Возрастной андрогенный дефицит становится все более серьезной проблемой мужского здоровья [1–3]. Диагностика андрогенного дефицита представляет сложную задачу, и клиницисты должны быть хорошо осведомлены о современных данных по этому вопросу.

Возрастной андрогенный дефицит (ВАД) – клинический и биохимический синдром, связанный с увеличением возраста мужчин и проявляющийся характерными клиническими симптомами в сочетании с дефицитом сывороточного тестостерона (ниже референсных значений для молодых здоровых мужчин) [4]; ВАД может быть вызван тестикулярной и/или гипоталамо-гипофизарной дисфункцией (по определению The Sexual Medicine Society of North America).

Тестостерон отвечает за репродуктивное здоровье мужчин, половую функцию, жировой обмен, метаболизм костной ткани, мышечную массу, силу; участвует в регуляции гемопоэза, иммунных функций; влияет на когнитивные функции и поведение [5].

Возрастной андрогенный дефицит включает компоненты первичного и вторичного гипогонадизма. Первичный гипогонадизм – результат функциональной недостаточности яичек со снижением уровня тестостерона и повышением уровня гонадотропных гормонов – лютеинизирующего (ЛГ), фолликулостимулирующего гормонов (ФСГ) – и сопровождается нарушением сперматогенеза.

Вторичный гипогонадизм возникает в результате нарушения центрального уровня регуляции: дефицита гонадотропных гормонов (дисфункция гипофиза) или гонадотропин-рилизинг-гормона (дисфункция гипоталамуса), которые могут быть врожденными или возникнуть из-за различных патологических процессов, включая повреждения гипоталамуса и гипофиза в результате травм, опухолей или радиационного облучения. При вторичном гипогонадизме снижен уровень тестостерона при нормальном или сниженном содержании ЛГ и ФСГ [6, 7]. В то же время популяционные исследования и клиническая практика показали, что не всегда возможно точно разграничить первичный и вторичный гипогонадизм [8].

С возрастом уровни тестостерона и гонадотропина снижаются, что клинически может отличаться от первичной и вторичной форм гипогонадизма. Вторичный андрогенный дефицит характеризуется дефицитом тестостерона и неспособностью к адекватной компенсаторной реакции гипофиза при низком уровне тестостерона. При этом уровень гонадотропинов снижен или находится в пределах нормы.

С учетом неспецифических симптомов и варьирования уровней тестостерона диагностика и лечение ВАД остаются крайне актуальной проблемой современной медицины.

Проведен ряд крупных клинических исследований, посвященных данной проблеме. Одно из них – рандомизированное исследование Boston Area Community Health (BACH) Survey, в котором оценивали симптоматический андрогенный дефицит в группе 1475 мужчин в возрасте от 30 до 79 лет. Критерии андрогенного дефицита: низкие уровни общего и свободного тестостерона в сочетании с такими симптомами, как эректильная дисфункция, снижение либидо, остеопороз и переломы, или наличие двух и более из следующих симптомов: вялость, снижение настроения, нарушение сна, снижение работоспособности. Данным критериям соответствовали 5,6% мужчин. Распространенность симптоматического андрогенного дефицита среди мужчин, разделенных по группам в возрасте от 30 до 69 лет, колебалась от 3,1 до 7,0% и была статистически неразличимой; а показатель распространенности АД для мужчин в возрасте от 70 до 79 лет составил 18,1% [1].

В более позднем исследовании (European Male Ageing Study (EMAS) 3369 мужчин в возрасте от 40 до 79 лет из 8 европейских городов были разделены на четыре возрастные группы (нормальными значениями для общего тестостерона были приняты 10,5 нмоль/л [300 нг/дл] и для ЛГ – 9,4 ЕД/л). На основании этих показателей определено, что приблизительно у 2% мужчин имел место первичный гипогонадизм (низкий уровень тестостерона, высокий – ЛГ), у 9,5% – компенсированный гипогонадизм (нормальный уровень тестостерона, высокий – ЛГ), у 11,8% – вторичный гипогонадизм с низким уровнем тестостерона и низким или нормальным уровнем ЛГ [2].

Распространенность гипогонадизма в другом исследовании составила 13,8%; из этих мужчин у 85,5% выявлен вторичный гипогонадизм. В 2,1% наблюдений диагностирован симптоматический возрастной андрогенный дефицит, определенный как низкий уровень общего и свободного тестостерона в сочетании как минимум с тремя половыми симптомами [9].

В исследовании [10] у 87,1% (727 из 835) мужчин с гипогонадизмом обнаружен вторичный гипогонадизм, исследование проведено в группе, включившей 3847 мужчин.

Среди мужчин с вторичным гипогонадизмом только у 11% были известны его причины (лучевая терапия, генетические заболевания, травмы, хирургические вмешательства и др.). Причины гипогонадизма у остальных 89% мужчин неизвестны. Большинство (70,7%) из них страдали нарушением обмена веществ (сахарный диабет 2 типа, ожирение, метаболический синдром). Всего в исследовании участвовали 4220 мужчин [3, 11].

Рядом исследователей отмечена сложная связь между старением и андрогенным дефицитом. У здоровых пожилых мужчин функция гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы может быть ненарушенной [12–14].

В исследовании Baltimore Longitudinal Study of Aging (2001) [15] показано, что в более обширной популяции мужчин, многие из которых страдают сопутствующими заболеваниями, распространенность гипогонадизма может увеличиваться с возрастом.

В исследовании Massachusetts Male Aging Study распространенность симптоматического андрогенного дефицита изначально была сходной для мужчин в возрасте от 40 до 49 лет (4,1%) и от 50 до 59 лет (4,5%) и выше среди мужчин в возрасте от 60 до 70 лет (9,4%) [16]. Аналогичные результаты были получены в исследовании BACH.

Данные исследований больших групп населения показали, что начиная с возраста 20–30 лет уровень тестостерона снижается на 0,3–1,4% в год [17]. Уровень глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), с возрастом повышается, что приводит к снижению уровня свободного тестостерона [18].

Помимо тесной связи андрогенного дефицита с возрастом отмечается его связь с рядом хронических заболеваний и патологических состояний. Установлена взаимосвязь между низким уровнем общего тестостерона сыворотки крови, в меньшей степени – низким содержанием свободного тестостерона и высоким индексом массы тела, ожирением, метаболическим синдромом [19–25].

Низкий уровень общего тестостерона служит предиктором развития общего и абдоминального ожирения, а также метаболического синдрома независимо от возраста [21–24]. Однако до сих пор точно не выяснены причинно-следственные связи между уровнем тестостерона и вышеуказанными состояниями.

E. Ding и соавт. [26] провели мета-анализ одномоментных поперечных и проспективных исследований с целью выявить взаимосвязь между диабетом, уровнем тестостерона, ГСПГ и эстрадиола [26]. Одномоментные поперечные исследования показали, что уровень тестостерона был значительно ниже у мужчин, страдавших сахарным диабетом 2 типа. А проспективные исследования свидетельствовали о том, что у мужчин с более высоким уровнем тестостерона риск возникновения сахарного диабета 2 типа был ниже на 42%, у мужчин с более высоким уровнем ГСПГ – на 52%. Уровень эстрадиола был значительно выше у мужчин, страдавших диабетом, по сравнению с мужчинами без диабета.

Мужчины с низким уровнем тестостерона чаще страдали диабетом и имели более высокий индекс массы тела (ИМТ), чем мужчины с нормальным уровнем тестостерона [27]. При среднем сроке наблюдения 4,3 года общая смертность была ниже (20,1%) среди мужчин с нормальным уровнем тестостерона, чем среди мужчин с низким уровнем тестостерона (34,9%).

G. Corona и соавт. [28] установили обратную зависимость между количеством компонентов метаболического синдрома и вероятностью низкого уровня тестостерона.

В другом исследовании E. Maseroli и соавт. [10] обнаружили, что большинство мужчин с вторичным гипогонадизмом имели метаболические нарушения; у мужчин с ИМТ 30 кг/м2 и более риск развития возрастного андрогенного дефицита (определен как низкий уровень тестостерона в сочетании с сексуальными расстройствами) возрастал в 3 раза [29]. Среди мужчин с нормальной массой тела только у 1 из 6 был диагностирован ВАД и почти у двух третей мужчин с ИМТ более 35 кг/м2, низким уровнем тестостерона и недостатком гонадотропинов.

Сочетание андрогенного дефицита с метаболическим синдромом усиливает дислипидемию, инсулинорезистентность и прогрессирование атеросклеротического процесса [30–32].

Выявлена статистически значимая отрицательная связь между уровнем общего тестостерона и показателями триглицеридов, глюкозы крови, длительностью ишемической депрессии сегмента ST [33].

Также андрогенный дефицит в сочетании с ожирением и инсулинорезистентностью существенно усугубляет проявление симптомов нижних мочевыводящих путей при доброкачественной гиперплазии предстательной железы, действуя как вместе, так и по отдельности [34]. Кроме того, андрогенный дефицит и ожирение являются независимыми факторами риска ишемической простатопатии [35].

В исследовании HIM у мужчин значительно чаще выявлялся гипогонадизм, если они также страдали сахарным диабетом, артериальной гипертензией, гиперлипидемией, астмой, хронической обструктивной болезнью легких и/или имели заболевание предстательной железы по сравнению с мужчинами, не имеющими данных заболеваний [36].

При тяжелых заболеваниях печени также возможно снижение уровня тестостерона, что частично объясняется нарушениями метаболизма стероидных гормонов [37, 38].

Установлена более частая встречаемость дефицита тестостерона у ВИЧ-инфицированных мужчин, чем в общей популяции [39, 40].

Взаимосвязь между нарушениями сна и вторичным гипогонадизмом сложная и многофакторная. У мужчин с обструктивным апноэ сна вторичный гипогонадизм выявляется чаще, чем у мужчин соответствующего возраста контрольной группы [41].

Ожирение является общим звеном между увеличением распространенности расстройств сна и гипогонадизмом, но некоторые авторы показывают, что апноэ сна – независимый фактор риска развития гипогонадизма. С большей вероятностью ночная гипоксия является предиктором низкого уровня тестостерона [42], возможно, потому что у людей с апноэ сна во время сна секретируется меньшее количество ЛГ [43].

Также существует связь между вторичным гипогонадизмом и различными видами стресса (физиологическим, психоэмоциональным, стрессом, связанным с работой) [44, 45]. Физиологически стресс может проявляться как провоспалительное состояние, что в свою очередь может приводить к нарушению функции гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы. Например, угрожающие жизни состояния (острый инфаркт миокарда, хирургические вмешательства, черепномозговая травма) могут резко снижать уровень тестостерона [46].

Таким образом, уровень тестостерона является маркером состояния здоровья мужчины и предиктором ряда сопутствующих заболеваний.

В современной литературе имеются данные о влиянии фармакологических препаратов и веществ на уровень тестостерона. К ним относятся глюкокортикоиды, трициклические антидепрессанты, опиоиды, циметидин, никотин и марихуана [47].

У мужчин, принимающих высокие дозы анаболических стероидов, часто отмечается падение уровня тестостерона до кастрационных значений после прекращения приема этих препаратов [48].

Системные глюкокортикоиды оказывают прямое ингибирующее действие на всех уровнях гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси, которое может сохраняться более 12 мес после прекращения терапии [49].

Опиатные препараты также обладают подавляющим эффектом в отношении гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы, в результате чего в зависимости от дозы препарата происходит снижение уровня тестостерона [50–52].

Предполагается, что статины снижают уровень тестостерона, но данные пока не окончательные [53].

Часто применяемые β-адреноблокаторы также могут вызывать легкое или умеренное снижение уровня тестостерона в сыворотке крови [54].

Химиотерапия может непосредственно влиять на семенники и оказывать токсическое действие на клетки Лейдига, снижая выработку тестостерона [55].

Прием ингибиторов 5α-редуктазы может также вызывать легкие симптомы гипогонадизма [56].

В настоящее время, несмотря на понимание проблемы возрастного андрогенного дефицита, наличие массы исследований, данный вопрос становится все более актуальным в связи со старением населения в различных странах и планеты в целом, а также применением множества фармакологических препаратов. Требуется дальнейшее изучение этой проблемы, особенно в различных профессиональных группах, подвергающихся воздействию большого количества вредных факторов.