Мочекаменная болезнь (МКБ) является актуальнейшей медико-социальной проблемой, поскольку в связи с изменением образа жизни и характера питания заболеваемость МКБ продолжает расти [1, 2]. В США заболеваемость МКБ в 2010 г. выросла до 8,8% против 5,5 в 1994 г. [2]. В целом в различных странах нефролитиаз встречается у 2–5% населения, поражая преимущественно лиц трудоспособного возраста [3, 4].

Мочекаменная болезнь является проявлением гетерогенной группы заболеваний, ассоциированных с такими метаболическими нарушениями, как гиперкальциурия, гипероксалурия, гиперцитратурия, гиперфосфатурия, гиперурикозурия, цистинурия, нарушения ацидификации мочи. У пациентов с нефролитиазом в составе преобладают кальциевые камни, они встречаются среди 80% пациентов [5, 6]. Одну из ведущих ролей в патогенезе этого заболевания занимает идиопатическая гиперкальциурия (ИГ), которая обнаруживается у 60% пациентов [7]. В свою очередь наследственность 70% пациентов с гиперкальциурией и 65% с кальциевым нефролитиазом отягощена по МКБ [8].

Мочекаменной болезни свойственно рецидивирующее течение, для сокращения частоты рецидивов требуются эффективные меры профилактики; с учетом роли гиперкальциурии в развитии кальциевого нефролитиаза данная проблема занимает особое место в метафилактике МКБ. Верификация типа гиперкальциурии и его патогенетическая коррекция определяют эффективность терапии.

Идиопатическая гиперкальциурия – это метаболическое состояние, характеризующееся повышенной почечной экскрецией кальция более 4 мг/кг/сут при нормальной концентрации кальция в крови и обычном уровне паратиреоидного гормона (ПТГ). Идиопатическая гиперкальциурия не является самостоятельным заболеванием, а представляет собой лабораторный признак, объединяющий группу заболеваний с различным патогенезом.

Каждый день человек потребляет с едой порядка 1000 мг кальция, при этом всасывается только 200 мг в ионизированной форме. Во внеклеточной жидкости циркулирует около 1000 мг кальция, происходит постоянный обмен последнего между костной тканью и внеклеточной жидкостью. Суточная экскреция данного макроэлемента находится на уровне от 200 до 300 мг. В норме суммарный объем кишечной абсорбции равен уровню почечной экскреции, а объем костной массы остается постоянным.

Существует три патогенетических пути развития ИГ. Одной из наиболее частых ее причин является повышение кишечной абсорбции кальция на фоне стабильной костной массы [9–11]. Преобладание процессов резорбции над синтезом в костной ткани, как правило, сопровождается увеличением концентрации кальция в плазме крови и развитием кальциурии – состояния, характерного для первичного гиперпаратиреоза [11, 12]. Уменьшение почечной реабсорбции кальция в почечных канальцах – это третья патогенетическая причина развития ИГ. При ренальном типе ИГ снижается концентрация кальция в крови, что приводит к повышению уровня кальцитриола, который увеличивает всасывание кальция в кишечнике и активирует мобилизацию его из костной ткани [13].

Первая классификация гиперкальциурии была предложена C. Pak и соавт. [11]. В зависимости от источника были выделены абсорбтивный, резорбтивный и ренальный типы.

Современная классификация – это дополненная версия первой классификации. Лабораторные признаки разных типов гиперкальциурии представлены в таблице.

Абсорбтивная гиперкальциурия (АГ) сопровождается повышенным всасыванием кальция в кишечнике. В данном случае почечная экскреция кальция зависит от приема пищи и ограничение приема кальция снижает уровень гиперкальциурии. Однако данное состояние представляет собой «синдром», состоящий из нескольких типов АГ с разными патогенетическими механизмами развития. Общим для всех типов АГ является высокая концентрация витамина D или повышенная чувствительность к нему. Абсорбтивная гиперкальциурия 1-го типа является самой тяжелой, не поддается коррекции диетой с низким содержанием кальция. Отношение кальция к креатинину при определении натощак находится в границах нормальных значений [14].

Второй тип АГ встречается чаще, чем 1-й, и протекает легче. При ограничении приема кальция нормализуется уровень его почечной экскреции [15].

Третий тип АГ связан с потерей фосфора в почках.

В основе заболевания лежит мутация гена SLC34A3/NPT2с, кодирующего натрийзависимый котранспортер фосфора, это приводит к «ренальной утечке» фосфора; на снижение данного микроэлемента организм отвечает повышением уровня кальцитриола и увеличением абсорбции фосфора и кальция. Лабораторными признаками данного заболевания являются гипофосфатемия, гиперфосфатурия, гиперкальциемия и гиперкальциурия [16].

Абсорбтивная гиперкальциурия 4-го типа ассоциирована с мутацией гена CYP24A1, кодирующего структуру фермента 1,25(OH)2D-24-гидроксилаза. Данный фермент превращает активные формы витамина D в неактивные, при наличии данной мутации эффективность работы фермента снижается. В результате в плазме возрастает концентрация кальцитриола и развивается ИГ. К основным лабораторным признакам относятся гиперкальциемия, снижение уровня ПТГ, высокие концентрации витамина D [17, 18].

При ренальном типе гиперкальциурии отмечается снижение реабсорбции кальция в почечных канальцах. Это приводит к устойчивому повышению уровня ПТГ и увеличению всасывания кальция в кишечнике и активной мобилизации из костной ткани. К характерным лабораторным признакам данного типа ИГ относятся гиперкальциурия натощак; отношение концентрации кальция к концентрации креатинина в моче превышает нормальное; после нагрузочного теста принципиально не меняется; не снижается на фоне диеты; высокий уровень ПТГ.

Особняком стоит резорбтивный тип, поскольку причиной его чаще всего является гиперпаратиреоз. Диагностические признаки: высокий уровень ПТГ, гиперкальциемия и повышенная экскреция кальция.

Значимую роль в развитии кальциевого нефролитиаза играет наследственность, у большой части пациентов она отягощена по МКБ. Верификация конкретных мутаций, ассоциированных с ИГ и нефролитиазом, позволит лучше понимать патогенез этого гетерогенного заболевания и назначать персонифицированную терапию в зависимости от выявленных полиморфизмов.

Ведущую роль в развитии гиперкальциурии играет 1,25(ОН)2D – кальцитриол или D-гормон. В ряде исследований показано развитие гиперкальциурии у здоровых пациентов при назначении сверхвысоких доз кальцитриола [19, 20]. В норме 1,25(ОН)2D существенно влияет на гомеостаз кальция, повышая его всасывание в кишечнике, увеличивая реабсорбцию в почках, способствуя минерализации костей и резорбции кальция из них. У значительной части пациентов с ИГ и нефролитиазом увеличена абсорбция кальция в кишечнике. Одной из причин этого служит высокая концентрация 1,25(ОН)2D, обнаруженная у пациентов с ИГ, по сравнению со здоровыми добровольцами [21]. При стимуляции кальцитриолом рецепторов витамина D (VDR) происходит активация апикальных кальциевых каналов TRPV6 и активного транспорта внутрь энтероцита [22], степень адсорбции коррелирует с уровнем 1,25(ОН)2D [23]. Кроме влияния кальцитриола на активный транспорт недавно описаны механизмы влияния на пассивную диффузию путем увеличения экспрессии белков в области плотных контактов [24]. Таким образом, на протяжении длительного времени гипотеза о ключевой роли 1,25(ОН)2D в развитии АГ представлялась закономерной [25, 26].

В то же время существует ряд доказательств, отвергающих эту гипотезу. В ряде исследований показано, что кишечная адсорбция кальция не зависела от кальцитриола.

Данное явление было продемонстрировано в работе [17], где с целью оценки патогенетической роли 1,25 ОН)2D в развитии гиперкальциурии пациентам назначали противогрибковый препарат кетоконазол. В исследовании приняли участие 19 пациентов с АГ, страдавших нефролитиазом. В результате у всех пациентов снизился уровень кальцитриола, но только у 12 человек произошло уменьшение кишечной абсорбции и почечной экскреции кальция. У 7 участников сниженный уровень 1,25(ОН)2D не повлиял на кишечную абсорбцию и гиперкальциурию. Аналогичные данные были получены в ряде других работах, где назначались глюкокортикостероиды и фосфор, снижавшие уровень кальцитриола, но не влиявшие на кишечную абсорбцию и экскрецию кальция [28, 29].

Таким образом, было показано, что АГ – это гетерогенная группа заболеваний, как зависимых, так и не зависимых от концентрации кальцитриола. Возможные причины не зависимой от 1,25(ОН)2D гиперкальциурии были выявлены экспериментально. Была создана популяция крыс с нефролитиазом и ИГ (GHS – Genetic hypercalciuric stone-forming rats) [30]. В данной популяции крыс, как и у людей с ИГ, были отмечены увеличенная абсорбция кальция в кишечнике [31, 32], сниженная реабсорбция в почках и склонность к резорбции костной ткани [33, 34]. При переводе на диету с низким содержанием кальция GHS крысы выделяли кальция больше, чем получали с едой, а также у них отмечалось снижение минеральной плотности костной ткани (МПКТ) [30]. Несмотря на все изменения гомеостаза кальция у GHS крыс, уровень кальцитриола у них был нормальным. При детальном анализе причин гиперкальциурии отмечено, что у GHS крыс увеличен уровень рецепторов к витамину D (VDR) по сравнению с нормальными крысами. В связи этим даже нормальная концентрация кальцитриола приводила к активации мембранных кальциевых каналов TRPV6 и экспрессии кальцийтранспортирующих протеинов кальбидинов [35].

Впервые взаимосвязь полиморфизмов VDR и нефролитиаза у людей продемонстрирована в работе [36]. Ген рецептора витамина D находится в 12-й хромосоме, в структуру гена входят 11 экзонов. Существует несколько единичных нуклеотидных полиморфизмов гена VDR: Cdx2 (rs11568820) расположен в первом экзоне, Fok1 (rs2228570) – во втором экзоне, BsmI (rs1544410) и ApaI (rs7975232) – в восьмом интроне, TaqI (rs731236) – в девятом экзоне. Анализ литературы выявил несколько мета-анализов с разным количеством включенных исследований и с противоречивыми результатами. В работе Y. Lin и соавт. [37] показано, что f-аллель и ff +Ff-генотип полиморфизма FokI, как и t-аллель и tt+Tt-генотип полиморфизма TaqI, повышают риск возникновения нефролитиаза. В чуть более позднем мета-анализе, включившем больше исследований, отмечено, что все четыре полиморфизма (ApaI, BsmI, FokI и TaqI) повышают риск развития нефролитиаза. Однако при анализе чувствительности статистически значимая взаимосвязь с нефролитиазом отмечена только для мутаций ApaI и TaqI [38]. Необходимо отметить, что в разных странах в зависимости от этнического и расового составов участников исследований выявлены различные клинически значимые мутации гена VDR. В нашей стране О. И. Аполихиным и соавт. [39] показана связь между полиморфизмом гена VDR (rs1540339) и нефролитиазом.

В систематическом обзоре [40], включившем 61 исследование и посвященном оценке риска возникновения остеопороза при наличии мутации гена VDR, в большинстве работ отмечена связь полиморфизмов Fok1, Bsm1 с развитием остеопороза.

В большинстве исследований у пациентов с мутациями гена VDR встречался абсорбтивный тип ИГ, однако нами была найдена публикация, в которой пациенты с полиморфизмами данного гена имели все признаки резорбтивного типа [41].

При наличии полиморфизмов гена VDR патогенез гиперкальциурии обусловлен повышением чувствительности к 1,25(ОН)2D, увеличением абсорбции кальция в кишечнике, активацией резорбции его в костной ткани. Мутации данного гена повышают риск развития кальциевого нефролитиаза и остеопороза даже при нормальной концентрации 1,25(ОН)2D.

Гиперкальциурия и остеопороз могут быть связаны с полиморфизмом гена растворимой аденилатциклазы (soluble adenylate cyclase – sAC). Так, например, в трех семьях с АГ и кальциевым нефролитиазом выявлен специфический локус 1q23.3-q24. в 1-й хромосоме, связанный с sAC [42].

При секвенировании генов данного локуса установлена связь между АГ 1-го типа и 6 базовыми заменами нуклеотидов. Кроме того, в рамках своей работы B. Reed и соавт. отметили, что имелась тенденция к снижению МПКТ у пациентов с массой базовых замен нуклеотидов. При секвенировании у части здоровых добровольцев из группы контроля выявлялены замены нуклеотида. В свою очередь при сравнении здоровых добровольцев с полиморфизмами и без них выявлено, что при наличии мутаций чаще определялась бессимптомная гиперкальциурия [43].

В последующих исследованиях получены противоречивые результаты. Изучение 9 европейских семей с гиперкальциурией не выявило взаимосвязи с 1q23.3-q24 [44]. А работа, проведенная в Италии, подтвердила связь полиморфизма в 1-й хромосоме и АГ [45].

Значимую роль в поддержании кальциевого гомеостаза занимает кальцийчувствительный рецептор (Calcium-Sensing Recepor – CaSR) [46]. CaSR представляет собой трансмембранный белок, состоящий из 1078 аминокислот и относящийся к семейству семи спиральных рецепторов (G-protein-coupled receptors – GPCRs). Ген, кодирующий данный белок, находится в локусе 3q21.1; выявлено несколько мутаций данного гена: Ala986Ser, A990Gly, Gln1011Glu. Аллель 990Gly связан с экскрецией кальция, и единичный полиморфизм в нем чаще встречается у пациентов с гиперкальциурией и нефролитиазом [47, 48].

В систематическом обзоре H. Besiroglu и соавт. [49] отмечают, что в настояший момент недостаточно данных, чтобы однозначно утверждать, какие именно мутации CaSR ассоциированы с нефролитиазом, требуется проведение крупных фенотипически однородных исследований.

Одной из причин АГ служит полиморфизм генов, кодирующих рецепторы TRPV5 и TRPV6. Данные катионные каналы расположены на эпителии энтероцитов и в дистальных канальцах почек, ответственны за активный транспорт кальция в кишечнике и реабсорбцию последнего из мочи [50]. В рамках проведенного в Швейцарии исследования установлено 3 мутации гена TRPV6, связанные с развитием абсорбтивного типа гиперкальциурии и статистически значимо чаще встречаются у пациентов с кальциевым нефролитиазом [51]. В работе [52] не удалось показать значение полиморфизма гена TRPV5 в развитии гиперкальциурии. А исследование, выполненное в Тайване, выявило повышение риска нефролитиаза у пациентов с полиморфизмом гена TRPV 5 (rs4236480) [53]. На настоящий момент нет данных, подтверждающих ассоциацию мутаций генов TRPV5 и TRPV6 с развитием остеопороза.

В исследованиях с различным этническим и расовым составом, проведенных в разных странах, выявляют разные мутации генов, кодирующих рецепторы VDR, TRPV5, TRPV6. Для определения клинически значимых полиморфизмов в отдельных странах требуется проведение региональных эпидемиологических исследований.

Довольно редкой причиной гиперкальциурии являются мутации генов SLC34A3/NPT2c и SLC34A1/NPT2а. Данные гены кодируют структуру натрийзависимых контраспортеров фосфора, нарушение функции данных контраспортеров приводит к повышенной экскреции с мочой фосфатов и гипофосфатемии. На снижение концентрации фосфора организм отвечает активацией кальцитриола, который увеличивает абсорбцию кальция и фосфора в кишечнике. У пациентов с полиморфизмами генов вышеуказанных контраспортреров развивается АГ и повышается риск нефролитиаза [54, 55].

Значительное внимание уделяется изучению ИГ, связанной с высокой концентрацией витамина D3 и полиморфизмом гена CYP24A1. Изначально данной мутации придавалось большое значение в развитии идиопатической инфантильной гиперкальциемии [56, 57]. Первые признаки болезни обычно появляются в детстве, в дальнейшем было отмечено, что клинически значимые признаки в виде нефролитиаза могут быть впервые выявлены у взрослых людей [17, 58]. Ген CYP24A1 кодирует структуру фермента 1,25(ОН)2D24-гидроксилазы, ответственного за инактивацию активных форм витамин D. У больных с этой мутацией отмечаются высокие концентрации активных форм витамина D и как результат – АГ и нефролитиаз. Мутации в гене CYP24A1 были обнаружены у пациентов как из Северной Америки [18, 57, 58], так и из Европы [56, 59]. Тем не менее данное направление требует дальнейших изысканий.

Относительно новым методом поиска клинически значимых мутаций является полногеномный поиск ассоциаций (Genome-Wide Association Studies – GWAS). С помощью данного метода найдена взаимосвязь полиморфизма гена белка плотных контактов клаудина 14 (CLDN14) c нефролитиазом и снижением МПКТ в бедренной кости (р=0,00039) и в позвонках (р=0,0077) [59]. Данная мутация является одной из причин ренальной гиперкальциурии. Кроме однонуклеотидных замен в гене CLDN14 ренальный тип гиперкальциурии связан с полиморфизмами других белков семейства клаудинов. Наиболее изученными являются полиморфизмы гена, кодирующего белок CLDN16 (клаудин 16). У гомозиготных пациентов с мутацией этого гена развивается семейная гипомагниемия с гиперкальциурией и нефрокальцинозом, в свою очередь у гетерозиготных лиц повышается риск развития нефролитиаза [60].

Важную клиническую проблему представляет синдром Дента, к одним из симптомов которого относятся гиперкальциурия и кальциевый нефролитиаз. Синдром Дента – это наследственная аутосомно-рецессивная проксимальная тубулопатия, сцепленная с Х-хромосомой. Данное заболевание проявляется протеинурией с потерей низкомолекулярных белков, нефролитиазом и нефрокальцинозом [61, 62].

Эта болезнь поражает преимущественно мужчин, делится на 2 типа: 1-й тип болезни Дента обусловлен мутацией гена CLCN5, расположенного в коротком плече Х-хромосомы (Хр11.22), 2-й тип связан с геном OCRL, находящимся Xq25 [63]. Первые признаки болезни появляются еще в детстве или в молодом возрасте [64].

Существует ряд «генов-кандидатов», связь которых с развитием кальциевого нефролитиаза показана в единичных работах. Эти гены не связаны с развитием гиперкальциурии, а формирование кальциевых камней обусловлено иными патогенетическими механизмами [65–70].

Отдельно отметим только ген модулятора активатора высвобождения кальция 1 (ORAI1), мутации которого обнаружены у пациентов с МКБ в Российской Федерации. Впервые связь полиморфизмов гена ORAI1 с развитием кальциевого нефролитиаза найдена у населения в Таиланде [70]. В рамках выполненного исследования установлено, что только одна из пяти мутаций (rs12313273) в гене ORAI1 повышает относительный риск развития МКБ. В российской популяции пациентов коллектив под руководством О. И. Аполихина выявил ассоциацию формирования множественных камней почек у больных МКБ, но с другой мутацией (rs7135617) гена ORAI1 [71].

Принимая во внимание значимость ИГ в развитии кальциевого нефролитиаза, пациентам требуется проведение метафилактики. В соответствии с современными представлениями пациентам назначается терапия в зависимости от типа гиперкальциурии.

Лечение кальциевого нефролитиаза необходимо начинать с диеты и увеличения суточного диуреза. Российские клинические рекомендации по урологии не предлагают конкретных рекомендаций по этой клинической проблеме [72]. Длительное время ограничение потребления кальция рассматривалось как эффективная мера, снижающая риск камнеобразования.

Между тем данные литературы показывают, что ограничение приема данного макроэлемента пациентами с ИГ нецелесообразно, поскольку ИГ – это заболевание, имеющее две стороны медали: с одной – это образование камней, с другой – деминерализация костной ткани и развитие остеопороза.

На диете с низким содержанием кальция больные гиперкальциурией теряют МПКТ быстрее, чем здоровые пациенты. Впервые это было продемонстрировано в исследовании, в котором сравнивали 27 пациентов с ИГ и 9 здоровых человек. Исследуемой и контрольной группам назначалась диета с низким содержанием кальция (2 мг/кг/сут). Пациенты с ИГ кальция с мочой выделяли значительно больше, чем получали с пищей, в группе контроля у здоровых добровольцев не было выявлено подобной закономерности [73]. Схожие результаты были получены от GHS крыс: они выделяли с мочой значительно больше кальция, чем получали с пищей, и быстрее теряли МПКТ [30].

В последнем систематическом обзоре по данной теме, проведенном Кокрановским сотрудничеством, показано, что нормальное потребление кальция вместе с белковой диетой и ограничение соли приводили к снижению риска рецидивных конкрементов по сравнению с диетой, предусматривающей ограничение приема кальция. Никакие другие диеты не продемонстрировали преимуществ в метафилактике [74].

Данные крупного 5-летнего рандомизированного контролируемого исследования показали, что низкокальциевая диета снижает гиперкальциурию, но при этом повышается экскреция оксалатов и на 51% увеличивается риск образования оксалатных камней по сравнению с диетой с нормальным содержанием кальция (1200 мг/сут) [75].

В рекомендациях по лечению МКБ, разработанных Американской урологической ассоциацией, рекомендовано потребление кальция 100–1200 мг в день и ограничение содержания натрия в пище [76]. Значимым фактором, влияющим на камнеобразование, является животный белок: ограничение его потребления снижает риск возникновения камней [75].

Неотъемлемой частью метафилактики является лекарственная терапия [77]. В первой линии препаратов медикаментозной терапии кальциевого нефролитиаза находятся тиазидные диуретики [72, 76]. Препараты данной группы снижают экскрецию кальция [72] и предотвращают образование кальциевых камней [78]. С позиции доказательной медицины тиазидные и тиазидоподобные диуретики снижают риск повторного образования кальциевых камней. Американские клинические рекомендации и крупные сравнительные исследования гласят, что по эффективности гидрохлортиазид в дозировке 25–50 мг 2 раза в сутки, хлоратолидон 25–50 мг 1 раз в сутки и индапамид 2,5 мг 1 раз в сутки сопоставимы [76, 79]. При этом остается не ясным, насколько эффективна профилактика рецидивов с применением низких доз гидрохлортиазида (12,5–25 мг) [80].

Назначение цитрата калия выглядит целесообразным для пациентов как с нефролитиазом [81], так и со снижением МПКТ [82]. Рационально применять цитрат калия в комбинациях с тиазидными диуретиками с целью профилактики гипокалиемии и гипоцитратурии, которые развиваются на фоне приема тиазидных диуретиков. Комбинированная терапия тиазидными диуретиками и цитратом калия изучалась в длительном проспективном исследовании [83]. По результатам 7-летнего наблюдения за пациентами с АГ, получавшими индападид и цитрат калия, отмечено увеличение МПКТ и снижение частоты рецидивов более чем в 2,5 раза.

Свою нишу в метафилактике кальциевого нефролитиаза заняли ортофосфаты, которые снижают продукцию активных форм витамина D. Ортофосфаты являются патогенетической терапией пациентов с АГ 3-го типа. Назначение препаратов данной группы приводит к повышению уровня фосфатов в плазме, снижению синтеза активных форм витамина D, уменьшению абсорбции кальция в кишечнике и мобилизации из костной ткани, результатом чего является снижение экскреции кальция с мочой [84].

В ряде исследований отмечено, что у многих пациентов ИГ сопровождается снижением МПКТ и рецидивирующим нефролитиазом [85–88]. Существенным недостатком этих работ считалось отсутствие информации о типе гиперкальциурии, и лишь в одной работе четко обозначено, что абсорбтивная ИГ 1-го типа ассоциирована со снижением МПКТ [86].

Со временем появилась гипотеза, будто бисфосфонаты, подавляя резорбцию костной ткани, будут снижать гиперкальциурию и сокращать частоту рецидивов нефролитиаза. Одними из первых это показали D.A. Bushinsky и соавт.: на модели GHS крыс было обнаружено снижение экскреции кальция при назначение алендроната [89].

I. Heilberg и соавт. [90] изучали влияние этидроната на МПКТ у пациентов с гиперкальциурией и нефролитиазом. У 7 исследуемых мужчин отмечался прирост МПКТ уже после 12 мес. терапии, но проводимое лечение не снизило количество кальция в моче [90]. Аналогичные данные были получены и от других исследователей, оценивавших влияние этидроната на экскрецию кальция [91–93].

Тем не менее в ряде как проспективных, так и ретроспективных исследований показано, что другой бисфосфонат, а именно алендронат, снижает экскрецию кальция с мочой и повышает минерализацию костной ткани [86, 94, 95].

Интересные результаты были получены A. Giusti и соавт. [96]. В исследование были рандомизированы 77 женщин в постменапаузе с признаками остеопороза [96]. Пациентки первой группы получали алендронат 70 мг 1 раз в неделю, второй – 2,5 мг индапамида 1 раз в день, третьей – комбинированную терапию указанными препаратами. По прошествии 12 мес. лечения было отмечено, что у пациенток, принимавших монотерапию алендронатом или комбинацию с индапамидом, отмечается увеличение МПКТ. Более того, в группе комбинированной терапии увеличение плотности было более значительным по сравнению с монотерапией бисфосфонатом. Алендронат статистически значимо уменьшал уровень гиперкальциурии, тем не менее эффект от монотерапии индапамидом был более значимым. Наиболее выраженный эффект снижения экскреции кальция был отмечен у пациенток, принимавших комбинированную терапию. Таким образом, комбинированная терапия показала себя эффективнее, чем варианты монотерапии индапамидом и алендранатом, как в увеличении МПКТ, так и в снижении гиперкальциурии.

В более позднем исследовании, проведенном в Испании, пациентов рандомизировали в две группы. В первой группе назначали алендронат 70 мг 1 раз в неделю, во второй – комбинированную терапию алендронатом и гидрохлортиазидом 50 мг 1 раз в день. В обеих группах лечение проводилось на протяжении 3 лет, оценивалось влияние на костную ткань и гиперкальциурию. После 2 лет терапии в обеих группах отмечалось увеличение минерализации костной ткани и снижение кальциурии, в группе комбинированной терапии влияние на оба показателя было выше и различия между группами были статистически значимыми [97].

Таким образом, бисфосфонаты могут применяться в качестве препаратов для лечения гиперкальциурии и рецидивирующего нефролитиаза у пациентов с признаками остеопороза.

Принимая во внимание значимую роль ИГ в развитии кальциевого нефролитиаза и остеопороза, большинству пациентов требуется назначение фармакотерапии, которая зависит от типа гиперкальциурии.

Чрезвычайно высока роль наследственности в развитии данного состояния. У пациентов с гиперкальциурией ассоциация с нефролитиазом доказана для многих генов. Наиболее изучен полиморфизм гена VDR, однако в разных исследованиях с различным этническим составом делаются противоположные выводы об ассоциации с нефролитиазом тех или иных полиморфизмов данного гена. Подобные закономерности отмечены не только в отношении мутаций гена VDR. Проведение крупных региональных эпидемиологических исследований с целью верификации конкретных полиморфизмов позволит однозначно утверждать, какие именно мутации связаны с развитием нефролитиаза у жителей страны или отдельного региона.

В свою очередь определение мутации генов и назначение персонифицированной терапии выглядят перспективным направлением развития метафилактики.

Пациенты с АГ 1-го и 2-го типов являются гетерогенной группой. У больных с этим типом могут быть как мутации генов VDR, sAC, повышающих риск рецидива нефролитиаза и развития остеопороза, так и полиморфизмы генов CaSR и TRPV6, ассоциированные с развитием кальциевого нефролитиаза, но не связанные с деминерализацией костной ткани. Возможные меры коррекции данного метаболического состояния ограничены.

С позиции доказательной медицины диета с низким содержанием кальция снижает его экскрецию с мочой, при том что риск камнеобразования только возрастает за счет образования оксалатных камней. Кроме того, пациенты с ИГ теряют с мочой больше кальция, чем потребляют, и ограничение потребления последнего приведет к еще большей потере МПКТ.

Таким образом, препаратом выбора для метафилатики кальциевого нефролитиаза у пациентов с АГ 1-го и 2-го типов являются тиазидные и тиазидоподобные диуретики. Эффективность гидрохлортиазида в дозировке 25–50 мг 2 раза в сутки, хлоратолидона 25–50 мг 1 раз в сутки и индапамида 2,5 мг 1 раз в сутки сопоставима, остается не ясным эффективность метафилактики низкими дозами гидрохлортиазида (12,5–25 мг).

В проспективных и ретроспективных исследованиях продемонстрирована высокая эффективность комбинации тиазидных диуретиков и бисфосфонатов у пациентов с ИГ в снижении экскреции кальция и повышении минерализации костной ткани. Комбинация препаратов достоверно превосходила монотерапию как диуретиком, так и бисфосфонатом. Перспективным направлением персонификации метафилактики кальциевого нефролитиаза является выявление мутаций в генах VDR и sAC, назначение комбинированной терапии тиазидными диуретиками и бисфосфонатами. Внутригрупповой выбор бисфосфоната остается дискуссионным, на данный момент единственным препаратом, обладающим доказательной базой по данному вопросу, является алендронат.