Идиопатическая гиперкальциурия. Диагностика и лечение


Ю.В. Олефир, А.Н. Яворский, Д.В. Бутнару, О.В. Шаталова, В.С. Горбатенко, А.С. Герасименко

1 ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И. М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва, Россия; 2 ФГБУ НЦЭСМП Минздрава России, Москва, Россия; 3 ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России, Москва, Россия
У большинства пациентов с идиопатической гиперкальциурией и кальциевым нефролитиазом отягощена наследственность по мочекаменной болезни. Идиопатическая гиперкальциурия – это метаболическое состояние с различными причинами и путями развития. В систематическом обзоре разбираются конкретные мутации, ассоциированные с идиопатической гиперкальциурией и нефролитиазом, их верификация позволит лучше понимать патогенез этого гетерогенного заболевания и назначать персонифицированную терапию в зависимости от выявленных полиморфизмов. Перспективным направлением лечения при наличии мутации гена рецептора витамина D является комбинированная терапия тиазидными диуретиками и бисфосфонатами. Препаратом выбора среди бисфосфонатов, обладающим доказательной базой, в данном случае является алендронат.

Мочекаменная болезнь (МКБ) является актуальнейшей медико-социальной проблемой, поскольку в связи с изменением образа жизни и характера питания заболеваемость МКБ продолжает расти [1, 2]. В США заболеваемость МКБ в 2010 г. выросла до 8,8% против 5,5 в 1994 г. [2]. В целом в различных странах нефролитиаз встречается у 2–5% населения, поражая преимущественно лиц трудоспособного возраста [3, 4].

Мочекаменная болезнь является проявлением гетерогенной группы заболеваний, ассоциированных с такими метаболическими нарушениями, как гиперкальциурия, гипероксалурия, гиперцитратурия, гиперфосфатурия, гиперурикозурия, цистинурия, нарушения ацидификации мочи. У пациентов с нефролитиазом в составе преобладают кальциевые камни, они встречаются среди 80% пациентов [5, 6]. Одну из ведущих ролей в патогенезе этого заболевания занимает идиопатическая гиперкальциурия (ИГ), которая обнаруживается у 60% пациентов [7]. В свою очередь наследственность 70% пациентов с гиперкальциурией и 65% с кальциевым нефролитиазом отягощена по МКБ [8].

Мочекаменной болезни свойственно рецидивирующее течение, для сокращения частоты рецидивов требуются эффективные меры профилактики; с учетом роли гиперкальциурии в развитии кальциевого нефролитиаза данная проблема занимает особое место в метафилактике МКБ. Верификация типа гиперкальциурии и его патогенетическая коррекция определяют эффективность терапии.

Идиопатическая гиперкальциурия – это метаболическое состояние, характеризующееся повышенной почечной экскрецией кальция более 4 мг/кг/сут при нормальной концентрации кальция в крови и обычном уровне паратиреоидного гормона (ПТГ). Идиопатическая гиперкальциурия не является самостоятельным заболеванием, а представляет собой лабораторный признак, объединяющий группу заболеваний с различным патогенезом.

Каждый день человек потребляет с едой порядка 1000 мг кальция, при этом всасывается только 200 мг в ионизированной форме. Во внеклеточной жидкости циркулирует около 1000 мг кальция, происходит постоянный обмен последнего между костной тканью и внеклеточной жидкостью. Суточная экскреция данного макроэлемента находится на уровне от 200 до 300 мг. В норме суммарный объем кишечной абсорбции равен уровню почечной экскреции, а объем костной массы остается постоянным.

Существует три патогенетических пути развития ИГ. Одной из наиболее частых ее причин является повышение кишечной абсорбции кальция на фоне стабильной костной массы [9–11]. Преобладание процессов резорбции над синтезом в костной ткани, как правило, сопровождается увеличением концентрации кальция в плазме крови и развитием кальциурии – состояния, характерного для первичного гиперпаратиреоза [11, 12]. Уменьшение почечной реабсорбции кальция в почечных канальцах – это третья патогенетическая причина развития ИГ. При ренальном типе ИГ снижается концентрация кальция в крови, что приводит к повышению уровня кальцитриола, который увеличивает всасывание кальция в кишечнике и активирует мобилизацию его из костной ткани [13].

Первая классификация гиперкальциурии была предложена C. Pak и соавт. [11]. В зависимости от источника были выделены абсорбтивный, резорбтивный и ренальный типы.

Современная классификация – это дополненная версия первой классификации. Лабораторные признаки разных типов гиперкальциурии представлены в таблице.

Абсорбтивная гиперкальциурия (АГ) сопровождается повышенным всасыванием кальция в кишечнике. В данном случае почечная экскреция кальция зависит от приема пищи и ограничение приема кальция снижает уровень гиперкальциурии. Однако данное состояние представляет собой «синдром», состоящий из нескольких типов АГ с разными патогенетическими механизмами развития. Общим для всех типов АГ является высокая концентрация витамина D или повышенная чувствительность к нему. Абсорбтивная гиперкальциурия 1-го типа является самой тяжелой, не поддается коррекции диетой с низким содержанием кальция. Отношение кальция к креатинину при определении натощак находится в границах нормальных значений [14].

Второй тип АГ встречается чаще, чем 1-й, и протекает легче. При ограничении приема кальция нормализуется уровень его почечной экскреции [15].

Третий тип АГ связан с потерей фосфора в почках.

В основе заболевания лежит мутация гена SLC34A3/NPT2с, кодирующего натрийзависимый котранспортер фосфора, это приводит к «ренальной утечке» фосфора; на снижение данного микроэлемента организм отвечает повышением уровня кальцитриола и увеличением абсорбции фосфора и кальция. Лабораторными признаками данного заболевания являются гипофосфатемия, гиперфосфатурия, гиперкальциемия и гиперкальциурия [16].

Абсорбтивная гиперкальциурия 4-го типа ассоциирована с мутацией гена CYP24A1, кодирующего структуру фермента 1,25(OH)2D-24-гидроксилаза. Данный фермент превращает активные формы витамина D в неактивные, при наличии данной мутации эффективность работы фермента снижается. В результате в плазме возрастает концентрация кальцитриола и развивается ИГ. К основным лабораторным признакам относятся гиперкальциемия, снижение уровня ПТГ, высокие концентрации витамина D [17, 18].

При ренальном типе гиперкальциурии отмечается снижение реабсорбции кальция в почечных канальцах. Это приводит к устойчивому повышению уровня ПТГ и увеличению всасывания кальция в кишечнике и активной мобилизации из костной ткани. К характерным лабораторным признакам данного типа ИГ относятся гиперкальциурия натощак; отношение концентрации кальция к концентрации креатинина в моче превышает нормальное; после нагрузочного теста принципиально не меняется; не снижается на фоне диеты; высокий уровень ПТГ.

Особняком стоит резорбтивный тип, поскольку причиной его чаще всего является гиперпаратиреоз. Диагностические признаки: высокий уровень ПТГ, гиперкальциемия и повышенная экскреция кальция.

Значимую роль в развитии кальциевого нефролитиаза играет наследственность, у большой части пациентов она отягощена по МКБ. Верификация конкретных мутаций, ассоциированных с ИГ и нефролитиазом, позволит лучше понимать патогенез этого гетерогенного заболевания и назначать персонифицированную терапию в зависимости от выявленных полиморфизмов.

Ведущую роль в развитии гиперкальциурии играет 1,25(ОН)2D – кальцитриол или D-гормон. В ряде исследований показано развитие гиперкальциурии у здоровых пациентов при назначении сверхвысоких доз кальцитриола [19, 20]. В норме 1,25(ОН)2D существенно влияет на гомеостаз кальция, повышая его всасывание в кишечнике, увеличивая реабсорбцию в почках, способствуя минерализации костей и резорбции кальция из них. У значительной части пациентов с ИГ и нефролитиазом увеличена абсорбция кальция в кишечнике. Одной из причин этого служит высокая концентрация 1,25(ОН)2D, обнаруженная у пациентов с ИГ, по сравнению со здоровыми добровольцами [21]. При стимуляции кальцитриолом рецепторов витамина D (VDR) происходит активация апикальных кальциевых каналов TRPV6 и активного транспорта внутрь энтероцита [22], степень адсорбции коррелирует с уровнем 1,25(ОН)2D [23]. Кроме влияния кальцитриола на активный транспорт недавно описаны механизмы влияния на пассивную диффузию путем увеличения экспрессии белков в области плотных контактов [24]. Таким образом, на протяжении длительного времени гипотеза о ключевой роли 1,25(ОН)2D в развитии АГ представлялась закономерной [25, 26].

В то же время существует ряд доказательств, отвергающих эту гипотезу. В ряде исследований показано, что кишечная адсорбция кальция не зависела от кальцитриола.

Данное явление было продемонстрировано в работе [17], где с целью оценки патогенетической роли 1,25 ОН)2D в развитии гиперкальциурии пациентам назначали противогрибковый препарат кетоконазол. В исследовании приняли участие 19 пациентов с АГ, страдавших нефролитиазом. В результате у всех пациентов снизился уровень кальцитриола, но только у 12 человек произошло уменьшение кишечной абсорбции и почечной экскреции кальция. У 7 участников сниженный уровень 1,25(ОН)2D не повлиял на кишечную абсорбцию и гиперкальциурию. Аналогичные данные были получены в ряде других работах, где назначались глюкокортикостероиды и фосфор, снижавшие уровень кальцитриола, но не влиявшие на кишечную абсорбцию и экскрецию кальция [28, 29].

Таким образом, было показано, что АГ – это гетерогенная группа заболеваний, как зависимых, так и не зависимых от концентрации кальцитриола. Возможные причины не зависимой от 1,25(ОН)2D гиперкальциурии были выявлены экспериментально. Была создана популяция крыс с нефролитиазом и ИГ (GHS – Genetic hypercalciuric stone-forming rats) [30]. В данной популяции крыс, как и у людей с ИГ, были отмечены увеличенная абсорбция кальция в кишечнике [31, 32], сниженная реабсорбция в почках и склонность к резорбции костной ткани [33, 34]. При переводе на диету с низким содержанием кальция GHS крысы выделяли кальция больше, чем получали с едой, а также у них отмечалось снижение минеральной плотности костной ткани (МПКТ) [30]. Несмотря на все изменения гомеостаза кальция у GHS крыс, уровень кальцитриола у них был нормальным. При детальном анализе причин гиперкальциурии отмечено, что у GHS крыс увеличен уровень рецепторов к витамину D (VDR) по сравнению с нормальными крысами. В связи этим даже нормальная концентрация кальцитриола приводила к активации мембранных кальциевых каналов TRPV6 и экспрессии кальцийтранспортирующих протеинов кальбидинов [35].

Впервые взаимосвязь полиморфизмов VDR и нефролитиаза у людей продемонстрирована в работе [36]. Ген рецептора витамина D находится в 12-й хромосоме, в структуру гена входят 11 экзонов. Существует несколько единичных нуклеотидных полиморфизмов гена VDR: Cdx2 (rs11568820) расположен в первом экзоне, Fok1 (rs2228570) – во втором экзоне, BsmI (rs1544410) и ApaI (rs7975232) – в восьмом интроне, TaqI (rs731236) – в девятом экзоне. Анализ литературы выявил несколько мета-анализов с разным количеством включенных исследований и с противоречивыми результатами. В работе Y. Lin и соавт. [37] показано, что f-аллель и ff +Ff-генотип полиморфизма FokI, как и t-аллель и tt+Tt-генотип полиморфизма TaqI, повышают риск возникновения нефролитиаза. В чуть более позднем мета-анализе, включившем больше исследований, отмечено, что все четыре полиморфизма (ApaI, BsmI, FokI и TaqI) повышают риск развития нефролитиаза. Однако при анализе чувствительности статистически значимая взаимосвязь с нефролитиазом отмечена только для мутаций ApaI и TaqI [38]. Необходимо отметить, что в разных странах в зависимости от этнического и расового составов участников исследований выявлены различные клинически значимые мутации гена VDR. В нашей стране О. И. Аполихиным и соавт. [39] показана связь между полиморфизмом гена VDR (rs1540339) и нефролитиазом.

В систематическом обзоре [40], включившем 61 исследование и посвященном оценке риска возникновения остеопороза при наличии мутации гена VDR, в большинстве работ отмечена связь полиморфизмов Fok1, Bsm1 с развитием остеопороза.

В большинстве исследований у пациентов с мутациями гена VDR встречался абсорбтивный тип ИГ, однако нами была найдена публикация, в которой пациенты с полиморфизмами данного гена имели все признаки резорбтивного типа [41].

При наличии полиморфизмов гена VDR патогенез гиперкальциурии обусловлен повышением чувствительности к 1,25(ОН)2D, увеличением абсорбции кальция в кишечнике, активацией резорбции его в костной ткани. Мутации данного гена повышают риск развития кальциевого нефролитиаза и остеопороза даже при нормальной концентрации 1,25(ОН)2D.

Гиперкальциурия и остеопороз могут быть связаны с полиморфизмом гена растворимой аденилатциклазы (soluble adenylate cyclase – sAC). Так, например, в трех семьях с АГ и кальциевым нефролитиазом выявлен специфический локус 1q23.3-q24. в 1-й хромосоме, связанный с sAC [42].

При секвенировании генов данного локуса установлена связь между АГ 1-го типа и 6 базовыми заменами нуклеотидов. Кроме того, в рамках своей работы B. Reed и соавт. отметили, что имелась тенденция к снижению МПКТ у пациентов с массой базовых замен нуклеотидов. При секвенировании у части здоровых добровольцев из группы контроля выявлялены замены нуклеотида. В свою очередь при сравнении здоровых добровольцев с полиморфизмами и без них выявлено, что при наличии мутаций чаще определялась бессимптомная гиперкальциурия [43].

В последующих исследованиях получены противоречивые результаты. Изучение 9 европейских семей с гиперкальциурией не выявило взаимосвязи с 1q23.3-q24 [44]. А работа, проведенная в Италии, подтвердила связь полиморфизма в 1-й хромосоме и АГ [45].

Значимую роль в поддержании кальциевого гомеостаза занимает кальцийчувствительный рецептор (Calcium-Sensing Recepor – CaSR) [46]. CaSR представляет собой трансмембранный белок, состоящий из 1078 аминокислот и относящийся к семейству семи спиральных рецепторов (G-protein-coupled receptors – GPCRs). Ген, кодирующий данный белок, находится в локусе 3q21.1; выявлено несколько мутаций данного гена: Ala986Ser, A990Gly, Gln1011Glu. Аллель 990Gly связан с экскрецией кальция, и единичный полиморфизм в нем чаще встречается у пациентов с гиперкальциурией и нефролитиазом [47, 48].

В систематическом обзоре H. Besiroglu и соавт. [49] отмечают, что в настояший момент недостаточно данных, чтобы однозначно утверждать, какие именно мутации CaSR ассоциированы с нефролитиазом, требуется проведение крупных фенотипически однородных исследований.

Одной из причин АГ служит полиморфизм генов, кодирующих рецепторы TRPV5 и TRPV6. Данные катионные каналы расположены на эпителии энтероцитов и в дистальных канальцах почек, ответственны за активный транспорт кальция в кишечнике и реабсорбцию последнего из мочи [50]. В рамках проведенного в Швейцарии исследования установлено 3 мутации гена TRPV6, связанные с развитием абсорбтивного типа гиперкальциурии и статистически значимо чаще встречаются у пациентов с кальциевым нефролитиазом [51]. В работе [52] не удалось показать значение полиморфизма гена TRPV5 в развитии гиперкальциурии. А исследование, выполненное в Тайване, выявило повышение риска нефролитиаза у пациентов с полиморфизмом гена TRPV 5 (rs4236480) [53]. На настоящий момент нет данных, подтверждающих ассоциацию мутаций генов TRPV5 и TRPV6 с развитием остеопороза.

В исследованиях с различным этническим и расовым составом, проведенных в разных странах, выявляют разные мутации генов, кодирующих рецепторы VDR, TRPV5, TRPV6. Для определения клинически значимых полиморфизмов в отдельных странах требуется проведение региональных эпидемиологических исследований.

Довольно редкой причиной гиперкальциурии являются мутации генов SLC34A3/NPT2c и SLC34A1/NPT2а. Данные гены кодируют структуру натрийзависимых контраспортеров фосфора, нарушение функции данных контраспортеров приводит к повышенной экскреции с мочой фосфатов и гипофосфатемии. На снижение концентрации фосфора организм отвечает активацией кальцитриола, который увеличивает абсорбцию кальция и фосфора в кишечнике. У пациентов с полиморфизмами генов вышеуказанных контраспортреров развивается АГ и повышается риск нефролитиаза [54, 55].

Значительное внимание уделяется изучению ИГ, связанной с высокой концентрацией витамина D3 и полиморфизмом гена CYP24A1. Изначально данной мутации придавалось большое значение в развитии идиопатической инфантильной гиперкальциемии [56, 57]. Первые признаки болезни обычно появляются в детстве, в дальнейшем было отмечено, что клинически значимые признаки в виде нефролитиаза могут быть впервые выявлены у взрослых людей [17, 58]. Ген CYP24A1 кодирует структуру фермента 1,25(ОН)2D24-гидроксилазы, ответственного за инактивацию активных форм витамин D. У больных с этой мутацией отмечаются высокие концентрации активных форм витамина D и как результат – АГ и нефролитиаз. Мутации в гене CYP24A1 были обнаружены у пациентов как из Северной Америки [18, 57, 58], так и из Европы [56, 59]. Тем не менее данное направление требует дальнейших изысканий.

Относительно новым методом поиска клинически значимых мутаций является полногеномный поиск ассоциаций (Genome-Wide Association Studies – GWAS). С помощью данного метода найдена взаимосвязь полиморфизма гена белка плотных контактов клаудина 14 (CLDN14) c нефролитиазом и снижением МПКТ в бедренной кости (р=0,00039) и в позвонках (р=0,0077) [59]. Данная мутация является одной из причин ренальной гиперкальциурии. Кроме однонуклеотидных замен в гене CLDN14 ренальный тип гиперкальциурии связан с полиморфизмами других белков семейства клаудинов. Наиболее изученными являются полиморфизмы гена, кодирующего белок CLDN16 (клаудин 16). У гомозиготных пациентов с мутацией этого гена развивается семейная гипомагниемия с гиперкальциурией и нефрокальцинозом, в свою очередь у гетерозиготных лиц повышается риск развития нефролитиаза [60].

Важную клиническую проблему представляет синдром Дента, к одним из симптомов которого относятся гиперкальциурия и кальциевый нефролитиаз. Синдром Дента – это наследственная аутосомно-рецессивная проксимальная тубулопатия, сцепленная с Х-хромосомой. Данное заболевание проявляется протеинурией с потерей низкомолекулярных белков, нефролитиазом и нефрокальцинозом [61, 62].

Эта болезнь поражает преимущественно мужчин, делится на 2 типа: 1-й тип болезни Дента обусловлен мутацией гена CLCN5, расположенного в коротком плече Х-хромосомы (Хр11.22), 2-й тип связан с геном OCRL, находящимся Xq25 [63]. Первые признаки болезни появляются еще в детстве или в молодом возрасте [64].

Существует ряд «генов-кандидатов», связь которых с развитием кальциевого нефролитиаза показана в единичных работах. Эти гены не связаны с развитием гиперкальциурии, а формирование кальциевых камней обусловлено иными патогенетическими механизмами [65–70].

Отдельно отметим только ген модулятора активатора высвобождения кальция 1 (ORAI1), мутации которого обнаружены у пациентов с МКБ в Российской Федерации. Впервые связь полиморфизмов гена ORAI1 с развитием кальциевого нефролитиаза найдена у населения в Таиланде [70]. В рамках выполненного исследования установлено, что только одна из пяти мутаций (rs12313273) в гене ORAI1 повышает относительный риск развития МКБ. В российской популяции пациентов коллектив под руководством О. И. Аполихина выявил ассоциацию формирования множественных камней почек у больных МКБ, но с другой мутацией (rs7135617) гена ORAI1 [71].

Принимая во внимание значимость ИГ в развитии кальциевого нефролитиаза, пациентам требуется проведение метафилактики. В соответствии с современными представлениями пациентам назначается терапия в зависимости от типа гиперкальциурии.

Лечение кальциевого нефролитиаза необходимо начинать с диеты и увеличения суточного диуреза. Российские клинические рекомендации по урологии не предлагают конкретных рекомендаций по этой клинической проблеме [72]. Длительное время ограничение потребления кальция рассматривалось как эффективная мера, снижающая риск камнеобразования.

Между тем данные литературы показывают, что ограничение приема данного макроэлемента пациентами с ИГ нецелесообразно, поскольку ИГ – это заболевание, имеющее две стороны медали: с одной – это образование камней, с другой – деминерализация костной ткани и развитие остеопороза.

На диете с низким содержанием кальция больные гиперкальциурией теряют МПКТ быстрее, чем здоровые пациенты. Впервые это было продемонстрировано в исследовании, в котором сравнивали 27 пациентов с ИГ и 9 здоровых человек. Исследуемой и контрольной группам назначалась диета с низким содержанием кальция (2 мг/кг/сут). Пациенты с ИГ кальция с мочой выделяли значительно больше, чем получали с пищей, в группе контроля у здоровых добровольцев не было выявлено подобной закономерности [73]. Схожие результаты были получены от GHS крыс: они выделяли с мочой значительно больше кальция, чем получали с пищей, и быстрее теряли МПКТ [30].

В последнем систематическом обзоре по данной теме, проведенном Кокрановским сотрудничеством, показано, что нормальное потребление кальция вместе с белковой диетой и ограничение соли приводили к снижению риска рецидивных конкрементов по сравнению с диетой, предусматривающей ограничение приема кальция. Никакие другие диеты не продемонстрировали преимуществ в метафилактике [74].

Данные крупного 5-летнего рандомизированного контролируемого исследования показали, что низкокальциевая диета снижает гиперкальциурию, но при этом повышается экскреция оксалатов и на 51% увеличивается риск образования оксалатных камней по сравнению с диетой с нормальным содержанием кальция (1200 мг/сут) [75].

В рекомендациях по лечению МКБ, разработанных Американской урологической ассоциацией, рекомендовано потребление кальция 100–1200 мг в день и ограничение содержания натрия в пище [76]. Значимым фактором, влияющим на камнеобразование, является животный белок: ограничение его потребления снижает риск возникновения камней [75].

Неотъемлемой частью метафилактики является лекарственная терапия [77]. В первой линии препаратов медикаментозной терапии кальциевого нефролитиаза находятся тиазидные диуретики [72, 76]. Препараты данной группы снижают экскрецию кальция [72] и предотвращают образование кальциевых камней [78]. С позиции доказательной медицины тиазидные и тиазидоподобные диуретики снижают риск повторного образования кальциевых камней. Американские клинические рекомендации и крупные сравнительные исследования гласят, что по эффективности гидрохлортиазид в дозировке 25–50 мг 2 раза в сутки, хлоратолидон 25–50 мг 1 раз в сутки и индапамид 2,5 мг 1 раз в сутки сопоставимы [76, 79]. При этом остается не ясным, насколько эффективна профилактика рецидивов с применением низких доз гидрохлортиазида (12,5–25 мг) [80].

Назначение цитрата калия выглядит целесообразным для пациентов как с нефролитиазом [81], так и со снижением МПКТ [82]. Рационально применять цитрат калия в комбинациях с тиазидными диуретиками с целью профилактики гипокалиемии и гипоцитратурии, которые развиваются на фоне приема тиазидных диуретиков. Комбинированная терапия тиазидными диуретиками и цитратом калия изучалась в длительном проспективном исследовании [83]. По результатам 7-летнего наблюдения за пациентами с АГ, получавшими индападид и цитрат калия, отмечено увеличение МПКТ и снижение частоты рецидивов более чем в 2,5 раза.

Свою нишу в метафилактике кальциевого нефролитиаза заняли ортофосфаты, которые снижают продукцию активных форм витамина D. Ортофосфаты являются патогенетической терапией пациентов с АГ 3-го типа. Назначение препаратов данной группы приводит к повышению уровня фосфатов в плазме, снижению синтеза активных форм витамина D, уменьшению абсорбции кальция в кишечнике и мобилизации из костной ткани, результатом чего является снижение экскреции кальция с мочой [84].

В ряде исследований отмечено, что у многих пациентов ИГ сопровождается снижением МПКТ и рецидивирующим нефролитиазом [85–88]. Существенным недостатком этих работ считалось отсутствие информации о типе гиперкальциурии, и лишь в одной работе четко обозначено, что абсорбтивная ИГ 1-го типа ассоциирована со снижением МПКТ [86].

Со временем появилась гипотеза, будто бисфосфонаты, подавляя резорбцию костной ткани, будут снижать гиперкальциурию и сокращать частоту рецидивов нефролитиаза. Одними из первых это показали D.A. Bushinsky и соавт.: на модели GHS крыс было обнаружено снижение экскреции кальция при назначение алендроната [89].

I. Heilberg и соавт. [90] изучали влияние этидроната на МПКТ у пациентов с гиперкальциурией и нефролитиазом. У 7 исследуемых мужчин отмечался прирост МПКТ уже после 12 мес. терапии, но проводимое лечение не снизило количество кальция в моче [90]. Аналогичные данные были получены и от других исследователей, оценивавших влияние этидроната на экскрецию кальция [91–93].

Тем не менее в ряде как проспективных, так и ретроспективных исследований показано, что другой бисфосфонат, а именно алендронат, снижает экскрецию кальция с мочой и повышает минерализацию костной ткани [86, 94, 95].

Интересные результаты были получены A. Giusti и соавт. [96]. В исследование были рандомизированы 77 женщин в постменапаузе с признаками остеопороза [96]. Пациентки первой группы получали алендронат 70 мг 1 раз в неделю, второй – 2,5 мг индапамида 1 раз в день, третьей – комбинированную терапию указанными препаратами. По прошествии 12 мес. лечения было отмечено, что у пациенток, принимавших монотерапию алендронатом или комбинацию с индапамидом, отмечается увеличение МПКТ. Более того, в группе комбинированной терапии увеличение плотности было более значительным по сравнению с монотерапией бисфосфонатом. Алендронат статистически значимо уменьшал уровень гиперкальциурии, тем не менее эффект от монотерапии индапамидом был более значимым. Наиболее выраженный эффект снижения экскреции кальция был отмечен у пациенток, принимавших комбинированную терапию. Таким образом, комбинированная терапия показала себя эффективнее, чем варианты монотерапии индапамидом и алендранатом, как в увеличении МПКТ, так и в снижении гиперкальциурии.

В более позднем исследовании, проведенном в Испании, пациентов рандомизировали в две группы. В первой группе назначали алендронат 70 мг 1 раз в неделю, во второй – комбинированную терапию алендронатом и гидрохлортиазидом 50 мг 1 раз в день. В обеих группах лечение проводилось на протяжении 3 лет, оценивалось влияние на костную ткань и гиперкальциурию. После 2 лет терапии в обеих группах отмечалось увеличение минерализации костной ткани и снижение кальциурии, в группе комбинированной терапии влияние на оба показателя было выше и различия между группами были статистически значимыми [97].

Таким образом, бисфосфонаты могут применяться в качестве препаратов для лечения гиперкальциурии и рецидивирующего нефролитиаза у пациентов с признаками остеопороза.

Принимая во внимание значимую роль ИГ в развитии кальциевого нефролитиаза и остеопороза, большинству пациентов требуется назначение фармакотерапии, которая зависит от типа гиперкальциурии.

Чрезвычайно высока роль наследственности в развитии данного состояния. У пациентов с гиперкальциурией ассоциация с нефролитиазом доказана для многих генов. Наиболее изучен полиморфизм гена VDR, однако в разных исследованиях с различным этническим составом делаются противоположные выводы об ассоциации с нефролитиазом тех или иных полиморфизмов данного гена. Подобные закономерности отмечены не только в отношении мутаций гена VDR. Проведение крупных региональных эпидемиологических исследований с целью верификации конкретных полиморфизмов позволит однозначно утверждать, какие именно мутации связаны с развитием нефролитиаза у жителей страны или отдельного региона.

В свою очередь определение мутации генов и назначение персонифицированной терапии выглядят перспективным направлением развития метафилактики.

Пациенты с АГ 1-го и 2-го типов являются гетерогенной группой. У больных с этим типом могут быть как мутации генов VDR, sAC, повышающих риск рецидива нефролитиаза и развития остеопороза, так и полиморфизмы генов CaSR и TRPV6, ассоциированные с развитием кальциевого нефролитиаза, но не связанные с деминерализацией костной ткани. Возможные меры коррекции данного метаболического состояния ограничены.

С позиции доказательной медицины диета с низким содержанием кальция снижает его экскрецию с мочой, при том что риск камнеобразования только возрастает за счет образования оксалатных камней. Кроме того, пациенты с ИГ теряют с мочой больше кальция, чем потребляют, и ограничение потребления последнего приведет к еще большей потере МПКТ.

Таким образом, препаратом выбора для метафилатики кальциевого нефролитиаза у пациентов с АГ 1-го и 2-го типов являются тиазидные и тиазидоподобные диуретики. Эффективность гидрохлортиазида в дозировке 25–50 мг 2 раза в сутки, хлоратолидона 25–50 мг 1 раз в сутки и индапамида 2,5 мг 1 раз в сутки сопоставима, остается не ясным эффективность метафилактики низкими дозами гидрохлортиазида (12,5–25 мг).

В проспективных и ретроспективных исследованиях продемонстрирована высокая эффективность комбинации тиазидных диуретиков и бисфосфонатов у пациентов с ИГ в снижении экскреции кальция и повышении минерализации костной ткани. Комбинация препаратов достоверно превосходила монотерапию как диуретиком, так и бисфосфонатом. Перспективным направлением персонификации метафилактики кальциевого нефролитиаза является выявление мутаций в генах VDR и sAC, назначение комбинированной терапии тиазидными диуретиками и бисфосфонатами. Внутригрупповой выбор бисфосфоната остается дискуссионным, на данный момент единственным препаратом, обладающим доказательной базой по данному вопросу, является алендронат.


Литература


1. Аляев Ю.Г. Мочекаменная болезнь: современные методы диагностики и лечения: руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2010. 224 с.

2. Scales C.D., Smith A.C., Hanley J.M. Prevalence of kidney stones in United States. Eur. Urol. 2012;62:160–165.

3. Romero V., Akpinar H., Assimos D.G. Kidney Stones: A Global Picture of Prevalence, Incidence, and Associated Risk Factors. Rev Urol. 2010;12(2-3):e86–96.

4. Trinchieri A., Montanari E. Prevalence of renal uric acid stones in the adult. Urolithiasis. 2017.

5. Аляев. Ю.Г. Мочекаменная болезнь. Современные методы диагностики и лечения. 2012. С. 38–42.

6. Worcester E.M., Coe F.L. Nephrolithiasis. Prim. Care. 2008;35:369–391.

7. Worcester E.M., Coe F.L. New insights into the pathogenesis of idiopathic hypercalciuria. Semin Nephrol. 2008;28:120–132.

8. Monico S.G., Milliner D.S. Genetic Determinants of Urolithiasis. Nat Rev Nephrol. 2011;20:151–162.

9. Park S., Pearle M.S. Pathophysiology and management of calcium stones. Urol Clin N Am. 2007;31:323–334.

10. Nordin B.E.C., Peacock M., Wilkinson R. Hypercalciuria and calcium stone disease. Clinics in endocrinology and metabolism. 1972;1:169–183.

11. Pak C.Y., Britton F., Peterson R., Ward D., Northcutt C., Breslau N.A., McGuire J., Sakhaee K., Bush S., Nicar M., Norman D.A., Peters P. Ambulatory evaluation of nephrolithiasis: classification, clinical presentation and diagnostic criteria. Am J Med. 1980;69(1):19–30.

12. Pak C.Y., Oata M., Lawrence E.C., Snyder W. The hypercalciurias: causes, parathyroid functions and diagnostic criteria. J Clin Invest. 1974;54:387–400.

13. Peacock M., Nordin B.E.C. Tubular reabsorption of calcium in normal and hypercalciuric subjects. J Clin Pathol. 1968;21:353–358.

14. Pak C.Y.C., Pearle M.S., Sakhaee K. Detection of absorptive hypercalciuria type I without the oral calcium load test. J Urol. 2011;185:915–919.

15. Pak C.Y.C., Pearle, M.S., Sakhaee K. Evidence for metabolic origin of absorptive hypercalciuria Type II. Urol Res. 2011;39:147–152.

16. Domínguez Domínguez M., Reina Ruiz C., Blasco Hernández P., Espinosa Olmedo J., Conde Sánchez J.M., Vega Toro P., García Pérez M. Absorptive hypercalciuria type III or caused by renal loss of phosphates. Actas Urol Esp. 2000;24:219–222.

17. Dinour D., Beckerman P., Ganon L., Tordjman K., Eisenstein Z., Holtzman E.J. Loss-of-function mutations of CYP24A1, the vitamin D 24-hydroxylase gene, cause long-standing hypercalciuric nephrolithiasis and nephrocalcinosis. J Urol. 2013;190:552–557.

18. Nesterova G., Malicdan M.C., Yasuda K., Sakaki T., Vilboux T., Ciccone C., Horst R., Huang Y., Golas G., Introne W., Huizing M., Adams D., Boerkoel C.F., Collins M.T., Gahl W.A. 1,25(OH)2D-24 Hydroxylase (CYP24A1) Deficiency as a Cause of Nephrolithiasis. Clin J Am Soc Nephrol. 2013;8:649–657.

19. Maierhofer W.J., Gray R.W., Adams N.D. Bone resorption stimulated by elevated serum 1,25(OH)2-vitamin D concentrations in healthy men. Kidney Int. 1983;24:555–560.

20. Adams N.D., Gray R.W., Lemann J. Jr., Cheung H.S. Effects of calcitriol administration on calcium metabolism in healthy men. Kidney Int. 1982;21:90–97.

21. Coe F.L., Parks J.H., Evan A.P. et al. Pathogenesis and Treatment of Nephrolithiasis. The Kidney. chap. 68. Elsevier, Inc. 2007. p. 1945–1977.

22. Hoenderop J.G., Nilius B., Bindels R.J.M. Calcium absorption across epithelia. Physiol Rev. 2005;85:373–422.

23. Kaplan R.A., Haussler M.R., Deftos L.J., Bone H., Pak C.Y. The role of 1 alpha 25 dihydroxyvitamin D in the mediation of intestinal hyperabsorption of calcium in primary hyperparathyroidism and absorptive hypercalciuria. J Clin Invest. 1977;59:756–760.

24. Christakos S., Dhawan P., Porta A., Mady L.J., Seth T. Vitamin D and intestinal calcium absorption. Mol Cell Endocrinol. 2011;347:25–29.

25. Broadus A.E., Insogna K.L., Lang R., Mallette L.E., Oren D.A., Gertner J.M., Kliger A.S., Ellison A.F. A consideration of the hormonal basis and phosphate leak hypothesis of absorptive hypercalciuria. J Clin Endocrinol Metab. 1984;58:161–169.

26. Insogna K.L., Broadus A.E., Dreyer B.E., Ellison A.F., Gertner J.M. Elevated production rate of 1,25-dihydroxyvitamin D in patients with absorptive hypercalciuria. J Clin Endocrinol Metab. 1985;61:490–495.

27. Breslau N.A., Preminger G.M., Adams B.V. et al. Use of ketoconazole to probe the pathogenetic importance of 1,25-dihydroxyvitamin D in absorptive hypercalciuria. J Clin Endocrinol Metab. 1992;75:1446–1452.

28. Barilla D.E., Zerwekh J., Pak C.Y.C. A critical evaluation of the role of phosphate in the pathogenesis of absorptive hypercalciuria. Miner Electrolyte Metab. 1979;2:302–309.

29. Zerwekh J.E., Pak C.Y., Kaplan R.A., McGuire J.L., Upchurch K., Breslau N., Johnson R. Jr. Pathogenetic role of 1,25-dihydroxyvitamin D in sarcoidosis and absorptive hypercalciuria: different response to prednisolone therapy. J Clin Endocrinol Metab. 1980;51:381–386.

30. Bushinsky D.A., Frick K.K., Nehrke K. Genetic hypercalciuric stone-forming rats. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2006;15:403–418.

31. Bushinsky D.A., Grynpas M.D., Nilsson E.L., Nakagawa Y., Coe F.L. Stone formation in genetic hypercalciuric rats. Kidney Int. 1995;48:1705–1713.

32. Bushinsky D.A., Asplin J.R., Grynpas M.D., Evan A.P., Parker W.R., Alexander K.M., Coe F.L. Calcium oxalate stone formation in genetic hypercalciuric stone-forming rats. Kidney Int. 2002;61:975–987.

33. Li X.Q., Tembe V., Horwitz G.M., Bushinsky D.A., Favus M.J. Increased intestinal vitamin D receptor in genetic hypercalciuric rats. A cause of intestinal calcium hyperabsorption. J Clin Invest. 1993;391:661–667.

34. Tsuruoka S., Bushinsky D.A., Schwartz G.J. Defective renal calcium reabsorption in genetic hypercalciuric rats. Kidney Int. 1997;51:1540–1547.

35. Yao J., Kathpalia P., Bushinsky D.A. et al. Hyperresponsiveness of Vitamin D Receptor Gene Expression to 1,25-Dihydroxyvitamin D3. A New Characteristic of Genetic Hypercalciuric Stone-forming Rats. J Clin Invest. 1998;101:2223–2232.

36. Scott P., Ouimet D., Valiquette L., Guay G., Proulx Y., Trouvé M.L., Gagnon B., Bonnardeaux A. Suggestive evidence for a susceptibility gene near the vitamin D receptor locus in idiopathic calcium stone formation. J Am Soc. 1999;10:1007–1013.

37. Lin Y., Mao Q., Zheng X., Chen H., Yang K., Xie L. Vitamin D receptor genetic polymorphisms and the risk of urolithiasis: a meta-analysis. Urol Int. 2011;86:249–255.

38. Zhang P., Nie W., Jianget H. Effects of vitamin D receptor polymorphisms on urolithiasis risk: a meta-analysis. BMC Medical Genetics. 2013;14:104.

39. Аполихин О.И., Сивков А.В., Константинова О.В., Сломинский П.А., Тупицына Т.В., Калиниченко Д.Н. Поиск полиморфных вариантов кандидатных генов мочекаменной болезни в российской популяции. Клиническая и экспериментальная урология. 2013;3:56–60.

40. Mohammadi Z., Fayyazbakhsh F., Ebrahimi M., Amoli M.M., Khashayar P., Dini M., Zadeh R.N., Keshtkar A., Barikani H.R. Association between vitamin D receptor gene polymorphisms (Fok1 and Bsm1) and osteoporosis: a systematic review. J Diab Metab Dis. 2014;13:98.

41. Rendina D., Mossetti G., Viceconti R., Sorrentino M., Castaldo R., Manno G., Guadagno V., Strazzullo P., Nunziata V. Association between vitamin D receptor gene polymorphisms and fasting idiopathic hypercalciuria in recurrent stone-forming patients. Urology. 2004;64:833–838.

42. Reed B.Y., Heller H.J., Gitomer W.L., Pak C.Y. Mapping a gene defect in absorptive hypercalciuria to chromosome 1q23.3-q24. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84:3907–3913.

43. Reed B.Y., Gitomer W.L., Heller H.J., Hsu M.C., Lemke M., Padalino P., Pak C.Y. Identification and characterization of a gene with base substitutions associated with the absorptive hypercalciuria phenotype and low spinal bone density. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87:1476–1485.

44. Müller D., Hoenderop J.G., Vennekens R., Eggert P., Harangi F., Méhes K., Garcia-Nieto V., Claverie-Martin F., Os C.H., Nilius B., J M Bindels R. Epithelial Ca2+ channel (ECAC1) in autosomal dominant idiopathic hypercalciuria. Nephrol Dial Transplant. 2002;17:1614–1620.

45. Lusenti T., Nicoli D., Farnetti E. et al. Association analysis of the C923T polymorphism in soluble adenylate cyclase gene in Italian calcium stone formers with idiopathic hypercalciuria. Am Soc Nephrol. 2003(suppl. 14):abstr.

46. Мирная С.С., Пигарова Е.А., Беляева А.В., Мокрышева Н.Г., Тюльпаков А.Н., Рожинская Л.Я. Роль кальций-чувствительного рецептора в поддержании системы кальциевого гомеостаза. Остеопороз и остеопатии. 2010;3:32–36.

47. Vezzoli G., Tanini A., Ferrucci L., Soldati L., Bianchin C., Franceschelli F., Malentacchi C., Porfirio B., Adamo D., Terranegra A., Falchetti A., Cusi D., Bianchi G., Brandi M.L. Influence of calcium-sensing receptor gene on urinary calcium excretion in stone-forming patients. J Am Soc Nephrol. 2002;13:2517–2523.

48. Vezzoli G., Terranegra A., Arcidiacono T., Biasion R., Coviello D., Syren M.L., Paloschi V., Giannini S., Mignogna G., Rubinacci A., Ferraretto A., Cusi D., Bianchi G., Soldati L. R990G polymorphism of calcium-sensing receptor does produce a gain-of-function and predispose to primary hypercalciuria. Kidney Int. 2007;71:1155–1162.

49. Besiroglu H., Sahin S., Otunctemur A., Ozbek E. Calcium-sensing receptor gene polymorphisms in patients with calcium urolithiasis: a systematic review. Renal Failure. 2014;36:1187–1192.

50. Na T., Peng J.B. TRPV5: a Ca2+ channel for the finetuning of Ca2+ reabsorption. Springer. Handbook of Experimental Pharmacology. 2014;222:321–357.

51. Suzuki Y., Pasch A., Bonny O., Mohaupt M.G., Hediger M.A., Frey F.J. Gain-of-function haplotype in the epithelial calcium channel TRPV6 is a risk factor for renal calcium stone formation. Hum Mol Genet. 2008;17:1613–1618.

52. Renkema K.Y., Lee K., Topala C.N., Goossens M., Houillier P., Bindels R.J., Hoenderop J.G. TRPV5 gene polymorphisms in renal hypercalciuria. Nephrol Dial Transplant. 2009;24:1919–1924.

53. Khaleel A., Wu M.S., Wong H.S. A Single Nucleotide Polymorphism (rs4236480) in TRPV5 Calcium Channel Gene Is Associated with Stone Multiplicity in Calcium Nephrolithiasis Patients. Mediators Inflamm. 2015;375427:1–7.

54. Urabe Y., Tanikawa C., Takahashi A., Okada Y., Morizono T., Tsunoda T., Kamatani N., Kohri K., Chayama K., Kubo M., Nakamura Y., Matsuda K. A genome-wide association study of nephrolithiasis in the Japanese population identifies novel susceptible Loci at 5q35.3, 7p14.3, and 13q14.1. PLoS Genet. 2012;8(Iss. 3):e1002541.

55. Dasgupta D., Wee M.J., Reyes M., Li Y., Simm P.J., Sharma A., Schlingmann K.P., Janner M., Biggin A., Lazier J., Gessner M., Chrysis D., Tuchman S., Baluarte H.J., Levine M.A., Tiosano D., Insogna K., Hanley D.A., Carpenter T.O., Ichikawa S., Hoppe B., Konrad M., Sävendahl L., Munns C.F., Lee H., Jüppner H., Bergwitz C. Mutations in SLC34A3/NPT2c are associated with kidney stones and nephrocalcinosis. J Am Soc Nephrol. 2014;25:2366–2375.

56. Schlingmann K.P., Kaufmann M., Weber S., Irwin A., Goos C., John U., Misselwitz J., Klaus G., Kuwertz-Bröking E., Fehrenbach H., Wingen A.M., Güran T., Hoenderop J.G., Bindels R.J., Prosser D.E., Jones G., Konrad M. Mutations in CYP24A1 and idiopathic infantile hypercalcemia. N Engl J Med. 2011;365:410–421.

57. Dauber A., Nguyen T.T., Sochett E., Cole D.E., Horst R., Abrams S.A., Carpenter T.O., Hirschhorn J.N. Genetic defect in CYP24A1, the vitamin D 24-hydroxylase gene, in a patient with severe infantile hypercalcemia. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97:268–274.

58. Tebben P.J., Milliner D.S., Horst R.L., Harris P.C., Singh R.J., Wu Y., Foreman J.W., Chelminski P.R., Kumar R. Hypercalcemia, hypercalciuria, and elevated calcitriol concentrations with autosomal dominant transmission due to CYP24A1 mutations: effects of ketoconazole therapy. J Clin Endocrinol Metab. 2012497:423–427.

59. Thorleifsson G., Holm H., Edvardsson V., Walters G.B., Styrkarsdottir U., Gudbjartsson D.F., Sulem P., Halldorsson B.V., de Vegt F., d'Ancona F.C., den Heijer M., Franzson L., Christiansen C., Alexandersen P., Rafnar T., Kristjansson K., Sigurdsson G., Kiemeney L.A., Bodvarsson M., Indridason O.S., Palsson R., Kong A., Thorsteinsdottir U., Stefansson K. Sequence variants in the CLDN14 gene associate with kidney stones and bone mineral density. Nat Genet. 2009;41:926–930.

60. Weber S., Schneider L., Peters M., Misselwitz J., Rönnefarth G., Böswald M., Bonzel K.E., Seeman T., Suláková T., Kuwertz-Bröking E., Gregoric A., Palcoux J.B., Tasic V., Manz F., Schärer K., Seyberth H.W., Konrad M. Novel paracellin-1 mutations in 25 families with familial hypomagnesemia with hypercalciuria and nephrocalcinosis. J Am Soc Nephrol. 2001;12:1872–1881.

61. Wrong O.M., Norden A.G., Feest T.G. Dent's disease; a familial proximal renal tubular syndrome with low-molecular-weight proteinuria, hypercalciuria, nephrocalcinosis, metabolic bone disease, progressive renal failure and a marked male predominance. QJM. 1994;87:473–493.

62. Frymoyer P.A., Scheinman S.J., Dunham P.B., Jones D.B., Hueber P., Schroeder E.T. X-linked recessive nephrolithiasis with renal failure. N Engl J Med. 1991;325:681–686.

63. Wu F., Reed A.A., Williams S.E., Loh N.Y., Lippiat J.D., Christie P.T., Large O., Bettinelli A., Dillon M.J., Goldraich N.P., Hoppe B., Lhotta K., Loirat C., Malik R., Morel D., Kotanko P., Roussel B., Rubinger D., Schrander-Stumpel C., Serdaroglu E., Nesbit M.A., Ashcroft F., Thakker R.V. Mutational analysis of CLC-5, cofilin and CLC-4 in patients with Dent's disease. Nephron Physiol. 2009;112:53–62.

64. Reinhart S.C., Norden A.G., Lapsley M., Thakker R.V., Pang J., Moses A.M., Frymoyer P.A., Favus M.J., Hoepner J.A., Scheinman S.J. Characterization of carrier females and affected males with X-linked recessive nephrolithiasis. J Am Soc Nephrol. 1995;5:1451–1461.

65. Gudbjartsson D.F., Holm H., Indridason O.S., Thorleifsson G., Edvardsson V., Sulem P., de Vegt F., d'Ancona F.C., den Heijer M., Wetzels J.F., Franzson L., Rafnar T., Kristjansson K., Bjornsdottir U.S., Eyjolfsson G.I., Kiemeney L.A., Kong A., Palsson R., Thorsteinsdottir U., Stefansson K. Association of variants at UMOD with chronic kidney disease and kidney stones-role of age and comorbid diseases. PLoS Genet. 2010;6:e1001039.

66. Liu C.C., Huang S.P., Tsai L.Y., Wu W.J., Juo S.H., Chou Y.H., Huang C.H., Wu M.T. The impact of osteopontin promoter polymorphisms on the risk of calcium urolithiasis. Clin Chim Acta. 2010;411:739–743.

67. Ozturk M., Kordan Y., Cangul H., Dogan H.S., Kilicarslan H., Vuruskan H., Oktay B. Association of urokinase gene 3′ -UTR T/C polymorphism with calcium oxalate urolithiasis in children. Int Urol Nephrol. 2008;40:563–568.

68. Lu X., Gao B., Liu Z., Tian X., Mao X., Emmanuel N., Zhu Q., Xiao C. A polymorphism of matrix Gla protein gene is associated with kidney stone in the Chinese Han population. Gene. 2012;511:127–130.

69. Kan W.C., Chou Y.H., Chiu S.J., Hsu Y.W., Lu H.F., Hsu W., Chang W.C. Study of the Association between ITPKC Genetic Polymorphisms and Calcium Nephrolithiasis. Biomed Res Int. 2014;397826:1–6.

70. Chou Y., Juo S., Chiu Y. A polymorphism of the ORAI1 gene is associated with the risk and recurrence ofcalcium nephrolithiasis. J Urol. 2011;185:1742–1746.

71. Аполихин О.И., Сивков А.В., Константинова О.В., Сломинский П.А., Тупицына Т.В., Калиниченко Д.Н. Ассоциация мочекаменной болезни у пациентов с различными состояниями семейного анамнеза по уролитиазу с полиморфизмами его кандидатных генов в российской популяции. Экспериментальная и клиническая урология. 2014;3:50–52.

72. Урология. Российские клинические рекомендации. Под ред. Ю.Г. Аляева, П.В. Глыбочко, Д.Ю. Пушкаря. М. : ГЭОТАР Медиа. 2016. 496 с.

73. Coe F.L., Favus M.J., Crockett T, et al. Effects of low-calcium diet on urine calcium excretion, parathyroid function and serum 1,25(OH)2D3 levels in patients with idiopathic hypercalciuria and in normal subjects. Am J Med. 1982;72:25–32.

74. Escribano J., Balaguer A., Roqué i Figuls M., Feliu A., Ferre N. Dietary interventions for preventing complications in idiopathic hypercalciuria. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2014;2:CD006022.

75. Borghi L., Schianchi T., Meschi T., Guerra A., Allegri F., Maggiore U., Novarini A. Comparison of two diets for the prevention of recurrent stones in idiopathic hypercalciuria. New England Journal of Medicine. 2002;346:77–84.

76. Pearle M.S., Goldfarb D.S., Assimos D.G., Curhan G., Denu-Ciocca C.J., Matlaga B.R., Monga M., Penniston K.L., Preminger G.M., Turk T.M., White J.R. Medical management of kidney stones: AUA guideline. J Urol. 2014;192:316–324.

77. Яровой С.К., Москалева Н.Г., Максудов Р.Р. Лекарственная терапия метаболических поражений костного скелета при мочекаменной болезни. Экспериментальная и клиническая урология. 2014;2:88–93.

78. Fink H.A., Wilt T.J., Eidman K.E., Garimella P.S., MacDonald R., Rutks I.R., Brasure M., Kane R.L., Ouellette J., Monga M. Medical management to prevent recurrent nephrolithiasiss in adults: a systematic review for an American College of Physicians Clinical Guideline. Ann. Intern. Med. 2013;158:535–543.

79. Fink H.A., Wilt T.J., Eidman K.E., Garimella P.S., MacDonald R., Rutks I.R., Brasure M., Kane R.L., Monga M. Recurrent Nephrolithiasis in Adults: Comparative Effectiveness of Preventive Medical Strategies. Comparative Effectiveness Review. 2013;61.

80. Vigen R., Weideman R.A., Reilly R.F. Thiazides diuretics in the treatment of nephrolithiasis: are we using them in an evidence-based fashion? International urology and nephrology. 2011;43:813–819.

81. Pinheiro V.B., Baxmann A.C., Tiselius H.G. The effect of sodium bicarbonate upon urinary citrate excretion in calcium stone formers. Urology. 2013;82:33–37.

82. Moseley K.F., Weaver C.M., Appel L., Sebastian A., Sellmeyer D.E. Potassium citrate supplementation results in sustained improvement in calcium balance in older men and women. J. Bone Miner. Res. 2013;28:497–504.

83. Pak C.Y., Heller H.J., Pearle M.S., Odvina C.V., Poindexter J.R., Peterson R.D. Prevention of stone formation and bone loss in absorptive hypercalciuria by combined dietary and pharmacological interventions J. Urol. 2003;169:465–469.

84. Sakhaee K., Maalouf M., Sinnott B. Kidney Stones 2012: Pathogenesis, Diagnosis, and Management. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2012;97:1847–1860.

85. Giannini S., Nobile M., Dalle Carbonare L., Lodetti M.G., Sella S., Vittadello G., Minicuci N., Crepaldi G. Hypercalciuria is a common and important finding in postmenopausal women with osteoporosis. Eur J Endocrinol. 2003;149:209–213.

86. Heller H.J., Zerwekh J.E., Gottschalk F.A., Pak C.Y. Reduced bone formation and relatively increased bone resorption in absorptive hypercalciuria. Kidney Int. 2007;71:808–815.

87. Heilberg I.P., Weisinger J.R. Bone disease in idiopathic hypercalciuria. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2006;15:394–402.

88. Vezzoli G., Rubinacci A., Bianchin C., Arcidiacono T., Giambona S., Mignogna G., Fochesato E., Terranegra A., Cusi D., Soldati L. Intestinal calcium absorption is associated with bone mass in stone-forming women with idiopathic hypercalciuria. Am J Kidney Dis. 2003;42:1177–1183.

89. Bushinsky D.A., Neumann K.J., Asplin J. Alendronate decreases urine calcium and supersaturation in genetic hypercalciuric rats. Kidney Int. 1999;55:234–243.

90. Heilberg I.P., Martini L.A., Teixeira S.H., Szejnfeld V.L., Carvalho A.B., Lobão R., Draibe S.A. Effect of Etidronate Treatment on Bone Mass of Male Nephrolithiasis Patients with Idiopathic Hypercalciuria and Osteopenia. Nephron. 1998;79:430–437.

91. Walton R.J., Russel R.G.G., Smith R. Changes in the renal and extrarenal handling of phosphate induced by sodium etidronate (EHDP) in man. Clin Sci Mol Med. 1975;49:45–56.

92. Anderson F.H., Francis R.M., Bishop J.C., Rawlings D.J. Effect of intermittent cyclical disodium etidronate therapy on bone mineral density in men with vertebral fractures. Age Ageing. 1997;26:359–365.

93. Harris S.T., Watts N.B., Jackson R.D., Genant H.K., Wasnich R.D., Ross P., Miller P.D., Licata A.A., Chesnut C.H. Four year study of intermittent cyclical etidronate treatment of postmenopausal osteoporosis: Three years of blinded therapy followed by one year of open therapy. Am J Med. 1993;95:557–567.

94. Arrabal M. The treatment of renal lithiasis with bisphosphonates. Arch. Esp. Urol. 2007;60(9):745–754.

95. Freundlich M., Alon U.S. Bisphosphonates in children with hypercalciuria and reduced bone mineral density. Pediatr Nephrol. 2008;23:2215–2220.

96. Giusti A., Barone A., Pioli G., Girasole G., Siccardi V., Palummeri E., Bianchi G. Alendronate and indapamide alone or in combination in the management of hypercalciuria associated with osteoporosis: a randomized controlled trial of two drugs and three treatments. Nephrol Dial Transplant. 2009;24:1472–1477.

97. Arrabal-Polo M.A., Arias-Santiago S., de Haro-Muñoz T., Lopez-Ruiz A., Orgaz-Molina J., Gonzalez-Torres S., Zuluaga-Gomez A., Arrabal-Martin M. Effects of aminobisphosphonates and thiazides in patients with osteopenia/osteoporosis, hypercalciuria, and recurring renal calcium lithiasis. Urology. 2013;81:731–737.


Об авторах / Для корреспонденции


А в т о р д л я с в я з и: В. С. Горбатенко – к.м.н., ассистент кафедры клинической фармакологии и интенсивной терапии с курсами клинической фармакологии и клинической аллергологии ФУВ Волгоградского государственного медицинского университета, Волгоград, Россия; e-mail: vlad30.03@mail.ru


Похожие статьи


Бионика Медиа