Введение. В настоящее время резекция почки давно заменила радикальную нефрэктомию в качестве золотого стандарта лечения локализованного рака почки [1–3]. Для дальнейшего повышения качества лечения пациентов с локализованным раком почки необходимо выработать стратегию органосохраняющего лечения, направленную на достижение лучшего функционального результата при гарантированной ее радикальности. Так, с целью оценки кратко- и долгосрочных результатов резекции почки (РП) в современной литературе появились такие термины, как «трифекта» и «пентафекта». «Трифекта» подразумевает оценку краткосрочных результатов РП и включает следующие показатели: время тепловой ишемии (ВТИ) ≤25 мин, отрицательный хирургический край, отсутствие послеоперационных осложнений Clavien–Dindo III и выше [4]. «Пентафекта» демонстрирует отдаленные послеоперационные результаты, включая помимо показателей «трифекты» сохранение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) более 90% и отсутствие повышения стадии хронической болезни почек (ХБП) на 12-й месяц после операции [5]. В настоящем исследовании продемонстрирована взаимосвязь между предоперационными характеристиками пациентов, а также самой опухоли и частотой достижения «трифекты» и «пентафекты» с целью выявления предикторов, влияющих на исходы резекции.
Цель исследования: определить предоперационные факторы, влияющие на достижение «трифекты» и «пентафекты» при резекции почки с опухолью.
Материалы и методы. В период с января 2010 по декабрь 2019 г. в урологической клинике РМАНПО на базе ГКБ им. С. П. Боткина было выполнено 1218 органосохраняющих операций по поводу локализованного рака почки. Критериями исключения явились ранее перенесенная РП (n=24), более одной удаленной опухоли во время РП (n=37), резекция единственной почки (n=44), отсутствие возможности участия в контрольном обследовании (n=181), отказ от участия в исследовании (n=28). Таким образом, финальная выборка составила 904 резекции почки.
Нами были проанализированы следующие потенциальные прогностические факторы: со стороны характеристик пациентов – возраст, пол, индекс массы тела (ИМТ), артериальная гипертензия, сердечно-сосудистые заболевания, уровень гемоглобина, СКФ, исходный уровень ХБП; характеристики опухоли: оценка по шкале R.E.N.A.L [6], размер опухоли, интрапаренхиматозное расположение опухоли (ИПРО); интра- и послеоперационные результаты – время тепловой ишемии (ВТИ), оценка хирургического края, послеоперационная СКФ. Осложнения были оценены в соответствии с международной классификацией Clavien–Dindo [7]. Все операции были выполнены одним и тем же хирургом, причем 58,2% (n=535) – с применением методики превентивного шва, описанной нами ранее [8, 9], в том числе 89,5% (n=479) без пережатия почечной ножки; остальные – по классической методике (n=369). Размер опухоли определялся по данным компьютерной томографии или в случае невозможности ее выполнения магнитно-резонансной томографии в трех проекциях, после чего выбирался наибольший из получившихся размер. Интра- или экстрапаренхиматозное расположение опухоли также определялось по данным компьютерной томографии, где после поэтапного измерения ее размеров в трех проекциях было определено соотношение интра- и экстрапаренхиматозной части опухоли, по результатам чего и определялась вышеуказанная характеристика. Прогрессирование ХБП оценивалось спустя 12 мес. после операции, а СКФ рассчитывалась по формуле MDRD (Modification of Diet in Renal Disease Study), 2006. В качестве предоперационного показателя выбрана СКФ менее 60 мл/мин, т.к. такие параметры соответствуют хронической почечной недостаточности.
Для оценки взаимосвязи предоперационных характеристик с показателями достижения «трифекты» и «пентафекты» использовались модели логистической регрессии. Отношения шансов (ОШ) и 95% доверительные интервалы (ДИ) для числовых факторов были основаны на уменьшении предикторной переменной, эквивалентной межквартильному диапазону (25-й процентиль минус 75-й процентиль). В однофакторном анализе зависимостей нами был использован пошаговый метод Холма для поправки на множественное тестирование (т.е. p<0,007 считалось статистически значимым) [10]. Поскольку у нас было менее десяти показателей на предиктор, мы использовали регрессию LASSO (Least absolute shrinkage and selection operator) как метод оценки коэффициентов линейной регрессионной модели, дополненный байесовским информационным критерием остановки [11, 12]. Для окончательного формирования прогностической модели в структуру логистической регрессии были введены переменные, выбранные с помощью метода LASSO. Калибровка модели проводилась путем оценки фактической и прогнозируемой вероятности исхода. Для фактических результатов использовался метод Уилсона как метод оценки ДИ одной пропорции. Результатом моделей логистической регрессии с одной переменной явились данные оценки прогнозирования и соответствующие 95% ДИ. Дискриминативность оценивалась с помощью анализа ROC-кривых. Все анализы проводились с использованием статистического программного обеспечения SAS (версия 9,4, SAS Institute Inc., Cary, NC) и SAS PROC HPGENSELECT.
Результаты. Проанализированы исходы РП у 1114 пациентов. Предоперационные данные пациентов и характеристики опухолей продемонстрированы в табл. 1.
Следуя табл. 1, «трифекта» была достигнута у 705 (78,0%) пациентов. Взаимосвязь элементов «трифекты» с предоперационными характеристиками продемонстрированы в табл. 2.
Из табл. 2 следует, что размер опухоли, количество баллов шкалы R.E.N.A.L, а также расположение опухоли оказывают достоверное влияние на достижение «трифекты» после резекции почки, а именно: размер опухоли менее 4 см (ОШ=3,17, 95% ДИ: 1,73–5,84; р<0,001), более низкая оценка по шкале R.E.N.A.L. коррелирует с частотой достижения «трифекты» (ОШ [6 против 9]=3,37, 95% ДИ: 1,94–6,27; р<0,001), экстрапаренхиматозное расположение опухоли (ОШ=2,78, 95% ДИ: 1,54–5,44; р<0,001). В отношении других предоперационных характеристик достоверного влияния на частоту достижения «трифекты» выявлено не было (p≥0,28). Кроме этого ROC-анализ также продемонстрировал аналогичные результаты: в случае размера опухоли менее 4 см ROC AUC=0,63 (95% ДИ: 0,58–0,75), при оценке шкалы R.E.N.A.L. – 0,71 (95% ДИ: 0,63–0,78), а оценке экстрапаренхиматозного расположения опухоли – 0,61 (95% ДИ: 0,56–0,73). Однако при оценке вышеописанных параметров методом одномерного и многомерного анализов существенных различий в результатах выявлено не было лишь в случае шкалы R.E.N.A.L. Следует отметить, что такие параметры, как размер и расположение опухоли, являются элементами шкалы R.E.N.A.L, чем и можно объяснить полученные результаты. Учтя вышесказанное, нами был произведен дополнительный анализ шкалы R.E.N.A.L. путем деления последней на три категории (4–6, 7–9 и 10–12), что графически отображено на рис. 1.
В случае, когда шкала R.E.N.A.L. была в диапазоне от 4 до 6, 95,2% пациентов достигли «трифекту», – при значениях R.E.N.A.L. от 7 до 9 – 85,1% пациентов и лишь 64,8% пациентов достигли «трифекту» при R.E.N.A.L., равную 10–12. Площадь под ROC-кривой для вышеописанных категорий R.E.N.A.L. составила 0,71 (95% ДИ: 0,63–0,78), после калибровки с использованием 1000 повторных выборок начальной загрузки – 0,71 (95% ДИ: 0,62–0,78).
Суммарно СКФ через 12 мес. после операции была определена у 632 пациентов в связи с тем, что у 30,1% пациентов (n=272) определение уровня креатинина по различным причинам не представилось возможным. Таким образом, «пентафекта» была достигнута у 180 (28,5%) пациентов. Взаимосвязь элементов «пентафекты» с предоперационными характеристиками продемонстрированы в табл. 3.
Как продемонстрировано в табл. 3, аналогично с «трифектой» размер опухоли менее 4 см (ОШ=2,61, 95% ДИ: 1,56–5,01; р<0,001), количество баллов шкалы R.E.N.A.L. менее 6 (ОШ [6 против 9]=2,91, 95% ДИ: 1,61–5,13; p<0,001) и экстрапаренхиматозное расположение опухоли (ОШ=2,42, 95% ДИ: 1,49–4,87; р<0,001) являются достоверными показателями, коррелирующими с частотой достижения «пентафекты». Кроме этого следует отметить, что в случае «пентафекты» достоверное влияние на ее достижение оказывает уровень СКФ менее 60 мл/мин (ОШ=2,73, 95% ДИ: 1,62–5,21; р<0,001). Вышеописанные результаты также были подтверждены посредством ROC-анализа: при оценке размера опухоли менее 4 см ROC AUC=0,61 (95% ДИ: 0,56–0,74), при оценке шкалы R.E.N.A.L. – 0,69 (95% ДИ: 0,6–0,7), в случае экстрапаренхиматозного расположения опухоли – 0,58 (95% ДИ: 0,54–0,71), а СКФ менее 60 мл/мин – 0,57 (95% ДИ: 0,53–0,69).
С другой стороны, при использовании регрессии LASSO лишь шкала R.E.N.A.L. и уровень СКФ менее 60 мл/мин продемонстрировали себя в качестве предикторов достижения «пентафекты», что также подтвердилось методом одномерного и многомерного анализов. Далее, как и в случае с анализом достижения «трифекты», мы условно поделили шкалу R.E.N.A.L. аналогичным способом на три группы. Так, при баллах R.E.N.A.L. от 4 до 6 «пентафекта» была достигнута у 49,3% пациентов, у 24,1% пациентов с оценкой 7–9 и у 19,4% пациентов с оценкой 10–12 баллов, что графически отображено на рис. 2. В результате деления шкалы R.E.N.A.L на подгруппы площадь под ROC-кривой стала немного меньше и составила 0,69 (95% ДИ: 0,61–0,71).
Обсуждение. Органосохраняющее хирургическое лечение является золотым стандартом лечения локализованного рака почек. В 2014 г. Европейская Ассоциация урологов включила в свои рекомендации выполнение резекции почки и при опухолях в стадии сТ2 [13]. Примерно 25% пациентов с опухолями почек, нормальным предоперационным уровнем креатинина и нормальной контралатеральной почкой имеют ХБП в стадии 3 и выше еще до операции, а у 16–40% пациентов ХБП развивается после операции [14]. Очевидно, что функциональные результаты резекции почки будут различными в зависимости как от характеристик самого пациента, так и от особенностей новообразования, что диктует необходимость исследования влияния предоперационных характеристик. На основании базы более чем в 1000 проведенных резекций почек нами было проанализировано влияние предоперационных характеристик пациента, операции и опухоли на достижение «трифекты» и «пентафекты». В настоящее время существует ряд доступных систем оценки сложности расположения опухолей.
В текущем исследовании была проанализирована одна из самых популярных шкала R.E.N.A.L. В результате нашего анализа выявлено, что размер опухоли, количество баллов шкалы R.E.N.A.L и расположение опухоли достоверно влияют на частоту достижения «трифекты» и «пентафекты» после РП. Castellucci и соавт. [15] также анализировали предоперационные факторы, влияющие на достижение «трифекты» и «пентафекты», в результате чего определили возраст как предиктор достижения «пентафекты», а факторов, достоверно влияющих на достижение «трифекты», выявлено не было. Однако в вышеописанное исследование не включалась оценка опухоли по шкале R.E.N.A.L. Кроме того, в литературе описано, что с ростом баллов шкалы R.E.N.A.L. отмечается и рост ВТИ [16]. Kim и соавт. [17] также получили данные о том, что шкала R.E.N.A.L. является предиктором достижения «пентафекты», и кроме этого акцентируют внимание на оценке «L», как обладающей наибольшей прогностической ценностью для достижения «пентафекты» при опухолях Т1а и Т1b.
Таким образом, проведенный анализ демонстрирует отличные онкологические результаты резекции рака почки любых размеров и хорошие функциональные результаты лечения небольших опухолей почек. Эффективность сохранения функции почки снижается при операциях на больших по размеру опухолях и у пациентов с изначальным снижением функции почек. Полученные результаты десятилетнего опыта выполнения открытой резекции почки явились основой для оценки дальнейшего развития минимально-инвазивных методик в нашей клинике.
Заключение. Предоперационная оценка опухоли по нефрометрической шкале и состояние функции почек перед операцией явились единственными критериями, связанными с «трифектами» и «пентафектами» результатами открытой резекции почки.
