Патогенетические основы и современные проблемы диагностики хронического обструктивного пиелонефрита у детей


Д.А. Морозов, О.Л. Морозова, Н.Б. Захарова, Д.Ю. Лакомова.

НИИ фундаментальной и клинической уронефрологии (дир. – д-р мед. наук, проф. Д. А. Морозов) ГБОУ ВПО “Саратовский ГМУ им. В. И. Разумовского” Минздравсоцразвития России, Саратов

Исходом рецидивирующей инфекции мочевыводящих путей (ИМВП) может быть быстропрогрессирующий нефросклероз, особенно у детей первого года жизни, приводящий к тяжелой инвалидизации. Отдаленные последствия ИМВП включают ренопривную артериальную гипертензию, протеинурию, нарушение функции почек вплоть до развития хронической почечной недостаточности [1]. В связи с этим интерес клиницистов к проблеме хронического обструктивного пиелонефрита (ХОП) не ослабевает [2].

Несмотря на немалое количество работ, посвященных патогенезу ХОП, недостаточно изучена степень
участия различных биологических маркеров в развитии и прогрессировании поражения почек у детей при обструктивных уропатиях; отсутствуют данные относительно взаимосвязей изменения основных фракций про- и противовоспалительных цитокинов в различных биологических средах; не определена чувствительность и специфичность исследования биологических маркеров при данном заболевании; не установлена динамика показателей цитокинового профиля в зависимости от уровня и степени выраженности обструкции. Известно, что одним из факторов, определяющих успех сложнейших реконструктивно-пластических операций на мочевыводящих путях (МВП), является периоперационное течение воспалительного процесса, однако данные о влиянии операционного стресса на его течение до сих пор отсутствуют.

В педиатрической практике актуальным остается вопрос о первичности и вторичности хронического
пиелонефрита, роли обструкции МВП при развитии тех или иных его вариантов [3]. Отсутствие единых
взглядов на классификацию такого часто встречающегося заболевания, как пиелонефит, подтверждает необходимость исследований, направленных на уточнение механизмов его развития [4]. Кроме того, в последнее десятилетие просматривается четкая тенденция к росту числа и омоложению заболевших пиелонефритом [5]. В современных классификациях пиелонефрита отсутствует его градация в соответствии с уровнем обструкции МВП, а также данные о влиянии оперативного
вмешательства и восстановления уродинамики на течение хронического воспалительного процесса.

Именно идентификация возбудителя, топическая диагностика очага инфекции, определение тяжести
локального поражения почек и выраженности воспалительного процесса в них, по мнению ряда авторов, приобретают особое значение при выборе тактики ведения детей с ХОП [6]. Патогенные микроорганизмы оказывают местное воздействие на ткани, увеличивая вероятность их инвазии и развитие локального воспалительного процесса, а также инициируют системную воспалительную реакцию [7].

В последние годы многие исследователи неудачи в диагностике и лечении осложненной ИМВП связывают с наличием биопленок, т.е. способности микробных клеток прикрепляться к поверхности или друг к другу, образовывая матрикс из синтезированных ими внеклеточных полимерных веществ и демонстрируя трансформацию фенотипа, которая выражается в изменении параметров роста и экспрессии специфичных генов [8]. При отрицательном результате бактериологического исследования, особенно для лиц с осложненной ИМВП и/или получавших длительный курс антибактериальной терапии, следует помнить о возможности трансформации микроорганизмов с
потерей клеточной стенки в L-формы, что позволяет сохранять им патогенные свойства и обеспечивает лекарственную резистентность. Выявление L-форм бактерий возможно только при бактериологическом исследовании мочи с использованием специальных питательных сред [9].

Наиболее часто хронический пиелонефрит возникает в результате инфицирования следующими
микроорганизмами: грамотрицательными палочками (Escherichia coli, Сitrobacter spp., Enterobacter spp., Proteus spp, Klebsiella spp., Pseudomonas aerugenosa); грамположительными палочками (Mycobacterium tuberculosis); грамположительной кокковой флорой (Staphylococcus spp., Enterococcus spp.) [10].

Кишечная палочка встречается в 80–90% наблюдений внебольничной неосложненной ИМВП [11].
В оставшихся 10–20% наблюдений инфекция вызывается Pseudomonas aerugenosa, Proteus spp., Klebsiella spp., Enterococcus spp., Staphylococcus aureus, Staphylococcus. saprophiticus, грибами, вирусами, а также ассоциацией из двух и более возбудителей с проявлением полирезистентности к антибиотикам. При осложненных ИМВП частота выделения Е. сoli снижается (35–40%), чаще встречаются другие возбудители – Proteus spp., Pseudomonas spp., Klebsiella spp., грибы (преимущественно Сandida albicans) [12, 13].

Многими авторами признаны три основных пути распространения ИМВП: восходящий, гематогенный
и лимфогенный [14]. Лимфогенный путь у детей, повидимому, наименее значим. Доказано, что при пиелонефрите по лимфатическим сосудам микроорганизмы выводятся, а не поступают в очаг воспаления [6]. В период новорожденности преобладает гематогенный путь инфицирования [15]. Следует отметить, что аутогенные (эндогенные) источники микрофлоры (пупочная ранка и пупочные сосуды, легкоранимая кожа, слизистые оболочки дыхательных путей и пищеварительного тракта) являются одними из факторов риска развития ИМВП [16]. В последующем на первое место выходит уриногенный, или восходящий, путь,

особенно у девочек [17]. Обструктивные уропатии занимают первое место по частоте и значимости среди факторов, предрасполагающих к заболеванию пиелонефритом [18]. Наиболее изучен восходящий путь инфицирования при наличии у детей пузырно-мочеточникового рефлюкса (ПМР), доля которого среди причин развития вторичного пиелонефрита составляет 40–60% [19]. Для реализации этого пути инфицирования необходимо присутствие инфекционного агента в мочевом пузыре или чашечно-лоханочной системе [20]. Любое анатомическое или функциональное нарушение тока мочи можно рассматривать как благоприятный фактор развития инфекции [21].

Уропатогенные штаммы E. coli имеют ряд особенностей, которые повышают их адаптацию к условиям мочевыводящего тракта и наделяют пиогенной агрессивностью, т.е. способностью инициировать гнойное воспаление [22]. Важную роль в уриногенном пути инфицирования имеет феномен бактериальной адгезии – способности определенных микроорганизмов фиксироваться (прилипать) к рецепторам эпителия слизистой оболочки МВП с помощью специальных органелл-фимбрий (пили) и продвигаться по ней против естественного тока мочи, выделяя эндотоксин, противодействуя опсонизации и фагоцитозу [23]. Вирулентность бактерий определяет также липополисахаридный эндотоксин и активность специфических капсулярных и эндоплазматических К- и О-антигенов [24].

В настоящее время все больший интерес исследователей вызывает флогогенность адгезивных контактов между бактериями и клетками. Закономерности, выявленные в различных работах, сводятся к тому, что при взаимодействии с уропатогенными штаммами эпителиоциты отвечают быстрой продукцией провоспалительных цитокинов – хемокинов CXC (интерлейкин (ИЛ) 8, GRO-α, IP-10, MIG) и CC (MCP-1, MIP-1α), ИЛ-1 и ИЛ-6 [25].

Анализу цитокинового потенциала уроэпителиоцитов и его реализации посвящена серия работ по изучению патогенеза нейтрофилзависимого поражения мочевой системы. Они основаны на исследовании реактивности свежевыделенных клеток и клеточных линий в опытах с интравезикальным заражением E. coli мышей, а также добровольцев, определении цитокинов в моче больных с уроинфекциями [26].

ИЛ-1 считают одним из основных провоспалительных цитокинов. Преобладающей формой ИЛ-1 является ИЛ-1β [27]. ИЛ-1β – многофункциональный цитокин с широким спектром действия, играет ключевую роль в развитии и регуляции механизмов неспецифической защиты и специфического иммунитета. Основными продуцентами ИЛ-1β являются макрофаги и моноциты. В синтезе данного цитокина также могут принимать участие лимфоциты, фибробласты. Клетки-мишени – иммунокомпетентные, эндотелиальные, эпителиальные клетки, фибробласты и др. ИЛ-1β инициирует и регулирует воспалительные, иммунные процессы; активирует нейтрофилы, Т- и В-лимфоциты; стимулирует синтез белков острой фазы, цитокинов (ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-6, фактора некроза опухоли α [ФНО-α], молекул адгезии [Е-селектинов]), прокоагулянтов, простагландинов; повышает хемотаксис, фагоцитоз, гемопоэз, проницаемость сосудистой стенки, цитотоксическую и бактерицидную активность [28].

Под влиянием ИЛ-1 эндотелиальные клетки сосудов человека секретируют полипептиды, подобные
тромбоцитарному фактору роста. Эти полипептиды могут стимулировать клеточную миграцию и пролиферацию, вызывать освобождение сосудистых медиаторов воспаления, при значительном увеличении содержания которых может развиваться синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания [29, 30]. При наличии ИЛ-1 клетки соединительной ткани увеличивают синтез одновременно коллагена и коллагеназы, а также других ферментов, включая нейтральные протеазы и металлопротеазы [31]. Эти данные подтверждены в экспериментальных и клинических исследованиях при изучении механизмов развития нефросклероза у детей с заболеваниями почек. В клеточных инфильтратах при нефропатиях и наличии структурного дизэмбриогенеза врожденного или наследственного характера обнаруживались ранние интерлейкины, в том числе ИЛ-1.

В литературе имеются единичные противоречивые данные относительно изменения содержания ИЛ-1β
в сыворотке крови и моче больных ИМВП. Известно, что увеличение плазменных концентраций ИЛ-1β
наблюдается при развитии неонатального сепсиса у детей с ИМВП [32]. В работе Н. А. Пекаревой и соавт. [33] не обнаружено достоверных изменений уровня данного цитокина в моче детей с ХОП. Таким образом, роль данного цитокина в развитии и поддержании воспалительного процесса в МВП требует уточнения.

ИЛ-6 – это многофункциональный цитокин с молекулярной массой 19–34 кД; синтезируется различными клетками, включая макрофаги, фибробласты, эндотелиальные клетки и эпителий канальцевого аппарата почки [34]. Появляясь в самом раннем периоде воспалительного процесса, он действует как пироген, отвечающий за острую фазу воспаления, включая развитие лихорадки и увеличение количества белков острой фазы, таких как С-реактивный белок (СРБ), фибрин и др. ИЛ-6 также является основным индуктором активации и дифференцировки В- и Т-клеток в период воспаления [35].

У здоровых людей в моче ИЛ-6 присутствует только в незначительных количествах. Следовательно, измерение в моче ИЛ-6 потенциально может быть биоиндикатором локализации и тяжести воспаления в мочевой системе [36]. Аномальная продукция ИЛ-6 выявлена при различных заболеваниях почек. Одни авторы описали увеличение уровня ИЛ-6 при бессимптомной бактериурии у женщин и остром пиелонефрите [37]. При бессимптомной бактериурии и остром цистите ИЛ-6 обнаруживается преимущественно в моче, что свидетельствует о локальном усилении продукции данного цитокина [38]. При остром пиелонефрите повышенные концентрации ИЛ-6 выявлены как в сыворотке крови, так и в моче, что, по всей видимости, связано с запуском синдрома системного воспалительного ответа при данном заболевании. После антибактериального лечения ИМВП уровень ИЛ-6 снижается, что подтверждает гипотезу индуцирования его продукции инфекцией [39].

Аналогичные закономерности изменения ИЛ-6 были выявлены и у детей с различными формами ИМВП. Многие авторы связывают усиление продукции цитокинов с инвазией E. coli, наличием определенных фимбрий и тяжестью течения инфекции [40].

J. Wang и соавт. [24] использовали показатели уровня ИЛ-6 с целью оценки прогрессирования нефропатии у детей с ПМР. В этом исследовании была проанализирована взаимосвязь уровня ИЛ-6 в моче с различными маркерами почечной ткани и ее функции, включая креатинин, α1- и β2-микроглобулины и альбумин в моче спустя 3 мес. после подтвержденного эпизода ИМВП. Выявлено, что увеличение уровня ИЛ-6 могло быть связано как с ПМР, так и с наличием воспалительного процесса в мочевой системе. В других исследованиях было показано, что концентрация ИЛ-6 в моче отражает почечную продукцию этого цитокина и коррелирует с тяжестью тубулоинтерстициального поражения. Обнаружено, что увеличение содержания данного цитокина в моче происходит параллельно с нарастанием нефросклероза. Кроме того, в ходе иммуногистохимических исследований
биоптатов пораженных почек было выявлено, что главным источником ИЛ-6 могут быть канальцевые
клетки в зонах фиброза и уровень ИЛ-6 в моче коррелирует с мезангиальной пролиферацией или со степенью тубулоинтерстициального поражения [41].

ИЛ-8 – низкомолекулярный цитокин воспаления (молекулярная масса – 8 кД), принадлежащий к семейству хемокинов, продуцируемый активированными макрофагами, эндотелиальными и эпителиальными клетками [42]. Это мощный индуктор хемотаксиса нейтрофилов, в меньшей мере – других гранулярных лейкоцитов, моноцитов. В норме нейтрофилы конститутивно экспрессируют на своей поверхности молекулы L- и Е-селектина, что позволяет им замедлять движение по капиллярам и начинать процесс так называемого роллинга вдоль активированного эндотелия в зоне очага воспаления [43]. Секретируемый в этом месте ИЛ-8 связывается со специфическими рецепторами на нейтрофилах, что приводит к перераспределению молекул L- и Е-селектина на мембране (шеддинг) для обеспечения более плотного контакта с эндотелием, а также продукции на поверхности нейтрофилов интегринов lymphocyte function antigen-1 (LFA-1), integrin-1 на поверхности макрофага (Мас-1). За счет взаимодействия молекул адгезии нейтрофилов и эндотелиоцитов происходит полная остановка роллинга, а вслед за этим – проникновение нейтрофилов через эндотелий в ткани и дальнейшее движение в направлении хемоаттрактанта [44].

ИЛ-8 стимулирует выход нейтрофилов из посткапиллярных венул, вызывая массивную инфильтрацию
нейтрофилами очага острого воспаления, повышает в них концентрацию внутриклеточного кальция,
что обеспечивает движение лейкоцитов и активирует пентозофосфатный шунт в этих клетках, приводя к повышению продукции активных радикалов кислорода [45]. Синтез ИЛ-8 усиливается благодаря паракринному действию ФНО-α и ИЛ-1 на местные макрофаги [46].

В работе C. Condron и соавт. [47] установлена положительная корреляция между уровнем ИЛ-8 и числом нейтрофилов в моче. Данный факт может косвенно свидетельствовать о том, что ИЛ-8 индуцирует процесс миграции полиморфно-ядерных нейтрофилов в мочевом тракте. Однако недостаточно выяснена роль изменения содержания ИЛ-8 в моче и плазме на ранних этапах воспалительного процесса в МВП до развития выраженной лейкоцитурии.

В исследовании W. Rao и соавт. [48] было установлено, что ИЛ-8 высокоинформативен как маркер острой ИМВП у детей, поскольку был постоянно повышен, в то время как в моче здоровых детей выявлялся в незначительных количествах.

До настоящего времени механизм, посредством которого ИЛ-8 секретируется в мочу, до конца не ясен. Одни авторы считают, что ИЛ-8 продуцируется эпителиальными клетками мочевого тракта в почечной лоханке, мочеточнике, мочевом пузыре и уретре [39]. Продукция ИЛ-8 направлена на обеспечение быстрого ответа со стороны макроорганизма на инвазию слизистой патогенами или токсическими агентами; наличие ИЛ-8 в моче является индикатором ИМВП [33]. Кроме того, имеются данные о том, что ИЛ-8 секретируется мезангиальными клетками почек и эпителиальными клетками коркового слоя почек [49].

В ряде исследований показано, что одни очаги склероза гломерул инфильтрированы клетками хронического воспаления, в то время как другие – нет, причем в очагах инфильтрации число склерозированных клубочков значительно выше [50]. ИЛ-8 – основной хемоаттрактант для нейтрофилов, которые вызывают рубцевание почки в ходе экспериментальной рефлюкс-нефропатии. Повреждение почек и рубцевание обусловлены действием цитотоксических продуктов нейтрофилов, таких как свободные радикалы кислорода и лизосомальные ферменты.

Одним из гистологических критериев, указывающих на рефлюкс-нефропатию, является заметный воспалительный инфильтрат из мононуклеаров. Этот инфильтрат свидетельствует о деструктивных изменениях в канальцах и выраженном фиброзе в интерстиции, что является типичным для тубулоинтерстициального нефрита. Значительное повышение уровня ИЛ-8 у детей с рубцовым перерождением в почках говорит о том, что инфильтрат из мононуклеаров ответствен за это повышение [51].

Одним из значимых гуморальных медиаторов воспаления является ФНО-α – полипептид с молекулярной массой около 17 кД. Он продуцируется моноцитами/макрофагами, эндотелием, тучными клетками и оказывает провоспалительное, иммуномодулирующее действия, способствуя накоплению в крови
комплекса свободных радикалов и перекиси водорода [44]. В результате высвобождения ФНО-α повышается проницаемость капилляров, повреждается эндотелий сосудов и возникает внутрисосудистый тромбоз. Также ФНО-α увеличивает синтез нейтрофилами и моноцитами молекул эндотелиальной, лейкоцитарной и внутрисосудистой адгезии [52]. Провоспалительный эффект ФНО-α усиливается его способностью индуцировать синтез острофазных белков и других провоспалительных соединений, обладающих хемоаттрактивным свойством, таких как ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 [43].

С. С. Паунова и соавт. [51] отмечали значительное повышение уровня ФНО-α у детей раннего возраста
с инфекцией в мочевой системе, причем увеличение содержания данного цитокина на фоне нарушений уродинамики свидетельствовало, по мнению авторов, о степени выраженности инфильтративно-воспалительных изменений в почках.

Системе провоспалительных цитокинов противостоит противовоспалительное звено (ИЛ-4, ИЛ-10 и
др.), которое регулирует интенсивность воспалительных и регенераторных процессов, ингибирует фиброзные и атрофические процессы в различных тканях.

ИЛ-4 рассматривается как цитокин, ограничивающий воспалительные иммунные реакции. Этот
лимфокин с молекулярной массой 15–20 кД продуцируется Т-хелперами 2-го типа и является фактором дифференцировки для Т- и В-лимфоцитов. Наиболее сильный эффект ИЛ-4 оказывает на регуляцию образования других цитокинов посредством участия в многочисленных биологических процессах,
таких как иммунный ответ и воспалительные реакции. ИЛ-4 играет ключевую роль в запуске процессов роста В-лимфоцитов и их дифференцировки в плазмоциты, а также стимулировании образования антител; участвует в развитии аллергических реакций за счет стимуляции В-лимфоцитов с увеличением продукции IgE и IgG 4, а также за счет индуцирования экспрессии рецепторов для IgE и молекул адгезии на моноцитах.

Известна способность ИЛ-4 генерировать активность лимфокинактивированных клеток и усиливать противоопухолевую активность макрофагов. Дисрегуляция секреции ИЛ-4 является ключевой в развитии аллергических заболеваний. Увеличение синтеза IgE в ответ на стимуляцию ИЛ-4 приводит к усилению IgE-стимулированного синтеза цитокинов тучными клетками, способными вырабатывать ИЛ-4, -5, -6. Кроме того, ИЛ-4 ограничивает синтез макрофагами провоспалительных ИЛ-1β, -6, -8, ФНО-α, образование высокоактивных метаболитов кислорода, азота [53].

ИЛ-10 – лимфокин с молекулярной массой 17–21 кД, продуцируемый Т-клетками (T-хелперами 2-го
типа), рассматривается как антагонист ряда цитокинов [54]. ИЛ-10 обеспечивает мощный противовоспалительный, иммуномодулирующий, иммуносупрессивный эффект, подавляет продукцию интерферона-γ T-хелперами 1-го типа [55]; ингибирует функциональную активность макрофагов, синтез моноцитами и макрофагами провоспалительных цитокинов, колониестимулирующих факторов, молекул межклеточной адгезии. Кроме того, ИЛ-10 тормозит пролиферативный ответ Т-клеток на анти- и митогены, а также подавляет секрецию активированными моноцитами ИЛ-1β, ФНО-α и ИЛ-6 [56].

В исследованиях И. Н. Хворостова и соавт. [57] была изучена суточная экскреция ИЛ-10 с мочой больных рефлюксной нефропатией: зарегистрировано увеличение уровня данного цитокина до коррекции ПМР и снижение концентрации спустя 6 мес после оперативного лечения. С. П. Яцык и соавт. [3] получили противоречивые данные относительно содержания ИЛ-10 в моче больных обструктивными уропатиями. Так, было обнаружено значительное повышение содержания этого цитокина в фазу как обострения ХОП, так и без него у больных гломерулонефритом и ПМР. Высокие
концентрации ИЛ-10 в моче отмечались у больных как с нефросклерозом на фоне ПМР, так и без него. При уретерогидронефрозе достоверных изменений содержания ИЛ-10 не выявлено.

Наибольшее значение противовоспалительные медиаторы приобретают на конечных этапах воспаления, поскольку именно их достаточный выброс будет способствовать обрыву локального ответа. В противном случае отсутствие адекватного синтеза ИЛ-10 может предопределять хронизацию воспалительного процесса [58].

Таким образом, цитокиновая регуляция процессов воспаления и иммунного ответа является необходимой для развития адекватных защитных реакций организма на внедрение патогена [59]. Баланс двух оппозитных групп во многом определяет вектор развития и исход воспалительного процесса, в том числе в почечной паренхиме.

Результатом каскадного процесса активации цитокинов и реализации их биологических эффектов в
печени и макрофагах является повышение синтеза положительных маркерных молекул острой фазы [60]. СРБ был первым острофазным белком, описанным в литературе учеными Tillet и Francis. СРБ был обнаружен в сыворотке крови пациентов в острую стадию воспаления и взаимодействовал с мембранами клеток Streptococcus pneumoniae. СРБ может способствовать началу острого воспаления, одновременно снижать интенсивность и развитие процесса за счет торможения активности поздних компонентов системы комплемента, например С5–С9. Печень – не единственный источник СРБ, но именно она ответственна за резкое увеличение его содержания (в 100 раз и более) в острую фазу воспаления под действием различных медиаторов [41]. Образование СРБ в гепатоцитах в основном регулируется на уровне транскрипции, но и посттранскрипционная регуляция ограниченно принимает участие в процессе образования СРБ в острую фазу воспаления. Основным пусковым сигналом для выработки СРБ является выброс ИЛ-6, который связывается с соответствующими рецепторами [61].

Эффект ИЛ-6 на выработку СРБ в печени может быть усилен другими биологически активными веществами, например ИЛ-1, глюкокортикоидами и компонентами системы комплемента, которые действуют на транскрипционном и посттранскрипционном уровнях [62]. В создавшихся условиях начинается интенсивный синтез СРБ; молекула СРБ сохраняется в эндоплазматическом ретикулуме гепатоцита при участии двух постоянных карбоксилэстераз [63]. В острую фазу воспаления одна из двух эстераз претерпевает изменения, при этом быстро снижается сродство к СРБ и происходит выброс зрелого СРБ из гепатоцитов [64]. До настоящего времени транскрипционная и посттранскрипционная регуляция секреции СРБ из различных клеток исследована не достаточно, не определена ее роль в выработке СРБ в острую фазу воспаления.

Разработанные в последнее время высокочувствительные методы определения СРБ (чувствительность – менее 0,5 мг/л) могут улавливать субпороговые изменения уровня этого белка острой фазы воспаления [65]. Несмотря на важную роль СРБ в поддержании не только острого, но и хронического эндогенного воспаления, до настоящего времени не получило широкого распространения в клинической практике мониторирование данного протеина для оценки тяжести воспалительного процесса, эффективности терапии, прогнозирования развития осложнений [66]. В доступной литературе отсутствуют данные о динамике уровня СРБ, определенного с помощью высокочувствительного теста, при ХОП у детей. Требуют уточнения вопросы, касающиеся специфичности и чувствительности данного метода в оценке тяжести воспалительного процесса в МВП.

Еще одним важным реактантом острой фазы воспаления является церулоплазмин (ЦП), синтезирующийся преимущественно паренхиматозными клетками печени, в меньшей степени – макрофагами и лимфоцитами в результате активации транскрипции гена ЦП α-интерфероном и цитокинами. Рост уровня ЦП относительно медленный, пик приходится на 4–20-й день после острого воздействия. Основная физиологическая роль ЦП определяется его участием в окислительно-восстановительных реакциях.

ЦП препятствует образованию активных форм кислорода и используется в терапии как антиоксидант,
стимулятор гемопоэза при иммунодепрессии и интоксикации [67]. До настоящего времени недостаточно изучена динамика ЦП у детей с ХОП в периоперационном периоде, не определена возможность использования его в качестве маркера активности воспалительного процесса в МВП. Несмотря на важность данного реактанта острой фазы воспаления как одного из представителей ферментного звена антиоксидантной системы организма человека, отсутствуют данные о широком включении данного препарата в комплекс лечения детей с ИМВП.

Клиническая картина почечной инфекции в последние годы характеризуется тенденцией к практически бессимптомному и латентному течению болезни, что затрудняет ее своевременную диагностику и, следовательно, отдаляет начало адекватных терапевтических, реабилитационных и профилактических мероприятий [68]. Несмотря на существенное расширение диагностических мероприятий, направленных как на исследование активности и локализации инфекционного процесса, так и на изучение функционального состояния почек, канальцевого аппарата и мочевого пузыря
[69], остаются нерешенными задачи, с одной стороны, высокоинформативного, с другой – неинвазивного мониторирования хронического воспалительного процесса в МВП и оценки эффективности проводимого лечения.

В последние годы достигнуты значимые успехи в пренатальной и ранней постнатальной диагностике
и лечении обструктивных уропатий и связанных с ними осложнений, что является следствием внедрения новых высокотехнологичных диагностических и лечебных методик (эндоскопическеские операции). Однако до настоящего времени остаются не до конца изученными вопросы инициации хронического воспалительного процесса и фибросклероза почечной паренхимы на фоне обструкции ВМП.

Традиционные клинические, лабораторные и инструментальные методы диагностики ХОП не всегда
информативны при его латентном течении, а также для прогноза заболевания. В настоящее время все больший интерес исследователей вызывают цитокины, играющие важную роль в развитии системных функциональных и метаболических расстройств у детей с ХОП. В то же время в уронефрологической практике не получил широкого распространения мониторинг уровня цитокинов, молекул межклеточной адгезии, реактантов острой фазы воспаления в динамике заболевания с целью оценки эффективности проводимой комплексной терапии и прогнозирования их течения. Недостаточно изучена степень участия различных биологически активных веществ в развитии и прогрессировании поражения почек у детей. Все это побуждает к поиску высокочувствительных, специфичных и
малоинвазивных методов для скрининга, диагностики и прогнозирования течения ХОП у детей.

Рецидивы воспалительного процесса в МВП, возникающие в периоперационном периоде, сводят на
нет результаты сложнейших реконструктивных операций, требуют изменения тактики ведения пациентов и дополнительных затрат на лечение и реабилитацию больных. В связи с этим назрела необходимость решения задач, связанных с разработкой эффективных неинвазивных и доступных в амбулаторных условиях для детей различных возрастных групп дополнительных диагностических методов, что позволит существенно улучшить профилактику и лечение инфекционно-воспалительных осложнений в мочевой системе,особенно в периоперационном периоде.


Литература


1. Пугачев А.Г. Детская урология. Руководство для врачей. М.: ГЭОТАР-Медиа. 2009:832.
2. Zorc J.J., Kidoo D.A., Shaw K.N. Diagnosis and menagment of pediatric urinary tract infections. Clin. Microbiol. Rev. 2005; 18:417–422.
3. Яцык С.П., Сенцова Т.Б., Фомин Д.К. и др. Патогенез хронического обструктивного пиелонефрита у детей и подростков. М.: Медицинское информационное агентство. 2007:176.
4. Возианов А.Ф., Майданник В.Г., Бидный В.Г. и др. Основы нефрологии детского возраста. Киев: Книга плюс. 2002:22–100.
5. Соколова О.А., Логачева Т.М., Дядик Т.Г. и др. Половая инфекция у детей. Лечащий врач. 2005;7:22–26.
6. Raz R. Urinary tract infections in children – present and future. Harefuah. 2003;142(4):269–271.
7. Ходырева Л.А. Клинико-лабораторные аспекты диагностики, течения и прогноза мочевой инфекции: Автореф. дисс. докт. мед. наук. М., 2007:39.
8. Косарева П.В., Аверьянова Н.И., Зарницына Н.Ю. К вопросу о резистентности уропатогенов семейства Enterobacteriacea к антибактериальным химиопрепаратам. Пермский мед. журнал. 2003;2:98–100.
9. Саркулова М.Н. Характер и этиологическая структура внутрибольничной инфекции у урологических больных. Урология. 2006;1:19–22.
10. Разин М.П. Врожденные обструктивные уропатии и вторичный пиелонефрит у детей (иммуногенетические параметры, клинические проявления, иммунные нарушения и их коррекция). Автореф. дисс. докт. мед. наук. Киров, 2007:55.
11. Прокопенко Ю.Д. Диагностика первичного гнойного пиелонефрита у детей. Дет. хирургия. 2004;3:19–22.
12. Саркулова М.Н. Профилактика и лечение госпитальной инфекции мочевых путей при малоинвазивных урологических вмешательствах. Автореф. дисс. докт. мед. наук. М., 2009. 44 с.
13. Uchino S., Kellum J.A., Bellomo R. et al. Acute renal failure in critically ill patients: a multinational, multicenter study. JAMA. 2005;294:813–818.
14. Лоран О.Б., Синякова Л.А. Воспалительные заболевания органов мочевой системы. Актуальные вопросы: Учебное пособие для врачей. М.: ООО “Медицинское информационное агентство”. 2008:88.
15. Гельдт В.Г., Кузовлева Г.И. Диагностика пороков мочевыделительной системы у новорожденных и грудных детей. Педиатрия. 2006;1:87–94.
16. Косарева П.В., Кузнецов В.Ф., Аверьянова Н.И. Условно­патогенная флора кишечника как источник эндогенного инфицирования при пиелонефрите у детей грудного возраста. Казанский медицинский журнал. 2009;1(ХС):110–111.
17. Hellerstein S. Urinary tract infections in children: pathophysioiogy, risk factors, and management. Infect Med. 2002;19:554–560.
18. Перепанова Т.С., Тарасов Н.И. Инфекции органов мочеполовой системы. Рациональная фармакотерапия в урологии. Под ред. Н.А. Лопаткина, Т.С. Перепановой. М.: 2006:134–168.
19. Snow B.W. Risk of urinary tract infections in adults surgically treated for vesicoureteral reflux in childhood. J. Urol. 2002;168(2):708.
20. Balster S., Schiborr M., Brinkmann O.A. et al. Obstructive uropathy in childhood. Aktuelle. Urol. 2005;36:317–328.
21. Devarajan P. Update on mechanisms of ischemic acute kidney injury.
J. Am. Soc. Nephrol. 2006;17:1503–1520.
22. Salyers A.A., Whitt D.D. Bacterial pathogenesis: a molecular approach. 2nd ed. - Washington: ASM Press. 2002:539.
23. Ходырева Л.А., Бондаренко В.М., Вершинин Е.А.и др. Значение обнаружения геномных маркеров островов патогенности у Escherichia coli в урологической практике. Клинико­лабораторная диагностика. 2006;10:50–52.
24. Wang J., Konda R., Sato H. et al. Clinical significance of urinary interleukin-6 in children with reflux nephropathy. J. Urol. 2001;165(1):210–214.
25. Godaly G., Bergsten G., Hang L. et al. Neutrophil recruitment, chemokine receptors, and resistance to mucosal infection. J. Leukoc. Biol. 2001;69:899–906.
26. Wullt B., Bergsten G., Connell H. et al. P-fimbriae trigger mucosal responses to Escherichia coli in the human urinary tract. Cell. Microbiol. 2001;3:255–264.
27. Казаков А.А., Анциферова М.А. Влияние IL-1 на функциональную активность фагоцитов. Мед. иммунология. 2002;4(32):122–123.
28. Verstrepen L., Bekaert T., Chau T.L. et al. TLR-4, IL-1R and TNF-R signaling to NF-kappaB: variations on a common theme. Cellular and molecular life sciences. 2008;65(19):2964–2978.
29. Apostolakis S., Vogiatzi K., Krambovitis E. et al. IL-1 cytokines in cardiovascular disease: diagnostic, prognostic and therapeutic implications. Cardiovasc Hematol Agents Med Chem. 2008; 6(2):150–158.
30. Aimbire F., Ligeiro de Oliveira A. P., Albertini, R. et al. Level Laser Therapy (LLLT) Decreases Pulmonary Microvascular Leakage, Neutrophil Influx and IL-1β Levels in Airway and Lung from Rat Subjected to LPS-Induced Inflammation. Inflammation. 2008;31(3):189–197.
31. Ляшенко А.А., Уваров В.Ю. К вопросу о систематизации цитокинов. Успехи соврем. биологии. 2001;121(6):589–603.
32. Железникова Г.Ф. Цитокины как предикторы течения и исхода инфекций. Цитокины и воспаление. 2009;8(1):10–17.
33. Пекарева Н.А., Чупрова А.В., Лоскутова С.А. и др. Патогенетическое значение динамики цитокинов при хроническом обструктивном пиелонефрите у детей. Педиатрия. 2008;87(3):23–27.
34. Steensberg A. The role of IL-6 in exercise – induced immune changes and metabolism. Exerc. Immunol. Rev. 2003;9:40–47.
35. Володин Н.Н., Дегтярева М.В., Симбирцев А.С. и др. Роль про-и противовоспалительных цитокинов в иммунной адаптации новорожденных детей. Международный журнал по иммунореабилитологии. 2001;2(1):175–185.
36. Демьянов А.В., Котов А.Ю., Симбирцев А.С. Диагностическая ценность исследования уровней цитокинов в клинической практике. Цитокины и воспаление. 2003;2(3):12–17.
37. Raz R. Asymptomatic bacteriuria – clinical significance and management. Nephrol. Dial. Transplant. 2001;6(Suppl. 6):135–136.
38. Meiland R., Geerlings S.E., Hoes A.W. et al. Asymptomatic bacteriuria: management choices in different patient groups. Ned. Tijdschr. Geneeskd. 2002;146(14):659–662.
39. Krzemien G., Roszkowska-Blaim M., Kostro I. et al. Urinary levels of interleukin-6 and interleukin-8 in children with urinary tract infections to age 2. Med. Sci. Monit. 2004;10:593–597.
40. Kassır K., Vargas-Shiraishi O., Zaldivar F. et al. Cytokine profiles of pediatric patients treated with antibiotics for pyelonephritis: potential therapeutic impact. Clin. Diagn. Lab. Immunol. 2001;8:1060–1063.
41. Calabro P., Willerson J.T., Yeh E.T. Inflammatory cytokines stimulated Creactive protein production by human coronary artery smooth uscle cells. Circulation. 2003;108(16):1930–1932.
42. Гусев Е.Ю., Юрченко Л.Н., Черешнев В.А. и др. Методология изучения системного воспаления. Цитокины и воспаление. 2008;7(1):15–23.
43. Симбирцев А.С. Цитокины – новая система регуляции защитных реакций организма. Цитокины и воспаление. 2002;1:9–16.
44. Серебренникова С.Н., Семинский И.Ж. Роль цитокинов в воспалительном процессе (сообщение 2). Сибирский медицинский журнал. 2008;8:5–8.
45. Кнорринг Г.Ю. Цитокиновая сеть как мишень системной энзимотерапии. Цитокины и воспаление. 2005;4(4):45–49.
46. Ma J.F., Shortliffe L.M. Urinary tract infection in children: etiology and epidemiology. Urol. Clin. North. Am. 2004;31:517–526.
47. Condron C., Toomey D., Casey R.G. et al. Neutrophil bactericidal function is defective in patients with recurrent urinary tract infections. Urol. Res. 2003;31(5):329–334.
48. Rao W.H., Evans G.S., Finn A. The significance of interleukin 8 in urine. Arch. Dis. Child. 2001;85:256–262.
49. Suman E., Gopalkrishna BK, Hegde B.M. Bacterial adherence and immune response in recurrent urinary tract infection. Int. J. Gynaecol. Obstet. 2001;75(3):263–268.
50. Lee J.H., Son C.H., Lee M.S. et al. Vesicoureteral reflux increases the risk of renal scars: a study of unilateral reflux. Pediatr. Nephrol. 2006;21:1281–1287.
51. Паунова С.С., Петричук С.В., Кучеренко А.Г. и др. Медиаторы воспаления и фиброгенеза у детей с инфекцией мочевой системы. Педиатрия. 2008;87(3):17–22.
52. Rodhe N., Lfgren S., Strindhall J. et al. Cytokines in urine in elderly subjects with acute cystitis and asymptomatic bacteriuria. Scand. J. Prim. Health. Care. 2009;27(2):74–79.
53. Останин А.А., Леплина О.Ю., Шевела Е.Я. и др. Цитокин­опосредованные механизмы рзвития системной иммуносупрессии у больных с гнойной хирургической патологией. Цитокины и воспаление. 2002;31:38–44.
54. Pestka S., Krause C.D., Sarkar D. et al.Interleukin-10 and related cytokines and receptors. Ann. Rev. Immunol. 2004;22:929–979.
55. O`Garra A., Vieira P. Regulation T cells and mechanisms of immune system control. Nat. Med. 2004;10(8):801–805.
56. Mocellin S., Panelli M.C., Wang E. et al. The dual role of IL – 10. Trends. Immunol. 2003;24(1):36–43.
57. Хворостов И.Н., Зоркин С.Н., Смирнов И.Е. Значение определения уровня цитокинов при обструктивных уропатиях у детей. Вестник Волгоградского медицинского университета. 2005;2(14):45–49.
58. Серова Г.А., Паунова С.С. Инфекция мочевой системы у детей. Нефрология и диализ. 2007;9(1):86–91.
59. Черешнев В.А., Гусев Е.Ю., Юрченко Л.Н. Системное воспаление: миф или реальность? Вестник Рос. акад. наук. 2004; 74(3):219–225.
60. Steen H., Giannitsis E., Sommerer C. et al. Acute phase reaction to gadolinium-DTPA in dialysis patients. Nephrol. Dial. Transplant. 2009;24:1274–1277.
61. van der Sande Frank M., Kooman J.P., Leunissen K.M.L. The Predictive Value of C-Reactive Protein in End-Stage Renal Disease: Is It Clinically Signifi cant? Blood Purif. 2006;24:335–341.
62. Watterson C., Lanevschi A., Horner J. et al. Comparative Analysis of Acute-phase Proteins as Inflammatory Biomarkers in Preclinical Toxicology Studies: Implications for Preclinical to Clinical Translation. Toxicologic Pathology. 2009;37(1):28–33.
63. Black S., Agrawal A., Samols D. The phosphocholine and the polycationbindingsites on rabbit C-reactive protein are structurally and functionallydistinct. Mol. Immunol. 2003;39:1045–1054.
64. Kao P.C., Shiesh S., Wu T. Serum C-Reactive Protein as a Marker for Wellness Assessment. Ann. Clin. Lab. Sci. 2006:36(2):163–169.
65. Kushner I., Rzewnicki D., Samols D. Does Minor Elevation of C-Reactive Protein Signify? Am J Med. 2006;119(2): 166.e17-166.e28.
66. Suliman M.E., Stenvinkel P. Contribution of inflammation to vascular disease in chronic kidney disease patients Saudi. J. Kidney Dis. Transpl. 2008;19:329–345.
67. Чардымова Л.Р., Паршиков В.В., Ефремова Л.М. и др. Применение антиоксидантов в комплексной терапии хирургических заболеваний у детей. Нижегородский медицинский журнал. 2004;2:66–70.
68. Supavekin S., Kucivilize K., Hunnangkul S. et al. The relation of vesicoureteral reflux and renal scarring in childhood urinary tract infectionю J. Med. Assoc. Thai. 2006;89(2):41–47.
69. Множественные обструкции мочевыводящих путей у детей. Под ред. С.Н. Зоркина. М.: ООО “Медицинское информационное агентство”. 2008:144.


Об авторах / Для корреспонденции


Д. Ю. Лакомова – лаборант-исследователь отдела клинической фармакологии и патофизиологии, e-mail: DLmedic@mail.ru


Бионика Медиа