Введение. На протяжении долгого времени в структуре общей заболеваемости злокачественными новообразованиями рак предстательной железы (РПЖ) находится на втором месте, по частоте уступая опухолям трахеи, бронхов и легких (14,4 против 17,8%). В 2015 г. в РФ было зарегистрировано 38 812 случаев заболевания РПЖ, что практически в 2,5 раза больше, чем в 2005 г. В большей степени этому способствовало активное внедрение популяционного скрининга и значительное усовершенствование программ ранней диагностики РПЖ. Вместе с тем по-прежнему остается высокой доля пациентов с диагностированным РПЖ III и IV стадий, которая к концу 2015 г. составила 43,3% [1, 2].

Проведенный мета-анализ показал, что к более экономически эффективной разновидности андроген-депривационной терапии (АДТ) гормоночувствительного РПЖ относится двусторонняя орхидэктомия, способная в короткие сроки привести к кастрационному уровню тестостерона (<50 нг/дл), в то время как максимальная андрогенная блокада является менее экономически эффективной, обладая минимальным преимуществом по показателю выживаемости по сравнению с билатеральной орхидэктомией. По мнению разных авторов [3, 4], «золотая середина» экономической целесообразности и клинической эффективности достигается при назначении гормональной терапии в случае появления первых симптомов отдаленных метастазов с последующим переходом (в случае достижения ответа на лечение) к интермиттирующей андрогенной блокаде.

По данным А. Д. Каприна и соавт. [1], в возрастной группе пациентов старше 60 лет РПЖ составляет 18,3% от общего числа всех новообразований. Учитывая имеющий место у пациентов данной группы отягощенный соматический фон, а также широкое применение гормональной терапии, особенно важным является понимание всех возможных побочных эффектов гормональных препаратов. При этом лучший способ предотвращения побочных эффектов заключается в применении АДТ лишь в том случае, когда для этого есть четкие показания [5].

Благодаря наличию депоформ длительного действия аналоги лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона (ЛГРГ) являются основной формой гормональной терапии РПЖ. Эффективность их применения была доказана в клинических исследованиях [6, 7]. Присущий аналогам ЛГРГ эффект «вспышки» может приводить к нежелательным эффектам, таким как усиление болей в костях, инфравезикальная обструкция, почечная недостаточность и повышение риска летального исхода из-за развития гиперкоагуляции [8].

В отличие от агонистов, фармакодинамика антагонистов ЛГРГ позволяет избегать развития эффекта «вспышки» за счет конкурентного связывания с рецепторами ЛГРГ в гипофизе и быстрого снижения уровня лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). Практическим недостатком антагонистов ЛГРГ следует считать отсутствие депо препарата длительного действия [9]. Выпущенное в 2003 г. FDA (Food and Drug Administration) «предупреждение об аллергических реакциях» [10] ограничило длительный прием препарата абареликс, оставив на рынке основного представителя группы антагонистов ЛГРГ — дегареликс. В 2008 г. по результатам III фазы клинических исследований FDA одобрило дегареликс для лечения распространенного РПЖ [11].

По данным проведенного в период с 2005 по 2012 г. исследования, посвященного оценке безопасности применения агонистов и антагонистов ЛГРГ [12], прием антагонистов ЛГРГ пациентами с кардиоваскулярной патологией позволяет вдвое снижать риск развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) в течение первого года лечения, а сам дегареликс может быть рекомендован как препарат выбора для первой линии гормональной терапии больных РПЖ при наличии сопутствующей сердечно-сосудистой патологии. В исследование было включено 2328 пациентов, рандомизированных по времени получения гормональной терапии: 3–7 мес (n=642) или 12 мес (n=1686). Проанализировав полученные данные, авторы пришли к выводу, что прием антагонистов ЛГРГ приводит к увеличению Т-клеток и их дифференциации в Т-хэлперы, что в свою очеред, может приводить к дестабилизации (нарушению структуры) атеросклеротической бляшки.

C.B. Poulsen и соавт. [13] оценили уровень гиперхолестеринемии и риск атерогенеза в зависимости от проведенной АДТ. Исследование было проведено на самцах лабораторных мышей (B6.129P2‐Apoe tm1Unc), которым была выполнена билатеральная орхидэктомия (в возрасте 5 нед) и/или проводились ежемесячные инъекции (по 0,5 мл) агониста (лейпролид) или антагониста (дегареликс) ЛГРГ начиная с 8-недельного возраста. Концентрация тестостерона в плазме была ниже в группе получавших лейпролид, однако различия не были статистически значимыми. Снижение уровня тестостерона в каждой группе сопровождалось постепенным увеличением массы тела на протяжении 18 нед лечения. В группах мышей, которым был введен дегареликс или проведена орхидэктомия, концентрация общего холестерина в плазме достигала плато через 2 мес и оставалась неизменной в течение всего срока наблюдения. Несмотря на то что уровень общего холестерина в плазме был выше в группе мышей, получавших лейпролид, гистологическое исследование корня и дуги аорты (на 28-й неделе) не показало статистически значимого усиления атерогенеза во всех группах исследования. Тем не менее результаты данного исследования могут лечь в основу понимания потенциальных рисков ССО.

Ранее к подобным выводам о влиянии гормональной терапии на атерогенез пришли C. H. Hopmans и соавт. [14], проанализировавшие результаты АДТ у мышей. Было показано, что площадь аортальной атеросклеротической бляшки была больше в группе мышей, получавших лейпролид и перенесших орхидэктомию, по сравнению с контрольной группой (р<0,005 и р=0,002 соответственно). Однако существенной разницы с группой мышей, получавших дегареликс, отмечено не было. Количество некротических ядер в атеросклеротической бляшке в группе дегареликса было меньше по сравнению с группой лейпролида и группой перенесших орхидэктомию (р=0,011 и р=0,002 соответственно).

В ретроспективный анализ [15] были включены 1010 пациентов с РПЖ, получавших препараты из группы ЛГРГ в 138 уроонкологических учреждениях Германии в период с 2009 по 2013 г. Средний возраст пациентов составил 70,29 года, уровень ПСА – 14,27 нг/мл. Локализованный РПЖ (T1/2NX/0MX/0) был диагностирован у 469 пациентов, местно-распространенный (T3/4NX/0MX/0) – у 201 и метастатический РПЖ (N1 или M1, любая Т) – у 340. Пятьсот сорок два пациента ранее получали гормональную терапию агонистами ЛГРГ (n=309), антагонистами гонадотропин рилизинг-гормона (n=146) или антиандрогенами (n=87). В общей сложности 401, 158 и 44 пациента получали дегареликс в течение 12, 24 и 36 мес соответственно; двум пациентам лечение проводилось в течение 48 мес. Регрессионный анализ Кокса показал, что пациенты, ранее получавшие гормональную терапию (n=542), имели повышенный риск смертности, по сравнению с группой больных, которым гормональная терапия не проводилась (р=0,001). Также установлено, что применение дегареликса приводит к статистически значимому снижению уровня ПСА на протяжении 36 мес лечения, в том числе в группе больных метастатическим РПЖ. Cнижение уровня ПСА до 4 нг/мл и ниже было достигнуто у 65% пациентов через 12 мес и у 71% пациентов через 24 мес после начала гормональной терапии. В группе больных метастатическим РПЖ снижение уровня ПСА было достигнуто у 41 и 63% пациентов. У пациентов с исходным уровнем ПСА ≥20 нг/мл, снижение его уровня было достигнуто у 41 и 44%. На фоне приема дегареликса имело место стойкое снижение уровня общего ПСА, а также более быстрое и стойкое снижение содержания тестостерона (в том числе в группе пациентов с РПЖ в стадии Т3) и щелочной фосфатазы. Данный эффект дегареликса сохранялся у пациентов вплоть до 24 мес. Отмечено уменьшение объема предстательной железы на 18% в течение первых 3 мес приема дегареликса и на 28% в течение первого полугода. Наиболее частыми побочными явлениями, отмеченными у пациентов, принимавших дегареликс, были приливы жара (12,9%), эритема кожных покровов в месте инъекции (8,5%), утомляемость (5,2%) и боль (4,2%), увеличение массы тела (2%). Существенной динамики в частоте побочных явлений при первом и последующем (более 3 мес) применении дегареликса отмечено не было.

Ряд исследований, сравнивавших клиническую эффективность лейпролида и дегареликса, показал статистически значимое снижение концентрации ПСА и увеличение показателя выживаемости среди пациентов, принимавших антагонисты ЛГРГ [16, 17]. В группе больных, принимавших дегареликс, также отмечено увеличение общей выживаемости, что, по мнению L. Klotz и соавт. [18], связано со снижением риска ССО.

В исследование по оценке эффективности лечения метастатического РПЖ при помощи АДТ и лучевой терапии [19] были включены 46 больных. Средний уровень общего ПСА составил 98,5 нг/мл. В качестве первого этапа мультимодальной терапии всем пациентам проведена гормональная терапия аналогами ЛГРГ или дегареликсом в сочетании с бикалутамидом, после чего 44 пациентам была выполнена дистанционная лучевая терапия (СОД 78,2 Гр), 2 пациентам выполнена брахитерапия. При медиане наблюдения 4,38 года показатель общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования составил 81,3 и 21,6% соответственно.

Проведенные ранее исследования показали значительные клинические преимущества использования АДТ пациентами с РПЖ среднего и высокого риска, перенесших брахитерапию (125I) [20, 21]. По данным [21], применение агонистов ЛГРГ и антиандрогенов до и после брахитерапии позволяет значительно повышать 5-летнюю безрецидивную выживаемость – 79 против 54% в группе больных, не получавших гормональную терапию. Однако не все исследователи придерживаются данной точки зрения. По мнению J. Joseph и соавт. [22], применение неоадъювантной АДТ пациентами с РПЖ любой группы риска не способно улучшить онкологические результаты лечения. В крупномасштабном ретроспективном анализе, проведенном L. Potters и соавт. [23], также не удалось доказать эффективность неоадъювантной АДТ для больных, перенесших брахитерапию с использованием 103Pd или 125I.

Учитывая противоречивые данные последних лет, K. Miki и соавт. [24] решили провести открытое рандомизированное исследование по сравнительной оценке эффективности и безопасности клинического применения агонистов и антагонистов ЛГРГ в сочетании с брахитерапией (125I). В исследование включены 56 пациентов с низким (T1a–T2a, сумма баллов по шкале Глисона от 2 до 6, ПСА <10 нг/мл) или промежуточным (T2b–T2c или сумма баллов по шкале Глисона 7 или ПСА 10–20 нг/мл) риском.

В первой группе пациентов медикаментозное лечение предусматривает ежемесячные подкожные инъекции лейпрорелина (3,75 мг) или гозерелина (3,6 мг), во второй – ежемесячные подкожные инъекции дегареликса по стандартной схеме: стартовая доза 240 мг в виде двух подкожных инъекций по 120 мг с последующим ежемесячным введением 80 мг препарата. Длительность медикаментозной терапии составит 12 мес, после чего всем пациентам планируется выполнение брахитерапии с использованием 125I (СОД 144 Гр). Предполагаемый период наблюдения составляет 48 мес. По мнению авторов, исследование позволит расширить «арсенал» гормональных препаратов для лечения гормоночувствительного РПЖ, предложив пациентам альтернативный вариант лечения. Результаты данного исследования планируется представить в конце 2018 г.

Рандомизированное исследование II фазы, оценивавшее эффективность дегареликса для пациентов перед радикальной простатэктомией, было проведено R. K. Sayyid и соавт. [25]. В исследование были включены 39 пациентов с локализованным РПЖ, которые были распределены в одну из трех групп: монотерапия дегареликсом, дегареликс/бикалутамид или агонист ЛГРГ/бикалутамид. Во всех случаях терапия проводилась в течение 3 мес до радикальной простатэктомии. Установлено, что уровень внутриопухолевого дигидротестостерона выше в группе больных, получавших монотерапию дегареликсом (0,87 нг/г против 0,26 и 0,23 нг/г, р<0,01). Существенных различий в уровнях внутриопухолевых андрогенов, таких как тестостерон и дигидроэпиандростерон, отмечено не было. Уровень ФСГ спустя 1 год после лечения был ниже в группе пациентов, принимавших дегареликс и дегареликс/бикалутамид (0,55 ЕД/л и 0,65 против 3,65 ЕД/л, p<0,01). Полученные авторами данные предварительные, что предусматривает продолжение дальнейших исследований, оценивающих механизмы, лежащие в основе полученных результатов.

Систематический обзор существующих публикаций, описывающих применение дегареликса у пациентов с местнораспространенным РПЖ, провели S. A. Hosseini и соавт. [26]. Анализ был проведен по базам данных Medline, Web of Science и Cochrane library и базировался на оценке безопасности и эффективности дегареликса (см. таблицу).

Мета-анализ работ [27–29] показал, что существенных различий в снижении объема предстательной железы в течение 3 мес в группах больных, принимавших дегареликс и агонисты ЛГРГ, нет. Также было отмечено снижение выраженности симптоматики со стороны нижних мочевыводящих путей (по данным шкалы IPSS) в группе больных, принимавших дегареликс. Прием как дегареликса, так и гозерелина сопровождался улучшением индекса качества жизни в отсутствие статистически значимой разницы между группами [28, 29]. Однако в работе [27] имело место значительное улучшение индекса качества жизни в группе больных, принимавших дегареликс (85 против 46% в группе гозерелина, р=0,01). Снижение уровня тестостерона до 0,5 нг/мл и меньше в первые 28 дней проведения АДТ было более характерно для пациентов, принимавших дегареликс, по сравнению с контрольной группой, принимавшей агонисты ЛГРГ [11, 27], однако по прошествии первого месяца лечения разница не была статистически значимой. Во всех группах было отмечено статистически значимое снижение уровня ПСА. Большинство зарегистрированных нежелательных явлений имели легкую или умеренную степень выраженности и были схожими (р=0,84). Наиболее часто в изученных работах говорилось о реакции, возникающей в месте инъекции, более характерной для дегареликса (р≤0,001). Системных аллергических реакций в группе больных, принимавших дегареликс, отмечено не было [30]. Обобщенный анализ результатов лечения 1704 пациентов из 9 клинических исследований показал, что прием дегареликса не влияет на скорость и частоту развития ССО [31].

Заключение. Большинство авторов сходится во мнении, будто прием агонистов и антагонистов ЛГРГ способен поддерживать необходимый кастрационный уровень тестостерона в течение года, однако в течение первого месяца более быстрое снижение содержания тестостерона отмечается на фоне приема дегареликса. Проведенные рандомизированные клинические исследования подтвердили эффективность и безопасность применения дегареликса как в качестве монотерапии, так и в составе мультимодальной терапии больных РПЖ. Применение дегареликса оправданно для пациентов с имеющейся кардиоваскулярной патологией, что может быть объяснено отсутствием активации Т-лимфоцитов, а также для больных с высоким риском патологических переломов на фоне костных метастазов, с риском задержки мочи на фоне инфравезикальной обструкции, пациентов с болевым синдромом, который может усилиться на фоне «тестостероновой вспышки» при приеме традиционных агонистов ЛГРГ. При приеме агонистов или антагонистов ЛГРГ происходит достоверное снижение уровня ПСА, статистически значимой разницы не отмечено.

В статью вошли результаты работ, выполненных при поддержке Гранта Президента РФ МК-5594.2016.7.