Исследование эффективности применения биодеградируемых стентов на основе полигидроксиалканоатов при пластике пиелоуретерального сегмента


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/urol.2017.1.16-22

М.П. Мылтыгашев, А.Н. Бояндин, А.А. Шумилова, Ф.П. Капсаргин, Е.И. Шишацкая, А.К. Кириченко, Т.Г. Волова

1 Красноярский Государственный медицинский университет им. профессора В. Ф. Войно-Ясенецкого, кафедра урологии, андрологии и сексологии ИПО, г. Красноярск, Россия; 2 Сибирский федеральный университет, г. Красноярск, Россия; 3 Институт биофизики CO РАН, лаборатория хемоавтотрофного биосинтеза, г. Красноярск, Россия
Введение. Среди урологических заболеваний стеноз пиелоуретерального сегмента с гидронефрозом является частым показанием к инструментальной или хирургической коррекции. Нарушение пассажа с дилатацией проксимальнее места сужения в различные сроки после реконструкции мочеточника развивается в 6,5–37% наблюдений. Все это подталкивает к разработке и усовершенствованию стентов, поиску эффективных способов установки и контроля за функционированием стентов.
Цель работы: исследование эффективности применения биодеградируемых стентов на основе полигидроксиалканоатов по сравнению с коммерческим аналогом для дренирования верхних мочевых путей после пластики пиелоуретерального сегмента.
Материалы и методы. Морфофункциональные изменения стентированного мочеточника изучены на 45 кроликах-самцах породы «советская шиншилла» массой 4550–5200 г, которым производилось стентирование пиелоуретерального сегмента (ПУС). В исследовании использовали полимерные стенты на основе сополимер поли-3-гидроксибутирата с поли-4-гидроксибутиротом П(3ГБ/4ГБ) и смесь поли-3-гидроксибутирата с поликапролактоном П(3ГБ)/ПКЛ с включением ПКЛ 75%, контрольный материал стенты из полиуретана.
Морфологическому исследованию подверглись фрагменты мочеточника, ПУС в зоне стояния стента трансплантата через 7, 14 и 28 сут после операции.
Результаты. По данным экскреторной урографии и спиральной томографии в экспериментальных группах, после установки полимерных стентов на всем протяжении эксперимента не зарегистрировано изменений чашечно-лоханочной системы и мочеточника. Согласно результатам морфологического исследования, по прошествии 28 сут после операции в экспериментальных группах сохранялась продольная складчатость слизистой оболочки мочеточника, отсутствовала гипертрофия мышечных оболочек, переходный эпителий большей частью был без признаков атрофии и десквамации, его средняя толщина составила 112,4±8,5 мкм, тогда как в контрольной группе имело место продуктивное воспаление с исходом в склероз.
Выводы. Проведено сравнительное исследование морфофункциональных изменений стентированного мочеточника кроликов после пластики стентом из полиуретана (контрольная группа) и полимерными стентами из поли-3-гидроксибутирата с поли-4-гидроксибутиратом П(3ГБ/4ГБ) и смеси поли-3-гидроксибутирата с поликапролактоном П(3ГБ)/ПКЛ (экспериментальные группы). Несмотря на разные показатели физико-механических свойств биодеградируемых стентов на основе ПГА, доказано, что после имплантации тканевая реакция на оба типа стента сопоставима: стенка мочеточника сохраняет продольную складчатость, гипертрофия мышечной оболочки отсутствует, слизистая оболочка имеет гладкие контуры с равномерной толщиной переходного эпителия, тогда как в контрольной группе имеет место продуктивное воспаление с исходом в склероз.
Ключевые слова: мочеточник, пиелоуретеральный сегмент, полигидроксиалканоаты, биодеградируемые стенты

Введение. За последние десятилетия в изучении причин развития обструкции верхних мочевых путей достигнуты значительные успехи [1, 2], однако, несмотря на массу опубликованных работ, до настоящего времени остаются неясными многие этиопатогенетические аспекты [3–5]. Нарушение пассажа с дилатацией проксимальнее места сужения в различные сроки после реконструкции мочеточника развивается в 6,5–37% случаев. Наиболее прогнозируемыми вариантами профилактики этих осложнений являются совершенствование техники выполнения анастомоза и дренирование зоны соустья установкой стента [6, 7].

Для изготовления урологических стентов используют металлы и полимеры [8, 9]. К достоинству первых следует отнести высокую торсионную жесткость, термостабильность при имплантации, способность к самостоятельному расширению или баллонной дилатации; к недостаткам – токсичность компонентов, входящих в состав сплава, и его способность к диффузии и накоплению в паренхиматозных органах [10, 11]. Полимерные материалы обладают большей по сравнению с металлами биоинертностью, стенты из полимеров на один-два порядка дешевле металлических. Другим способом достижения результата является использование гидролизируемых или биодеградируемых материалов. Экспериментальные исследования стентов из полимеров показали программируемую способность поддерживать просвет мочеточника на протяжении 14 – 60 сут (в зависимости от состава), лучшие показатели биоинертности и меньшую склонность к бактериальной контаминации по сравнению с рыночными аналогами [12, 13].

Одним из перспективных материалов среди биодеградируемых полимеров считают полигидроксиалканоаты (ПГА), которые являются резервными макромолекулами прокариот и синтезируются бактериями в специфических условиях несбалансированного роста. Совокупность свойств ПГА, таких как биологическая совместимость, биоразрушаемость и термопластичность, выдвигает эти полимеры в разряд высокотехнологичных материалов XXI в. Особенно перспективными областями применения ПГА являются биомедицинские технологии, связанные с разработкой материалов и устройств для реконструктивной хирургии [14, 15]. Опубликованы примеры применения ПГА для изготовления рассасываемого хирургического шовного материала, пригодного для ушивания мышечно-фасциальных разрезов [16] и наложения кишечных швов [17]; трубчатых стентов для реконструкции желчных протоков [18] и в качестве модели сосудистых эндопротезов [19, 20]; пленочных изделий в качестве искусственного перикарда, раневых покрытий [21] и опорных клеточных носителей [22]; а также биосовместимых покрытий металлических стентов [23], сетчатых эндопротезов [24] и др.

Цель настоящей работы: исследование эффективности применения биодеградируемых стентов на основе полигидроксиалканоатов по сравнению с коммерческим аналогом для дренирования верхних мочевых путей после пластики пиелоуретерального сегмента.

Материалы и методы. Работа выполнена на базе лаборатории биотехнологии новых биоматериалов, Института фундаментальной биологии и биотехнологии, Сибирского Федерального университета и кафедры урологии, андрологии и сексологии ИПО, кафедры патологической анатомии им. П. Г. Подзолкова с курсом ПО КрасГМУ им. профессора В. Ф. Войно-Ясенецкого. Проведение экспериментов одобрено локальным этическим комитетом КрасГМУ им. профессора В. Ф. Войно-Ясенецкого.

В исследовании использовали полимерные стенты на основе сополимера поли-3-гидроксибутирата с поли-4-гидроксибутиротом П(3ГБ/4ГБ) с включением 4 ГБ 30% (молекулярная масса, которого составляет 800 кDa, полидисперсность 1,76±0,04, кристалличность 50%, среднее отн. удлинение 392,8% ); смесь поли-3-гидроксибутирата с поликапролактоном П(3ГБ)/ПКЛ с включением ПКЛ 75% (среднее отн. удлинение 495,49%); стенты из полиуретана (производитель «Coloplast»).

Морфофункциональные изменения стентированного мочеточника изучены на 45 кроликах-самцах породы «советская шиншилла» массой 4550–5200 г.

Перед началом эксперимента животных выдерживали на карантине в течение 7 сут в стандартных условиях вивария, за 4 ч до наркоза животным не давали ни пищи, ни воды. В зависимости от типа использованного материала было сформировано три группы (см. таблицу).

Оперативное вмешательство выполняли под общей анестезией в асептических условиях (дозу препарата рассчитывали с учетом массы тела животного, согласно рекомендациям производителя): ксилозин 17 мг и золетил 40 мг внутримышечно, в ходе операции 0,7 мг золетила по внутривенному катетеру, время действия – 5–7 мин.

Для установки стента в пиелоуретеральный сегмент (ПУС) выполняли продольный паралюмбальный разрез. Послойно рассекали кожу, подкожную клетчатку, наружную и внутреннюю косую мышцу, поперечную мышцу живота; брюшину отодвигали латерально, вскрывали забрюшинное пространство, выделяли верхнюю треть мочеточника, ПУС, почку. Мочеточник фиксировали на держалку, поперечно вскрывали в соустье ПУС, по струне устанавливали стент длиной 4 см, отдельными кетгутовыми швами разрез ушивали. Рану дренировали перчаточным дренажом. Операцию заканчивали послойным сопоставлением всех слоев. В раннем послеоперационном периоде с профилактической целью назначали офрамакс (цефтриаксон) в дозе 0,2 г 2 раза в сутки в течение 3 дней, а также анальгетики и спазмолитики.

Дренажные свойства исследуемых стентов оценивали на основании данных экскреторной урографии. Внутривенно вводили омнипак из расчета 0,5 мл на 1 кг массы тела животного в периферическую вену передней лапы. Спиральную компьютерную томографию (СКТ) выполняли на аппарате Phillips Digital в вентральном положении в нативном режиме и с контрастным усилением. Регистрировали экскреторную фазу через 4 мин, а при необходимости выполняли отсроченное исследование через 20 мин.

Животных выводили из эксперимента путем передозировки наркоза через 7, 14 и 28 сут наблюдения. При аутопсии оценивали состояние стента (его положение, плотность сращения со стенкой мочеточника), наличие и отсутствие спаечного процесса.

Морфологическому исследованию подвергали фрагменты мочеточника, ПУС в зоне стояния стента (в каждом случае иссекали участок размером 0,5х0,5 см).

Материал фиксировали в забуференном 10%-ном нейтральном формалине и обрабатывали по общепринятой методике. Парафиновые срезы стандартной толщины (5 мкм) окрашивали гематоксилином и эозином и пикрофуксином по Ван-Гизону. Микроскопическое исследование и фотофиксацию приводили с применением светового микроскопа Carl Zeiss Imager.A1 («Carl Zeiss», Германия), объективы 10, 20, 40 с адаптированной цифровой фотокамерой AxioCam MRc 5.0. Морфометрию проводили с помощью программы Axio Vision и JMicroVision для среды Windows XP. Измеряли толщину уротелия, мышечной оболочки, проводили оценку воспалительной инфильтрации пиелоуретерального сегмента.

Статистическую обработку данных выполняли в программе Microsoft Office Exсel 2010. При анализе данных совокупности рассчитывались средние показатели (средняя арифметическая [хср]; среднее квадратичное отклонение [σ]). Оценка характера распределения производилась по тестам на нормальность. Исследуемые показатели имели нормальное распределение, приведены в их среднем значении со средней квадратичной ошибкой: М±σ.

Результаты и обсуждение. Все животные удовлетворительно перенесли операции, интраперационных осложнений ни в одном случае не зафиксировано. Продолжительность операции во всех группах составила 27,5±4,7 мин и статистически значимо не отличалась между группами. Ранний послеоперационный период протекал гладко, дренажи удалены на 3-е и 5-е сутки, кожные швы сняты на 10–12-е сутки, заживление послеоперационных ран per prima.

Исследования в рентгеноскопическом режиме проводили до операции, на 14-е и 28-е сутки после операции, что позволило зафиксировать время визуализации нефрограммы, чашечно-лоханочной системы, продолжительность эвакуации по мочеточнику. В группах со стентами из П(3ГБ/4ГБ) и П(3ГБ)/ПКЛ не выявлено статистически значимых различий по сравнению с результатами предоперационного исследования. Так, нефрограмма до операции визуализировалась в среднем через 56,8±5,2 с от момента введения контраста, на 14-е сутки – через 60,2±5,3 с, а на 28-е сутки – через 61,3±5,0 с (р>0,05). Время визуализации чашечно-лоханочной системы и мочеточника для экспериментальных групп до операции составило 144,30±12,7 с, на 14-е сутки – 148,1±12,3 с и на 28-е сутки – 149,7±10,5 с (р>0,05). При рентгеноскопии на всем протяжении выполнялись чашечно-лоханочная система и мочеточник. На 28-е сутки в экспериментальных группах функция почки сохранялась с обеих сторон, также визуализировались нерасширенные мочевыделительные пути.

У животных контрольной группы отмечены статистически значимые различия по сравнению с экспериментальными группами исследования, проявившиеся в увеличении времени визуализации нефрограммы, чашечно-лоханочной системы и мочеточника – эти показатели на 28-е сутки исследования составили 108,9±26,5 и 370,41±38,74 с соответственно (р<0,01). Кроме того, у животных контрольной группы отсутствовало болюсное выделение мочи, расширенный мочеточник равномерно наполнялся контрастом в 2–3 раза медленнее контралатерального (рис. 1).

На секции у всех животных контрольной группы с полиуретановыми стентами на 14-е сутки в забрюшинном пространстве отмечался спаечный процесс различной выраженности: у 4 (77,7%) – выраженный, у 1 (23,3%) – умеренно-выраженный. К 28-м суткам для животных контрольной группы было характерно наличие плотной паранефральной клетчатки, а также выраженного периуретерита на всем протяжении мочеточника.

В экспериментальных группах при макроскопическом исследовании на всех сроках исследования не выявлено существенных изменений, которые могли бы быть обусловлены нарушениями проходимости мочевыводящих путей и мочевой гипертензией. Спаечный процесс в забрюшинном пространстве отсутствовал, определялись единичные спайки в области паралюмбального рубца. Почки не увеличены, фиброзная капсула не утолщена, поверхность почек гладкая, отсутствовала дилатация чашечно-лоханочной системы и мочеточника.

При морфологическом исследовании поперечных срезов мочеточника у животных контрольной группы на 7-е сутки эксперимента выявлена дилатация мочеточника, средний диаметр просвета составил 3,5±0,4 мм. Отмечено утолщение стенок мочеточника вследствие гипертрофии мышечного слоя и воспалительного отека подслизистого. Толщина слизистого слоя составила 74,3±8,5 мкм, при этом уротелий был сохранен не везде. В поверхностных слоях собственной пластинки определялись небольшие очаговые воспалительные инфильтраты, представленные преимущественно клетками гранулоцитарного ряда, местами распространяющиеся на мышечную оболочку, толщина которой составила 115,5±12,2 мкм.

При гистологическом исследовании материала экспериментальной группы 1 во всех случаях на 7-е сутки без труда визуализировался полимерный стент из П(3ГБ/4ГБ), имеющий вид слабоэозинофильной полупрозрачной каймы. На поперечных срезах просвет мочеточника умеренно расширен до 2,6±0,3 мм. Уротелий сохранен на всем протяжении установленного стента, мышечный слой имел равномерную толщину, отек подслизистого не выражен. Эпителиальный пласт имел неравномерную толщину, составившую в среднем 111,7±17,6 мкм, был истончен в местах более плотного прилегания полимерного стента.

Клетки воспалительного инфильтрата во всех группах располагались главным образом в подслизистом слое (рис. 2) и были представлены лимфоцитами (2±1 клетка в поле зрения), эозинофилами (5±2 клетки в поле зрения). Миоциты обычного вида не гипертрофированы. Толщина мышечного слоя составила 198,4±38,5 мкм, тогда как в контрольной группе этот показатель был достоверно ниже (р<0,01).

В экспериментальной группе 2 после имплантации стента из П(3ГБ)/ПКЛ на 7-е сутки регистрировалась умеренная дилатация просвета мочеточника, характеризовавшегося неровными контурами. Отек подслизистого слоя был незначительный. Имело место сегментарное истончение уротелия, толщина которого составила в среднем 124,5±12,5 мкм.

Мышечная оболочка не гипертрофирована, ее толщина в среднем составила 199,2±9,2 мкм. Воспалительный инфильтрат был выражен минимально с неравномерным расположением немногочисленных лимфоцитов – 2±1 клетка в поле зрения, гистиоцитов – 4±2 клетки в поле зрения. В двух наблюдениях обнаружены единичные многоядерные клетки типа инородных тел. На данном сроке склеротические изменения стенки мочеточника не были выраженными.

На 14-е сутки после стентирования в препаратах контрольной группы отмечены дилатация мочеточника, гипертрофия и воспалительный отек его стенки, а также гиперпластические и десквамативные изменения уротелия. Средний диаметр просвета мочеточника составил 3,9±0,3 мм, толщина стенки – 343,8±43,2 мкм. Уротелий на отдельных участках истончен, большей частью утолщен до 106,1±12,6 мкм с образованием гиперпластических псевдополипозных разрастаний. Подслизистая основа отечна, утолщена до 40,8±2,1 мкм. Клеточная межуточная инфильтрация относительно выражена. Количество полиморфно-ядерных лейкоцитов, лимфоцитов и гистиоцитов составило 15±7, 10±5 и 12±4 клетки в поле зрения. Мышечная оболочка мочеточника гипертрофирована до 237,7±42,3 мкм с умеренно выраженным фиброзом.

В те же сроки в экспериментальной группе 1 после имплантации стента П(3ГБ/4ГБ) просвет мочеточника на уровне расположения стента был складчатый, минимально расширен в дистальном отделе. Слизистая оболочка в месте расположения стента со сглаженным контуром, но с наличием крупных продольных складок, умеренно гиперплазирована. Толщина уротелия в среднем составила 119,1±12,5 мкм. На большем протяжении стент располагался свободно, без адгезии к поверхности переходного эпителия (рис. 3). Имели место незначительный отек в подслизистом слое и незначительная гипертрофия мышечной оболочки, толщина которой составила 169,1±23,5 мкм, что достоверно меньше контроля (р<0,05). Клетки воспалительного характера отсутствовали или единичны.

В экспериментальной группе 2 после имплантации стента П(3ГБ)/ПКЛ на 14-е сутки определился слабовыраженный отек собственной пластинки слизистой оболочки и подслизистого слоя. Воспалительная инфильтрация выражена минимально, представлена единичными мелкоочаговыми инфильтратами из мононуклеарных клеток (рис. 4). Толщина переходного эпителия составила 116,2±12,1 мкм. Проксимальные сегменты мочеточников не расширены. Мышечный слой в среднем имел толщину 176,8±20,7 мкм. Слизистая мочеточника с признаками умеренно выраженной гиперплазии. Деэпителизированные участки были единичными, имели небольшую протяженность (см. рис. 4). Подслизистый и мышечный слои обычного вида.

В контрольной группе на 28-е сутки эксперимента толщина слизистого слоя мочеточника составила 74,2±8,1 мкм, на большинстве участков уротелий отсутствовал (рис. 5). Гипертрофированная оболочка имела толщину 183,2±29,1 мкм с явлениями пролиферации соединительнотканных элементов. Подслизистый слой имел более компактную структуру за счет накопления волокон соединительной ткани и пролиферации фибробластов (40±19 клеток в поле зрения) и фиброцитов (56±12 клеток в поле зрения).

В экспериментальной группе 1 после имплантации стента П(3ГБ/4ГБ) стенка мочеточника проксимальнее стояния стента сохраняла продольную складчатость. Мочеточники не расширены: наружный диаметр – 1,4±0,7 мм. Слизистая мочеточника сохранена, без псевдополипозных разрастаний уротелия и деэпителизированных участков. Регистрировали незначительный отек подслизистой; гипертрофических и воспалительных изменений в мышечном слое не выявлено, их толщина составила 28,5±9,2 и 173±12,1 мкм соответственно (р<0,05). Уротелий мочеточников не утратил барьерных функций, поэтому стенка мочеточника не содержала воспалительных инфильтратов (рис. 6). Клетки лейкоцитарного происхождения диффузно располагались в подслизистом слое и были представлены лимфоцитами и гистиоцитами – 2±1 и 7±4 клетки в поле зрения. Умеренная фибробластическая реакция выявлена также в подслизистом слое: число фибробластов составило 19±5 клеток в поле зрения, фиброцитов – 32±5 клеток в поле зрения.

В экспериментальной группе 2 после имплантации стента из П(3ГБ)/ПКЛ складчатость мочеточника сохранена. Слизистая оболочка в основном имела гладкие контуры с равномерной толщиной переходного эпителия 112,4±8,5 мкм. Отмечена некоторая разрыхленность собственной пластинки слизистой и подслизистого слоя, однако воспалительная инфильтрация отсутствовала, толщина мышечного слоя составила 163,20±20,7 мкм.

Проведено сравнительное исследование морфофункциональных изменений стентированного мочеточника кроликов после пластики стентом из полиуретана (контрольная группа) и полимерными стентами из поли-3-гидроксибутирата с поли-4-гидроксибутиратом П(3ГБ/4ГБ) и смеси поли-3-гидроксибутирата с поликапролактоном П(3ГБ)/ПКЛ (экспериментальные группы). Несмотря на разные показатели физико-механических свойств биодеградируемых стентов на основе ПГА, доказано, что после имплантации тканевая реакция на оба типа стента сопоставима: стенка мочеточника сохраняет продольную складчатость, гипертрофия мышечной оболочки отсутствует, слизистая оболочка имеет гладкие контуры с равномерной толщиной переходного эпителия, тогда как в контрольной группе имеет место продуктивное воспаление с исходом в склероз.

Заключение. Использование биодеградируемых стентов на основе ПГА для дренирования верхних мочевых путей позволяет сохранять перистальтику, интактность водителя ритма и проводящих путей проксимального отрезка мочеточника, предупреждает возникновение воспалительных изменений в области операции. Планируется проведение молекулярных и иммуногистохимических исследований, что в дальнейшем позволит перейти к ограниченным клиническим испытаниям биодеградируемых стентов и определить потенциальные возможности применения данного материала при пластике пиелоуретерального сегмента и лечении стриктур уретры.


Литература


1. Lum B. Intravesical chemotherapy of superficial bladder cancer, in Torti F (Ed): Urologic Cancer: Chemotherapeutic Principles and Management. Berlin, Springer-Verlag. 1983;3–36.

2. Mishina T., Watanabe H., Kobayashi T., Maegawa M., Nakao M., Nakagawa S. Absorption of anticancer drugs through bladder epithelium. Urology. 1986;27:148–157.

3. Au J.L., Badalament R.A., Wientjes M.G., Young D.C., Warner J.A., Venema P.L., Pollifrone D.L., Harbrecht J.D., Chin J.L., Lerner S.P., Miles B.J. Methods to improve efficacy of intravesical mitomycin C: results of a randomized phase III trial. J Natl Cancer Inst.2001;93:597–604.

4. Chen D., Song D., Wientjes M.G., Au J.L. Effect of dimethyl sulfoxide on bladder tissue penetration of intravesical paclitaxel. Clin Cancer Res.2003;9:363–369.

5. Bartoletti R., Cai T., Gacci M., Giubilei G., Viggiani F., Santelli G., Repetti F., Nerozzi S., Ghezzi P., Sisani M. Intravesical gemcitabine therapy for superficial transitional cell carcinoma: results of a phase II prospective multicenter study. Urology.2005;66:726–731.

6. Venkatraman S.S., Tan L.P., Joso J.F., Boey Y.C., Wang X. Biodegradable stents with elastic memory. Biomaterials. 2006;27:1573–1578.

7. Brauers A., Thissen H., Pfannschmidt O., Bienert H., Foerster A., Klee D., Michaeli W., Höcker H., Jakse G. Development of a biodegradable ureteric stent: surface modification and in vitro assessment. J Endourol. 1997;11:399–403.

8. Auge B.K., Ferraro R.F., Madenjian A.R., Preminger G.M. Evaluation of a dissolvable ureteral drainage stent in a swine model. J Urol. 2002;168:808–812.

9. Dineen M.K., Tierney D.S., Kuzma P., Pentikis H.S. An evaluation of the pharmacokinetics and pharmacodynamics of the histrelin implant for the palliative treatment of prostate cancer. J Clin Pharmacol. 2005;45:1245–1249.

10. Ramakumar S., Phull H., Purves T., Funk J., Copeland D., Ulreich J.B., Lai L.W., Lien Y.H. Novel deliveryof oligonucleotides using a topical hydrogel tissue sealant in a murine partial nephrectomy model. J Urol. 2005;174:1133–1136.

11. Peppas N. Hydrogels and drug delivery. Curr Opin Colloid Interf Sci. 1997;2:531–537.

12. Tyagi P., Chancellor M.B., Li Z., De Groat W.C., Yoshimura N., Fraser M.O., Huang L. Urodynamic and immunohistochemical evaluation of intravesical capsaicin delivery using thermosensitive hydrogel and liposomes. J Urol. 2004;171:483–489.

13. Tyagi P., Li Z., Chancellor M., De Groat W.C., Yoshimura N., Huang L. Sustained intravesical drug delivery using thermosensitive hydrogel. Pharm Res. 2004;21:832–837.

14. Morishita M., Lowman A.M., Takayama K., Nagai T., Peppas N.A. Elucidation of the mechanism of incorporation of insulin in controlled release systems based on complexation polymers. J Control Release. 2002;81:25–32.

15. Peppas N., Langer R. Origins and development of biomedical engineering within chemical engineering. Aiche J. 2004;50:536–546.

16. Volova T.G. Materials for medicine, cell and tissue engineering

17. Volova T.G., Shishatskaya E.I., Shishatskii O.N. Biocompatible polymers. Nauka v Rossii. 2010;1:4–8. Russian (Волова Т.Г., Шишацкая Е.И., Шишацкий О.Н. Биосовместимые полимеры. Наука в России. 2010;1:4–8).

18. Volova T.G., Sevast’yanov V.I., Shishatskaya E.I. Polyhydroxyalkanoates (PHAs) – biodegradable polymers for medicine. Novosibirsk: SO RAN. 2003;260 c. Russian (Волова Т.Г., Севастьянов В.И., Шишацкая Е.И. Полигидроксиалканоаты (ПГА) – биоразрушаемые полимеры для медицин. Новосибирск: СО РАН. 2003;260 c.).

19. Volova T.G., Shishatskaya E.I., Mironov P.V., Goreva A.V. The structure and physicochemical properties of hybrid composite polyhydroxybutyrate /wollastonite. Perspektivnye materialy. 2009;1:43–50. Russian (Волова Т.Г., Шишацкая Е.И., Миронов П.В., Горева А.В. Структура и физико-химические свойства гибридного композита полигидроксибутират/волластонит. Перспективные материалы. 2009;1:43–50).

20. Volova, T.G. Destructible biopolymers: production, properties, applications / T.G. Volova, E.I. Shishatskaya. – Krasnoyarsk: Izd-vo «Krasnoyarskii pisatel’», 2011. – 392 s. Russian (Волова, Т.Г. Разрушаемые биополимеры: получение, свойства, применение / Т.Г. Волова, Е.И. Шишацкая. – Красноярск: Изд-во «Красноярский писатель», 2011. 392 с.).

21. Shishatskaya E.I., Volova T.G. Polyhydroxyalkanoates as a matrix in the cell technology. Kletochnaya transplantologiya i tkanevaya inzheneriya. 2010;3:55–56. Russian (Шишацкая Е.И., Волова Т.Г. Полигидроксиалканоаты как матриксы в клеточных технологиях. Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. 2010;3:55–56).

22. Shishatskaya E.I., Kamendov I.V., Starosvetskii S.I. The study of osteoplastic properties of scaffolds from resorbable polyester hydroxybutyric acid. Kletochnaya transplantologiya i tkanevaya inzheneriya. 2008;3(4):41–47. Russian (Шишацкая Е.И., Камендов И.В., Старосветский С.И. Исследование остеопластических свойств матриксов из резорбируемого полиэфира гидроксимасляной кислоты. Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. 2008;3(4):41–47).

23. Shishatskaya E.I., Vinnik Yu.S., Markelova N.M. The study of osteoplastic resorbable properties of poly-3-hydroxybutyrate in vivo models of chronic osteomyelitis. Vrach aspirant. 2013;1.1.(56):127–132. Russian (Шишацкая Е.И., Винник Ю.С., Маркелова Н.М. Исследование остеопластических свойств резорбируемого поли-3-гидроксибутирата in vivo на моделях хронического остеомиелита. Врач аспирант. 2013;1.1.(56):127–132).

24. Shishatskaya E.I., Nikolaeva E.D., Shumilova A.A., Shabanov A.V., Volova T.G. The cultivation and differentiation of multipotent mesenchymal bone marrow cells in the media of resorbable Bioplastotan. Kletochnaya transplantologiya i tkanevaya inzheneriya. 2013;8(1):57–65. Russian (Шишацкая Е.И., Николаева Е.Д., Шумилова А.А., Шабанов А.В., Волова Т.Г. Культивирование и дифференцировка мультипотентных мезенхимальных клеток костного мозга на носителях из резорбируемого биопластотана. Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. 2013;8(1):57–65).


Об авторах / Для корреспонденции


А в т о р д л я с в я з и: М. П. Мылтыгашев – ассистент кафедры урологии, андрологии и сексологии ИПО, КрасГМУ
им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого, г. Красноярск, Россия; e-mail: smallmirg@mail.ru


Бионика Медиа