Роль фармакологического прекондиционирования при ишемических и реперфузионных повреждениях почек


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/urology.2017.5.139-144

Д.А. Костина, Т.Г. Покровская, Ю.В. Олефир, А.Н. Яворский, В.В. Елагин

ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет», Белгород, Россия; ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздрава России, Москва, Россия; ФГБОУ ВО «Курский государственный медицинский университет» Минздрава России, Курск, Россия
Ишемические и реперфузионные повреждения почек, приводящие к развитию острой почечной недостаточности, являются мультидисциплинарной проблемой, находящейся на стыке патофизиологии, трансплантологии, урологии, нефрологии, кардиохирургии и фармакологии. Одной из стратегий нефропротекции является использование феномена прекондиционирования. Прекондиционирование – один из способов адаптации тканей к повторяющемуся кратковременному воздействию повреждающих факторов, приводящий к повышению устойчивости к более длительной гипоксии и/или ишемии. Клеточные и молекулярные механизмы ренопротективных эффектов прекондиционирующих стимулов многообразны, однако ключевыми эффекторами и сигнальными молекулами являются АТФ-зависимые калиевые каналы, синтазы оксида азота, оксид азота и митохондриальная пора. Противоречивые данные о протективном действии ишемического прекондиционирования позволяют искать подходы к возможности фармакологической коррекции ишемических и реперфузионных повреждений. В статье приводятся данные о возможных путях использования эритропоэтина, дарбэпоэтина и ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа.
Ключевые слова: ишемия-реперфузия, почки, прекондиционирование, уденафил, дарбэпоэтин

Ишемические и реперфузионные повреждения почек – важная проблема современной урологии, нефрологии и трансплантологии, так как вызывают функциональные изменения, результатом которых в конечном итоге может стать почечная недостаточность. Ишемия приводит к повреждению различных клеточных структур, в то время как восстановление кровоснабжения еще больше усугубляет эту травму за счет высвобождения активных форм кислорода, цитокинов и других медиаторов почечного повреждения [1, 2].

Ишемия-реперфузия является неизменным следствием многих заболеваний, включая последствия хирургических вмешательств на почках с пережатием почечных сосудов, т.е. затрагивает междисциплинарные проблемы урологии, нефрологии, травматологии и трансплантологии [1, 3]. Количество органосохраняющих операций на почках, т.е. операций, часто требующих пережатия почечных сосудов, неуклонно растет во всем мире из-за более высокой частоты выявления опухолей почки на ранних стадиях [4]. Таким образом, нефрэктомия более не является «золотым» стандартом в лечении опухолей почек. С другой стороны, растет количество трансплантаций почек от живого донора из-за нехватки трупных почек [3].

Актуальным остается изучение вклада ишемических повреждений в развитие контрастиндуцированной нефропатии [5].

В то же время операции с применением искусственного кровообращения, которых выполняется более 2 млн в год, служат фактором риска развития ишемических и реперфузионных повреждений чувствительных к гипоксии органов – сердца, головного мозга и почек. При этом одним из наиболее частых и серьезных осложнений таких операций считается острая почечная недостаточность [6]. В связи с этим поиск оптимальных путей предупреждения и коррекции острого почечного повреждения можно рассматривать как мультидисциплинарную задачу.

Перечисленные вмешательства часто приводят к ишемическому и реперфузионному повреждению почек, а значит, растет потребность в оптимальном способе ренопротекции. Одним из них является ишемическое и фармакологическое прекондиционирование.

Прекондиционирование: определение и механизмы развития

Прекондиционирование (ПреК) – один из способов адаптации тканей к повторяющемуся кратковременному воздействию повреждающих факторов, приводящий к повышению устойчивости к более длительной гипоксии и/или ишемии. Выделяют несколько видов прекондиционирования: гипоксическое, ишемическое и фармакологическое.

Ишемическое прекондиционирование – феномен повышения устойчивости клеток к повторному воздействию ишемии, возникающей после одного или нескольких кратковременных эпизодов ишемии-реперфузии [7–10]. Этот феномен был впервые описан Murry и соавт. на модели острого инфаркта миокарда у собак [11]. Впоследствии эффективность различных протоколов прекондиционирования была подтверждена на других моделях: ишемических и реперфузионных повреждениях печени [10, 12, 13], почек [12–14], сетчатки [15, 16], головного мозга [12, 13], миокарда [9, 12, 13], скелетной мышцы [17], плаценты [18].

Развитие феномена прекондиционирования характеризуется двумя фазами: острой, или ранней, которая следует сразу за прекондиционирующим стимулом и длится не дольше нескольких часов, и поздней, которая начинается спустя 24 ч после стимула и может длиться в течение нескольких дней [19, 20].

В механизме развития прекондиционирования выделяют три последовательных этапа: триггерный, сигнальный и эффекторный [21].

Триггерный этап

Запуск острой фазы прекондиционирования опосредуется двумя видами эндогенных триггеров: рецепторзависимыми (аденозин, брадикинин, опиоиды, простагландины, норэпинефрин, ангиотензин, эндотелин) и рецепторнезависимыми (свободные радикалы, оксид азота [NO], кальций, фактор некроза опухоли α и др.) [22].

Сигнальный этап

Аденозин приводит к активации G-белок-связанного рецептора с последующей индукцией фосфолипазы C и протеинкиназы С (PKC). Опиоиды и брадикинин в свою очередь запускают сигнальные каскады с участием протеинкиназы А, протеинкиназы В (Akt), фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K) и пр. [21].

Одним из ключевых ферментов в реализации эффектов прекондиционирования является PKC [22, 23]. Она не только регулирует процессы эффекторного этапа ПреК, но и влияет на активность других ферментов, например митогенактивируемых протеинкиназ (MAPK).

Текущая концепция трансдукции сигнала при ПреК предполагает активацию сигнальных каскадов не только через PKC, но и через PI3K, Akt и синтазы NO (NOS) [23].Одной из общих точек приложения этих путей является посттрансляционная модификация существующих протеинов и/или изменение активности факторов транскрипции (нуклеарного фактора каппа B [NF-κB], белка-активатора 1 [AP-1], гипоксии-индуцированного фактора [HIF] и др.) [24, 25]. Обе изоформы HIF необходимы для клеточной адаптации к гипоксии, осуществляя транскрипционный контроль факторов, запускающих анаэробный метаболизм глюкозы, участвующих в метаболизме аденозина, NO и железа, ангиогенезе и эритропоэзе [21, 26].

Дискутабельным остается вклад различных изоферментов NOS в развитие феномена прекондиционирования как в почках, так и в других органах и тканях. По нашему мнению, регуляция синтеза оксида азота осуществляется как с участием индуцибельной, так и эндотелиальной NOS [27, 28]. Возможно, кальцийзависимая eNOS участвует в реализации механизмов ранней фазы ишемического ПреК, а iNOS – поздней [10].

Эффекты NO в реализации феномена прекондиционирования связаны со следующими механизмами: активация и стабилизация HIF – важного протективного фактора транскрипции [29]; регуляция митохондриального дыхания и генерация оптимального количества АФК [30]; активация митохондриальных АТФ-зависимых калиевых каналов и ингибирование апоптоза [9, 31].

Эффекторный этап

К одним из ключевых мишеней заключительной фазы ишемического ПреК относятся митохондриальные и цитоплазматические АТФ-зависимые калиевые каналы (KАТФ-каналы). Активация митохондриальных KАТФ-каналов при развитии феномена прекондиционирования, во-первых, препятствует формированию отека митохондриального матрикса, оптимизируя генерацию АТФ [22, 32], во-вторых, лимитирует процесс образования активных форм кислорода (АФК) без развития оксидативного стресса [33]. Кроме того, снижается уровень ионов кальция, что способствует закрытию митохондриальной поры (поры, изменяющей проницаемость мембраны митохондрий) [34].

Процессы, происходящие с участием митохондриальной поры, служат одним из важных аспектов изучения прекондиционирующих стимулов как процессы [21, 34]. В условиях ишемии-реперфузии митохондриальная пора открывается, что приводит к набуханию матрицы митохондрий и разрыву наружной мембраны, а также выходу проапоптотических белков [35]. Конечным результатом является высвобождение активирующих апоптоз факторов в цитозоль и его индукция [36, 37].

Таким образом, ключевыми эффекторами и сигнальными молекулами феномена прекондиционирования являются KАТФ-каналы, NOS, NO и митохондриальная пора.

Ишемическое прекондиционирование при ишемии-реперфузии почек

Феномен ишемического прекондиционирования, обнаруженный в эксперименте на собачьем сердце, успешно воспроизведен на других видах животных, в различных органах, в том числе почках. Одной из первых публикаций, продемонстрировавших эффективность прямого ишемического прекондиционирования на модели ишемии-реперфузии почек, была работа Toosy и соавт. [38].

По данным мета-анализа [39], ишемическое прекондиционирование может снижать уровень креатинина сыворотки, азота мочевины и уменьшать выраженность структурных повреждений почек после почечной ишемии-реперфузии у различных видов животных.

Несмотря на многочисленные исследования в данной области, в течение последних двух десятилетий не были сформированы единые подходы к протоколам моделирования ишемических и реперфузионных повреждений почек. Наиболее распространенными моделями, позволяющими оценить функциональное состояние почек, являются билатеральная модель острого почечного повреждения и унилатеральная модель в сочетании с контралатеральной нефрэктомией. Оптимальное время ишемии у лабораторных животных составляет 30–60 мин [40]. На сегодняшний день наиболее распространена методика наложения атравматичных зажимов на почечную ножку на 40–45 мин [41–50].

Данные, полученные в клинических исследованиях, не столь однозначны. Чаще дизайн таких исследований предусматривает использование нескольких циклов дистантного ишемического ПреК у пациентов кардиохирургического профиля.

Один из первых ретроспективных анализов результатов рандомизированных плацебо-контролируемых исследований показал снижение частоты острого почечного повреждения I степени тяжести с 28% в контроле до 3% в группе с применением дистантного ишемического ПреК [51].

В других клинических исследованиях ренопротективный эффект воздействия повторных прекондиционирующих стимулов не был подтвержден [52–54].

Неоднородность полученных данных можно объяснить разнообразными протоколами ишемического прекондиционирования, неоднородностью демографических характеристик пациентов, критериев включения и исключения [55], различными видами оперативного вмешательства [56].

Фармакологическое прекондиционирование при ишемических и реперфузионных повреждениях почек

Фармакологическое прекондиционирование выглядит предпочтительнее, так как более удобно технологически и лишено потенциальной опасности усугубления ишемии в патологически измененных тканях [7, 57, 58]. Это способствовало целенаправленному поиску фармакологических агентов для оптимальной ренопротекции.

Защитные эффекты на моделях ишемии-реперфузии почек были продемонстрированы для множества групп препаратов: агонистов аденозиновых рецепторов [46], активаторов калиевых каналов [59], средств для наркоза [60], аллопуринола [61], агонистов глюкагоноподобного пептида [62, 63].

Одним из наиболее изученных фармакологических агентов с прекондиционирующими свойствами считается гликопротеиновый гормон эритропоэтин. В многочисленных исследованиях было продемонстрировано, что эритропоэтин обладает цитопротективными, антиапоптозными, противовоспалительными и антиоксидантными свойствами при различных патологических состояниях [64, 65]. Так как главным стимулом для продукции эритропоэтина служит гипоксия, на сегодняшний день не подвергаются сомнению протективные эффекты данного гормона на моделях ишемии-реперфузии сердца [66, 67], печени [68], головного мозга [69], сетчатки [70, 71], почек [14, 72].

К основным мишеням эритропоэтина при реализации ренопротективного эффекта относятся митохондриальные KАТФ-каналы и биосинтез NO. Активация митохондриальных KАТФ-каналов не только защищает митохондрии от повреждения, но и влияет на активность транскрипционных факторов: повышает экспрессию HIF [73], снижает активность NF-κB [74], оказывает антиапоптотические эффекты [75]. Ренопротективные эффекты эритропоэтина подтверждены в клиническом исследовании: применение эритропоэтина в дозе 300 МЕ/кг у пациентов при проведении операции аортокоронарного шунтирования снижало частоту острого почечного повреждения [76].

На сегодняшний день перспективным направлением экспериментальной фармакологии является изучение эффективности карбамилированных форм эритропоэтина и более активного дарбэпоэтина с улучшенным фармакокинетическим профилем [77].

Другой перспективной группой препаратов для предупреждения развития ишемически-реперфузионных повреждений являются ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (иФДЭ-5). Их защитный эффект реализуется в основном за счет активации цГМФ-зависимой PKG и повышения продукции NO [16, 78]. С другой стороны, в экспериментальных исследованиях подтверждены их антиапоптотическая роль [78], антиоксидантные и противовоспалительные свойства [79, 80].

Ренопротективный эффект иФДЭ-5 подтвержден не только на модели ишемии-реперфузии, но и на различных экспериментальных моделях нефропатий: контрастиндуцированной [5], диабетической [81] и цисплатин-индуцированной [82]. По нашему мнению, перспективно изучение ренопротективных свойств наиболее селективного иФДЭ-5 – уденафила, продемонстрировавшего тестикулопротективные эффекты на модели ишемии реперфузии [83].

Таким образом, несмотря на массу фармакологических прекондиционирующих агентов, требуется дальнейшее изучение молекулярных и клеточных механизмов их действия, а также эффективности новых препаратов – дарбэпоэтина и уденафила – с целью повышения эффективности защиты почек от ишемически-реперфузионных повреждений.

На сегодняшний день, несмотря на более чем 40-летнюю историю изучения феномена прекондиционирования, возможные молекулярные и клеточные механизмы его ренопротективного действия изучены не до конца. Однако, без сомнения, ключевыми мишенями для поиска фармакологических агентов, предупреждающих ишемические и реперфузионные повреждения почек, являются митохондриальные АТФ-зависимые калиевые каналы и оксид азота. Это позволяет отнести препараты группы иФДЭ-5 и дарбэпоэтин к препаратам с потенциальным ренопротективным эффектом, требующим дальнейшего изучения.


Литература


1. Chatauret N., Badet L., Barrou B., Hauet T. Ischemia-reperfusion: from cell biology to acute kidney injury. Prog Urol. 2014;24(1):4–12.

2. Lerman L., Textor S.C. Pathophysiology of ischemic nephropathy. Urol Clin North Am. 2001;28:793–803.

3. Hammad F.T., Lubbad L. The effect of thymoquinone on the renal functions following ischemia-reperfusion injury in the rat. International Journal of Physiology, Pathophysiology and Pharmacology. 2016;8(4):152–159.

4. Touijer K., Jacqmin D., Kavoussi L.R., Montorsi F., Patard J.J., Rogers C.G., Russo P., Uzzo R.G., Van Poppel H. The expanding role of partial nephrectomy: a critical analysis of indications, results, and complications. Eur Urol. 2010;57:214–222, Doi:10.1016/j.eururo.2009.10.019.

5. Lauver D.A., Carey E.G, Bergin I.L., Lucchesi B.R., Gurm H.S. Sildenafil citrate for prophylaxis of nephropathy in an animal model of contrast-induced acute kidney injury. PLoS ONE. 2014;9(11):e113598. Doi:10.1371/journal.pone.0113598.

6. Mao H., Katz N., Ariyanon W., Blanca-Martos L., Adýbelli Z., Giuliani A., Danesi T.H., Kim J.C., Nayak A., Neri M., Virzi G.M., Brocca A., Scalzotto E., Salvador L., Ronco C. Cardiac surgery-associated acute kidney injury. Cardiorenal Medicine. 2013;3(3):178–199. Doi:10.1159/000353134.

7. Arustamova A.A., Pokrovskii M.V., Shabelnikova A.S., Kashuba A.S., Yakushev V.I. Pharmacological preconditioning of ischemic damage of the retina. Nauchnye vedomosti Belgorodskogo gosudarstvennogo universiteta. Seriya: Meditsina. Farmatsiya. 2012;22(141):13–19. Russian (Арустамова А.А., Покровский М.В., Шабельникова А.С., Кашуба А.С., Якушев В.И. Фармакологическое прекондиционирование ишемических повреждений сетчатки. Научные ведомости Белгородского государственного университета. Серия: Медицина. Фармация. 2012;22(141):13–19).

8. Danilenko L.M. The role of mitochondrial ATP-dependent potassium channels in the cardioprotective effect nicorandilа on the model koronarolitikov myocardial infarction. Nauchnyj rezul’tat. Seriya «Meditsina i farmatsiya». 2015;4(6):40–44. Russian (Даниленко Л.М. Роль митохондриальных АТФ-зависимых калиевых каналов в кардиопротекторном эффекте никорандила на модели коронарооклюзионного инфаркта миокарда. Научный результат. Серия «Медицина и фармация». 2015;4(6):40–44).

9. Danilenko L.M., Pokrovskii M.V., Denysyuk T.A., Kolesnik I.M., Alekhin S.A. The role of NO in signaling pathway in cardiac ischemic preconditioning against myocardial ischemia-reperfusion injury. Vedomosti Nauchnogo tsentra ehkspertizy sredstv meditsinskogo primeneniya. 2015;2:40–44. Russian (Даниленко Л.М., Покровский М.В., Денисюк Т.А., Колесник И.М., Алехин С.А. NО в сигнальном каскаде фармакологического прекондиционирования при ишемии-реперфузии миокарда. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения 2015;2:40–44).

10. Kolesnik I.M., Pokrovskii M.V., Lazarenko V.A. Pharmacological preconditioning with erythropoietin new possibilities for optimization of ischemic tissues survival potential. Kurskij nauchno-prakticheskij vestnik «Cheloveki ego zdorov’e». 2010;3:32–36. Russian (Колесник И.М., Покровский M.В., Лазаренко В.А. Фармакологическое прекондиционирование эритропоэтином новые возможности оптимизации выживаемости ишемизированных тканей. Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье». 2010;3:32–36).

11. Murry C.E., Reimer K.A. Preconditioning with ischemia: a delay of lethal cell injury in ischemic myocardium. Circulation. 1986;74(5):1124–1136.

12. Likhvantsev V.V., Moroz V.V., Grebenchikov O.A., Gorokhovatsky Yu. I., ZarzhetskyYu.V., Timoshin S.S., Levikov D.I., Shaibakova V.L. Ischemic and pharmacological preconditioning. Obshhaya reanimatologiya. 2012;VIII(1):61–66. Russian (Лихванцев В.В., Мороз В.В., Гребенчиков О.А., Гороховатский Ю.И., Заржецкий Ю.В., Тимошин С.С., Левиков Д.И., Шайбакова В.Л. Ишемическое и фармакологическое прекондиционирование. Общая реаниматология. 2012;VIII(1):61–66).

13. Anttila V., Haapanen H., Yannopoulos F., Herajärvi J., Anttila T., Juvonen T. Review of remote ischemic preconditioning: from laboratory studies to clinical trials. Scandinavian Cardiovascular Journal 2016;50(5–6):355–361.

14. Dolzhikova I.N., Pokrovskii M.V., Dolzhikov A.A. Morphological and immunohistochemical study of kidneys with ischemia and against the background of distant and pharmacological preconditioning. Nauchnyj aspect. 2015;2(3):282–308. Russian (Должикова И.Н., Покровский М.В., Должиков А.А. Морфологическое и иммунногистохимическое исследование почек при ишемии и на фоне дистантного и фармакологического прекондиционирования. Научный аспект. 2015;2(3):282–308).

15. Zhang C., Rosenbaum D.M., Shaikh A.R., Li Q., Rosenbaum P.S., Pelham D.J., Roth S. Ischemic preconditioning attenuates apoptotic cell death in the rat retina. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2002;43(9):3059–3066.

16. Peresypkina A.A., Gubareva V.O., Levkova E.A., Shabelnikova A.S. Correction of retinal angiopathy of hypertensive type by minoxidil, sildenafil in experiment. Research result: pharmacology and clinical pharmacology. 2016;2(4):34–44. Doi: 10.18413/2500-235X-2016-2-4-34-44.

17. Kolesnik I.M., Pokrovskii M.V., Lazarenko V.A. Experimental substantiation of an opportunity of the use of vardenafil for pharmacological preconditioning in surgery. Kubаnskij nаuchnyj meditsinskij vestnik. 2015;2(151):77–81. Russian (Колесник И.М., Покровский М.В., Лазаренко В.А. Экспериментальное обоснование возможности применения варденафила для фармакологического прекондиционирования в хирургии. Кубанский научный медицинский вестник. 2015;2(151):77–81).

18. Gureev V.V. New approaches of morfofunktional pharmacological correction of violations of cardiovascular system in experimental preeclampsia. Research result: pharmacology and clinical pharmacology. 2016;2(3):11–27.

19. Joo J.D., Kim M., D’Agati V.D., Lee H.T. Ischemic preconditioning provides both acute and delayed protection against renal ischemia and reperfusion injury in mice. J Am Soc Nephrol. 2006;17:3115–3123.

20. Park K.M., Byun J.Y., Kramers C., Kim J.I., Huang P.L., Bonventre J.V. Inducible nitric-oxide synthase is an important contributor to prolonged protective effects of ischemic preconditioning in the mouse kidney. J BiolChem 2003;278:2725627266.

21. Levchenkova O.S., Novikov V.E. Possibilities of pharmacological preconditioning. Vestnik Rossijskoj akademii meditsinskikh nauk. 2016;71(1):16–24. Russian (Левченкова О.С., Новиков В.Е. Возможности фармакологического прекондиционирования. Вестник Российской академии медицинских наук. 2016;71(1):16–24). Doi: 10.15690/vramn626.

22. Schulz R., Cohen M.V., Behrends M., Downey J.M, Heusch G. Signal transduction of ischemic preconditioning. Cardiovasc Res. 2001;52(2):181–198.

23. Gassanov N., Nia A.M., Caglayan E., Er F. Remote ischemic preconditioning and renoprotection: from myth to a novel therapeutic option? J. Am. Soc. Nephrol. 2014;25:216–224.

24. Goswami S.K., Maulik N., Das D.K. Ischemia‐reperfusion and cardioprotection: a delicate balance between reactive oxygen species generation and redox homeostasis. Annals Of Medicine 2007;39(4):275–289.

25. Gidday J.M. Cerebral preconditioning and ischaemic tolerance. Nature Reviews Neuroscience. 2006;7:437–448. Doi:10.1038/nrn1927

26. Kapitsinou P.P., Haase V.H. Molecular mechanisms of ischemic preconditioning in the kidney. American Journal of Physiology – Renal Physiology. 2015;309(10):F821–F834, Doi:10.1152/ajprenal.00224.2015.

27. Danilenko L.M. Role of nitric oxide in the signaling cascade of ischemic preconditioning at the ischemia-reperfusion of the myocardium damage. Nauchnye vedomosti Belgorodskogo gosudarstvennogo universiteta. Seriya: Meditsina. Farmatsiya. 2014;26(11–1):5–18. Russian (Даниленко Л.М. Роль оксида азота в сигнальном каскаде ишемического прекондиционирования при ишемически-реперфузионных повреждениях миокарда. Научные ведомости Белгородского государственного университета. Серия: Медицина. Фармация. 2014;26(11–1):5–18).

28. Ge Y.Z., Wu R., Xin H., Liu H., Lu T.Z., Zhao Y.C., Shen J.W., Hu Z.K., Yu P., Zhou L.H., Xu L.W., Xu Z., Wu J.P., Li W.C., Zhu J.G., Jia R.P. Effects of ischemic preconditioning on the systemic and renal hemodynamic changes in renal ischemia reperfusion injury. Int J Clin Exp Pathol. 2015;8(2):1128–1140.

29. Metzen E., Zhou J., Jelkmann W., Fandrey J., Brüne B. Nitric oxide impairs normoxic degradation of HIF-1α by inhibition of prolylhydroxylases. Mol Biol Cell. 2003;14:3470–3481.

30. Palacios-Callender M., Quintero M., Hollis V.S., Springett R.J., Moncada S. Endogenous NO regulates superoxide production at low oxygen concentrations by modifying the redox state of cytochrome c oxidase. Proc Natl Acad Sci USA. 2004;101:7630–7635.

31. Antonova G.N., Snead C.M., Antonov A.S., Dimitropoulou C., Venema R.C., Catravas J.D. Nitric oxide preconditioning regulates endothelial monolayer integrity via the heat shock protein 90-soluble guanylatecyclase pathway. American Journal of Physiology – Heart and Circulatory Physiology. 2007;292(2):H893–H903.

32. Murphy E., Steenbergen C. Preconditioning: the mitochondrial connection. Annual Review of Physiology. 2007;69(1):51–67.

33. Liu Y., O’Rourke B. Opening of mitochondrial KATP channels triggers cardioprotection. Circulation Research. 2001;88:750–752.

34. Levchenkova O.S., Novikov V.E., Pozhilova E.V. Mitochondrial pore as a pharmacological target. Vestnik Smolenskoi gosudarstvennoi meditsinskoi akademii. 2014;3(4):24–33. Russian (Левченкова О.С., Новиков В.Е., Пожилова Е.В. Митохондриальная пора как мишень фармакологического воздействия. Вестник Смоленской государственной медицинской академии. 2014;3(4):24–33).

35. Wayel J., Heaton N.D. The role of mitochondria in ischemia/reperfusion injury in organ transplantation. Kidney International. 2004;66(2):514–517.

36. Martinou J.C., Green, D.R. Breaking the mitochondrial barrier. Nature Rev. 2001;2:63–67.

37. Ravagnan L., Roumier T., and Kromer G. Mitochondria, the killer organelles and their weapons. J Cell Physiol. 2002;192:131–137.

38. Toosy N., McMorris E.L., Grace P.A., Mathie R.T.Ischaemic preconditioning protects the rat kidney from reperfusion injury. BJU Int. 1999;84(4):489–494.

39. Wever K.E., Menting T.P. Rovers M., van der Vliet J.A., Rongen G.A., Masereeuw R., Ritskes-Hoitinga M., Hooijmans C.R., Warlé M. Ischemic preconditioning in the animal kidney, a systematic review and meta-analysis. PLoS ONE. 2012;7(2):e32296, Doi:10.1371/journal.pone.0032296.

40. Conn P.M. Sourcebook of models for biomedical research. Totowa, N.J: Humana Press. 2008;736 p.

41. Singh D., Chopra K. Effect of trimetazidine on renal ischemia/reperfusion injury in rats. Pharmacological Research. 2004;50(6):623–629.

42. Chen C.C., Liu Z.M., Wang H.H., He W., Wang Y., Wu W.D. Effects of ulinastatin on renal ischemia-reperfusion injury in rats. Acta Pharmacol Sin. 2004;25(10):1334–1340.

43. Fan L.H., He L., Cao Z.Q., Xiang B., Liu L. Effect of ischemia preconditioning on renal ischemia/reperfusion injury in rats. International Braz J Urol. 2012;38(6):842–854.

44. Williams P., Lopez H., Britt D., Chan C., Ezrin A., Hottendorf R. Characterization of renal ischemia-reperfusion injury in rats, Journal of Pharmacological and Toxicological Methods. 1997;37(1):1–7.

45. Kocoglu H., Ozturk H., Ozturk H., Yilmaz F., Gulcu N. Effect of dexmedetomidine on ischemia-reperfusion injury in rat kidney: a histopathologic study. Renal Failure. 2009;31(1):70–74. Doi: 10.1080/08860220802546487.

46. Okusa M.D., Linden J., Macdonald T., Huang L. Selective A2A adenosine receptor activation reduces ischemia-reperfusion injury in rat kidney. American Journal of Physiology – Renal Physiology. 1999;277(3):404–412.

47. Brown P.A.J., Cuzzocrea S., Zacharowski K., Stewart K.N., Mota-Filipe H., Mcdonald M.C., Thiemermann C. Calpain inhibitor-1 reduces renal ischemia/reperfusion injury in the rat. Kidney International. 2001;59(6):2073–2083.

48. Chen H., Xing B., Liu X., Zhan B., Zhou J., Zhu H., Chen Z. Ischemic postconditioning inhibits apoptosis after renal ischemia/reperfusion injury in rat. Transplant International. 2008;21:364–371. Doi:10.1111/j.1432–2277.2007.00606.x.

49. Chok M.K., Conti M., Almolki A., Ferlicot S., Loric S., Dürrbach A., Benoît G., Droupy S., Eschwège P.Renoprotective potency of amifostine in rat renal ischaemia-reperfusion. NephrolDialTransplant. 2010;25(12):3845–3851.

50. Nitescu N., Ricksten S.E., Marcussen N., Haraldsson B., Nilsson U., Basu S., Guron G. N -acetylcysteine attenuates kidney injury in rats subjected to renal ischaemia-reperfusion. .Nephrol Dial Transplant. 2006;21(5):1240–1247.

51. Venugopal V., Laing C.M., Ludman A., Yellon D.M., Hausenloy D. Effect of remote ischemic preconditioning on acute kidney injury in nondiabetic patients undergoing coronary artery bypass graft surgery: a secondary analysis of 2 small randomized trials. AmJKidneyDis. 2010;56:1043–1049.

52. Zimmerman R.F., Ezeanuna P.U., Kane J.C., Cleland C.D., Kempananjappa T.J., Lucas F.L., Kramer R.S. Ischemic preconditioning at a remote site prevents acute kidney injury in patients following cardiac surgery. Kidney Int. 2011;80:861–867. Doi: 10.1038/ki.2011.156.

53. Pedersen K.R., Ravn H.B., Povlsen J.V., Schmidt M.R., Erlandsen E.J., Hjortdal V.E. Failure of remote ischaemic preconditioning to reduce the risk of postoperative acute kidney injury in children undergoing operation for complex congenital heart disease: a randomized single-center study. The Journal of thoracic and cardiovascular surgery. 2012;143(3):576–583.

54. Gallagher S.M., Jones D.A., Kapur A., Harwood S.M., Mathur R., Archbold R.A., Uppal R., Yaqoob M.M. Remote ischaemic preconditioning has a neutral effect on the incidence of kidney injury after coronary artery bypass graft surgery. Kidney international. 2015;87(2):473–481.

55. Nouraei S.M., Baradari A.G. Jazayeri A. Does remote ischaemic preconditioning protect kidney and cardiomyocytes after coronary revascularization? A double blind controlled clinical trial. Medical Archives. 2016;70(5):373–378. Doi:10.5455/medarh.2016.70.373–378.

56. Walsh S.R., Tang T.Y., Kullar P., Jenkins D.P., Dutka D.P., Gaunt M.E. Ischaemic preconditioning during cardiac surgery: systematic review and meta-analysis of perioperative outcomes in randomised clinical trials. European Journal of Cardio-Thoracic Surgery.2008;34(5):985–994.

57. Pokrovskii M.V., Gureev V.V., Stupakova E.G., Antsiferova O.E., Lokteva T.I., Zhilinkova L.A. Biological mechanisms of natural cytoprotection – a promising trend in the development of new medicines aimed at prevention and treatment of preeclampsia. Vedomosti Nauchnogo tsentra ehkspertizy sredstv meditsinskogo primeneniya. 2016;4:20–27. Russian (Покровский М.В., Гуреев В.В., Ступакова Е.Г., Анциферова О.Е., Локтева Т.И., Жилинкова Л.А. Биологические механизмы естественной цитопротекции – перспективное направление создания новых лекарственных препаратов для профилактики и лечения преэклампсии. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. 2016;4:20–27).

58. Skachilova S.Y., Danilenko L.M., Kesarev O.G., Kochkarova I.S. Pharmacological protection of the ischemic myocardium by derivatives of 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium) propionate and evaluation of their antioxidant activity. Research result: pharmacology and clinical pharmacology. 2015;1(1):23–27.

59. Shimizu S., Saito M., Kinoshita Y., Ohmasa F., Dimitriadis F., Shomori K., Hayashi A., Satoh K. Nicorandil ameliorates ischaemia-reperfusion injury in the rat kidney. British Journal of Pharmacology. 2011;163(2):272–282.

60. Qin Z., Lv E., Zhan L., Xing X., Jiang J., Zhang M. Intravenous pretreatment with emulsified isoflurane preconditioning protects kidneys against ischemia/reperfusion injury in rats. BMC Anesthesiology. 2014;14:28. Doi:10.1186/1471-2253-14-28.

61. Keel C.E., Wang Z., Colli J., Grossman L., Majid D., Lee B.R. Protective effects of reducing renal ischemia-reperfusion injury during renal hilar clamping: use of allopurinol as a nephroprotective agent. Urology. 2013;81(1):210.e5–10.

62. Chang M.W., Chen C.H., Chen Y.C., Wu Y.C., Zhen Y.Y., Leu S., Tsai T.H., Ko S.F., Sung P.H., Yang C.C., Chiang H.J., Chang H.W., Chen Y.T., Yip H.K. Sitagliptin protects rat kidneys from acute ischemia-reperfusion injury via upregulation of GLP-1 and GLP-1 receptors. Acta Pharmacologica Sinica. 2015;36(1):119–130. Doi:10.1038/aps.2014.98.

63. Katagiri D., Hamasaki Y., Doi K., Okamoto K., Negishi K., Nangaku M., Noiri E. Protection of glucagon-like peptide-1 in cisplatin-induced renal injury elucidates gut-kidney connection.Journal of the American Society of Nephrology. JASN. 2013;24(12):2034–2043. Doi:10.1681/ASN.2013020134.

64. Yazihan N., Ataoglu H., Kavas G.O., Akyurek N., Yener B., Aydýn C. The effect of K-ATP channel blockage during erythropoietin treatment in renal ischemia-reperfusion injury. J Invest Surg. 2008;21:340–347.

65. Baker J.E. Erythropoietin mimics ischemic preconditioning. VasculPharmacol. 2005;42:233–241.

66. Danilenko L.M., Pokrovskii M.V., Novikov O.O., Korokina L.V., Goncharova D.V., Inderova A.B., Svetlichnaya E.N. Trigger mechanism of antiischemic action of erithropoietin and resveratrol. Nauchnye vedomosti Belgorodskogo gosudarstvennogo universiteta. Seriya: Meditsina. Farmatsiya. 2012;10(129):138–142. Russian (Даниленко Л.М., Покровский М.В., Новиков О.О., Корокина Л.В., Гончарова Д.В., Индерова А.В., Светличная Е.Н. Триггерный механизм противоишемического действия эритропоэтина и резвератрола. Научные ведомости Белгородского государственного университета. Серия: Медицина. Фармация. 2012;10(129):138–142).

67. Lipšic E., Schoemaker R.G., van der Meer P., Voors A.A., van Veldhuisen D.J., van Gilst W.H. Protective effects of erythropoietin in cardiac ischemia: from bench to bedside. Journal of the American College of Cardiology. 2006;48(11):2161–2167. Doi: 10.1016/j.jacc. 2006.08.031.

68. Kolesnik I.M., Lazarenko V.A., Pokrovskii M.V. Assessment of the impact of pharmacological preconditioning with recombinant erythropoietin on the state of the resected liver in experiment. Kurskij nauchno-prakticheskij vestnik «Chelovek i ego zdorov’e». 2015;2:74–78. Russian (Колесник И.М., Лазаренко В.А., Покровский М.В. Оценка влияния фармакологического прекондиционирования рекомбинантным эритропоэтином на состояние резецированной печени в эксперименте. Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье». 2015;2:74–78).

69. Ma Y.S., Zhou J., Liu H., Du Y., Lin X.M. Protection effect of recombiant human erythropoietin preconditioning against intrauterine hypoxic-ischemic brain injury and its influence on expression of caspase-3 protein in brain tissue. Sichuan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2013;44(3):397–401.

70. Shabelnikova A.S. Correction of ischemic damage to the retina on application of pharmacological preconditioning of recombinant erythropoietin. Research result: pharmacology and clinical pharmacology. 2016;2(2):67–90.

71. Shabelnikova A.S., Peresypkina A.A., Gubareva V.O., Levkova E.A., Dolzhikov A.A., Nikolaev S.B., Stepchenko A.A. Pharmacological preconditioning by recombinant erythropoietin as the possibility of increasing the stability of tissue of the retina to reperfusion ischemia in experiment. Research result: pharmacology and clinical pharmacology. 2016;1(2):25–29.

72. Moore E.M., Bellomo R., Nichol A.D. Erythropoietin as a novel brain and kidney protective agent. Anaesth Intensive Care. 2011;39:356–372.

73. Bahlmann F.H., Fliser D. Erythropoietin and renoprotection. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2009;18:15–20. Doi: 10.1097/MNH.0b013e32831a9dde.

74. Liao J.G., Li M.Y., Wang X.H., Xie Q. The protective effect of erythropoietin pretreatment on ischemic acute renal failure in rats. Journal of Acute Disease. 2016;5(5):408–412. Doi: 10.1016/j.joad.2016.08.008.

75. Moore E., Bellomo R. Erythropoietin (EPO) in acute kidney injury. Annals of Intensive Care. 2011;1:3. Doi:10.1186/2110-5820-1-3.

76. Song Y.R., Lee T., You S.J., Chin H.J., Chae D.W., Lim C., Park K.H., Han S., Kim J.H., Na K.Y. Prevention of acute kidney injury by erythropoietin in patients undergoing coronary artery bypass grafting: a pilot study. Am J Nephrol.2009;30:253–260.

77. Cassis P., Azzollini N., Solini S., Mister M., Aiello S., Cugini D., Scudeletti P., Gagliardini E., Abbate M., Gallon L., Remuzzi G., Noris M. Both darbepoetinalfa and carbamylated erythropoietin prevent kidney graft dysfunction due to ischemia/reperfusion in rats. Transplantation. 2011;92(3):271–279.

78. Sohotnik R., Nativ O., Abbasi A., Awad H., Frajewicki V., Bishara B., Sukhotnik I., Armaly Z., Aronson D., Heyman S.N., Nativ O., Abassi Z. Phosphodiesterase-5 inhibition attenuates early renal ischemia-reperfusion-induced acute kidney injury: assessment by quantitative measurement of urinary NGAL and KIM-1. American Journal of Physiology – Renal Physiology. 2013;304(8):1099–1104. Doi: 10.1152/ajprenal.00649.2012.

79. Medeiros V.F., Azevedo Í.M., Carvalho M.D., Oliveira C.N., Egito E.S., Medeiros A.C. The renoprotective effect of oral Tadalafil pretreatment on ischemia/reperfusion injury in rats. Acta Cir. Bras. 2017;32(2):90–97.

80. El-Sisi A.E., Sokar S.S., Abu-Risha S.E., Ibrahim H.A. Combination of tadalafil and diltiazem attenuates renal ischemia reperfusion-induced acute renal failure in rats. Biomedicine & Pharmacotherapy. 2016;84:861–869.

81. El-Mahdy N.A., El-Sayad Mel-S., El-Kadem A.H. Combination of telmisartan with sildenafil ameliorate progression of diabetic nephropathy in streptozotocin-induced diabetic model. Biomedicine & Pharmacotherapy. 2016;81:136–144. Doi: 10.1016/j.biopha.2016.04.001.

82. Lee K.W., Jeong J.Y., Lim B.J., Chang Y.K., Lee S.J., Na K.R., Shin  Y.T., Choi D.E. Sildenafil attenuates renal injury in an experimental model of rat cisplatin-induced nephrotoxicity. Toxicology. 2009;257:137–143.

83. Özgür B.C., Telli O., Yuceturk C.N., Sarici H., Ozer E., Surer H., Kılınc A.S., Hucumenoglu S., Eroglu M. The effect of sildenafil and udenafil on testicular damage following ischemia-reperfusion injury in rats. J Urol. 2014;192(4):1272–1277. Doi: 10.1016/j.juro.2014.04.011.


Об авторах / Для корреспонденции


А в т о р д л я с в я з и: Д. А. Костина – аспирант кафедры фармакологии ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет», Белгород, Россия; e-mail: kostina_da@bsu.edu.ru


Бионика Медиа