English
Маркеры стволовых клеток и их прогностические значения в уротелиальных карциномах мочевыделительной системы
DOI: https://dx.doi.org/10.18565/urology.2019.2.40-49
Ю.И. Османов, Е.А. Коган, Л.М. Рапопорт, О.В.Теодорович, Ж.А. Гаибов
1) Кафедра патологической анатомии ГБОУ «Первый Медицинский университет им. И. М. Сеченова» (Сеченовский университет), Москва, Россия; 2) кафедра урологии ГБОУ «Первый Медицинский университет им. И. М. Сеченова» (Сеченовский Университет), Москва, Россия; 3) кафедра эндоскопической урологии ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования», Москва, Россия; 4) отделение патологической анатомии Научного клинического центра ОАО РЖД, Москва, Россия
Цель исследования: провести сравнительную оценку экспрессии стволовых маркеров ALDH1A1, CXCR4, CD24, CD82, CD105, CD133, NANOG, OCT4 и SOX-2 в молекулярных подтипах УК. Определить связь между характером экспрессии и морфологическими параметрами опухоли.
Материалы и методы. Исследование выполнено на операционном материале, полученном от 196 пациентов с уротелиальной карциномой почечной лоханки и мочевого пузыря. Иммуногистохимическое исследование проводили на парафиновых срезах по стандартному протоколу. Использовали антитела ALDH1A1, CD82, CD133, CXCR4, NANOG, OCT4, SOX2 («Abcam»), CD24, CD105 («Invitrogen»), CD31, CD34 («Novocastra»).
Результаты. Использованные в исследовании маркеры стволовых клеток экспрессировались во всех молекулярных подтипах уротелиальной карциномы и по частоте и поуровню экспрессии не имели характерных особенностей в зависимости от фенотипа. Между тем частота и уровень экспрессии маркеров коррелировали с опухолевой стадией и степенью клеточной анаплазии.
Заключение. Полученные результаты подтверждают, что раковые стволовые клетки с базальным фенотипом не являются исключительной субпопуляцией в уротелиальных опухолях. В качестве раковых стволовых клеток могут выступать другие клетки-предшественники с имунофенотипом промежуточных и/или зонтичных клеток. Выявленные особенности экспрессии маркеров раковых стволовых клеток позволят разработать новые подходы к терапии уротелиальных карцином.
Литература
1. He S., Nakada D., Morrison S.J. Mechanisms of stem cell self-renewal. Annu Rev Cell Dev Biol. 2009;25:377–406. https://doi.org/10.1146/annurev.cellbio.042308.113248.
2. Ginestier C., Hur M.H., Charafe-Jauffret E., Monville F., Dutcher J., Brown M.,Jacquemier J., Viens P., Kleer C.G., Liu S., Schott A., Hayes D., Birnbaum D.,Wicha M.S., Dontu G. ALDH1 is a marker of normal and malignant human mammary stem cells and a predictor of poor clinical outcome. Cell Stem Cell. 2007;1(5):555–67. Doi: 10.1016/j.stem.2007.08.014.
3. Kelly P.N., Dakic A, Adams J.M., Nutt S.L., Strasser A. Tumor growth need not be driven by rar.e cancer stem cells. Science. 2007;317(5836):337Doi: 10.1126/science.1142596.
4. Korpal M., Ell B.J., Buffa F.M., Ibrahim T., Blanco M.A., Celià-Terrassa T., Mercatali L., Khan Z., Goodarzi H., Hua Y., Wei Y., Hu G., Garcia B.A. Ragoussis J., Amadori D., Harris A.L., Kang Y. Direct targeting of Sec23a by miR-200s influences cancer cell secretome and promotes metastatic colonization. Nat Med. 2011;17(9):1101–1108. Doi: 10.1038/nm.2401.
5. Chan K.S., Espinosa I., Chao M., Wong D., Ailles L., Diehn M., Gill H., Presti J Jr., Chang H.Y., van de Rijn M., Shortliffe L., Weissman I.L. Identification, molecular characterization, clinical prognosis, and therapeutic targeting of human bladder tumor-initiating cells. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106(33):14016–14021. https://doi.org/10.1073/ pnas.0906549106
6. Kurzrock E.A., Lieu D.K., Degraffenried L.A., Chan C.W., Isseroff R.R. Label-retaining cells of the bladder: candidate urothelial stem cells. Am J Physiol Renal Physiol. 2008;294(6):F1415–1421. Doi: 10.1152/ajprenal.00533.2007.
7. Prasad S.M., Decastro G.J., Steinberg G.D., Medscape. Urothelial carcinoma of the bladder: definition, treatment and future efforts. Nat Rev Urol. 2011 Oct 11; 8(11):631–642. Doi: 10.1038/nrurol.2011.144.
8. Chan K.S., Volkmer J.P., Weissman I. Cancer stem cells in bladder cancer: a revisited and evolving concept. Curr Opin Urol. 2010;20(5):393–397. Doi: 10.1097/MOU.0b013e32833cc9df.
9. Philip L.H., Kurtova A., and Chan K.S. Normal and neoplastic urothelial stem cells: getting to the root of the problem. Nature Reviews Urology 2012;9:583–594. Doi: 10.1038/nrurol.2012.142.
10. Yang Z., Li C., Fan Z., Liu H., Zhang X., Cai Z., Xu L., Luo J., Huang Y, He L., Liu C., Wu S. Single-cell Sequencing Reveals Variants in ARID1A, GPRC5A and MLL2 Driving Self-renewal of Human Bladder Cancer Stem Cells. Eur Urol. 2017;71(1):8–12. Doi: 10.1016/j.eururo.2016.06.025.
11. Li C., Yang Z, Du Y., Tang H., Chen J., Hu D., Fan Z. BCMab1, a monoclonal antibody agai.nst aberrantly glycosylated integrin α3β1, has potent antitumor activity of bladder cancer in vivo. Clin Cancer Res. 2014;20(15):4001–4013. Doi: 10.1158/1078-0432.CCR-13-3397.
12. Edris B., Weiskopf K., Volkmer A.K., Volkmer J.P., Willingham S.B., Contreras-Trujillo H., Liu J., Majeti R., West R.B., Fletcher J.A., Beck A.H., Weissman I.L., van de Rijn M. Antibody therapy targeting the CD47 protein is effective in a model of aggressive metastatic leiomyosarcoma. Proc Natl Acad Sci U S A. 20120;109(17):6656–61. doi: 10.1073/pnas.1121629109.
13. Li C, Du Y, Yang Z, He L, Wang Y, Hao L, Ding M, Yan R, Wang J,Fan Z. GALNT1-Mediated Glycosylation and Activation of Sonic Hedgehog Signaling Maintains the Self-Renewal and Tumor-Initiating Capacity of Bladder Cancer Stem Cells. Cancer Res. 2016;76(5):1273–1283. Doi: 10.1158/0008-5472.CAN-15-2309.
14. Billerey C., Chopin D., Aubriot-Lorton M.H., Ricol D., Gil Diez deMedina S., Van Rhijn B., Bralet M.P., Lefrere-Belda M.A., Lahaye J.B., Abbou C.C, Bonaventure J., Zafrani E.S., van der Kwast T., Thiery J.P., Radvanyi F. Frequent FGFR3 mutations in papillary non-invasive bladder (pTa) tumors. Am J Pathol. 2001;158(6):1955–1989. Doi 10.1016/50002-9440(10)64665-2.
15. Thoman R., Maraia M., Ma N., Hammam O., Wishahi M., El Leithy T., Hiraku Y., Oikawa S., Kawanishi S. Nuclear localization of COX-2 in relation to the expression of stemness markers in urinary bladder cancer. Mediators Inflamm. 2012;2012:165879. Doi: 10.1155/2012/165879.
16. Peek E.M., Li D.R., Zhang H., Kim H.P., Zhang B., Garraway I.P.,Chin A.I. Stromal modulation of bladder cancer-initiating cells in a subcutaneous tumor model. Am J Cancer Res. 2012;2(6):745–751.
17. Retz M.M., Sidhu S.S., Blaveri E., Kerr S.C., Dolganov G.M. CXCR4 expression reflects tumor progression and regulates motility of bladder cancer cells. Int J Cancer. 2005;114(2):18–29. Doi: 10.1002/ijc.20729.
18. Overdevest J.B., Knubel K.H., Duex J.E. CD24 expression is important in male urothelial tumorigenesis and metastasis in mice and is androgen regulated. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012;109(51):E3588–E3596. Doi: 10.1073/pnas.1113960109.
19. Ai X., Zhang X., Wu Z., Ma X. Expression of KAI1/CD82 and MRP-1/CD9 in transitional cell carcinoma of bladder. J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci. 2007;27(1):79–82. Doi:10.1007/s11596-007-0123-0.
20. Amal Asar, Samia Gabal, Noha Helmy. Immunohistochemical study of the expression of Oct-4 in bladder urothelial carcinoma. Kasr Al Ainy Medical Journal. 2017, 23:141–147. Doi: 10.4103/kamj.kamj_29_17.
21. Mohd Khairul Anuar MD Akhir. Immunohistochemical expression of NANOG in urothelial carcinoma of the bladder. Malaysian J Pathol 2017;39(3):227–234.
22. Cheng L., Lopez-Beltran A., Bostwick D.G. Bladder pathology. Hoboken, N.J.: Wiley-Blackwell; 2012;161–283.
23. Cheng L., Montironi R., Davidson D.D,. Lopez-Beltran A. Staging and reporting of urothelial carcinoma of the urinary bladder. Mod Pathol. 2009;22(Suppl. 2):S70–S95. https://doi.org/10.1038/modpathol.2009
24. Inamura K. Bladder Cancer: New Insights into Its Molecular Pathology. Cancers (Basel). 2018;10(4). pii: E100. Doi: 10.3390/cancers10040100.
25. Rajcani J., Kajo K., Adamkov M., Moravekova E., Lauko L., Felcanova D., Bencat M. Immunohistochemical characterization of urothelial carcinoma. Bratisl Lek Listy. 2013;114(8):431–438.
26. Yasuyoshi Miyata, Yuji Sagara, Shin-ichi Watanabe. CD105 is a more appropriate marker for evaluating angiogenesis in urothelial cancer of the upper urinary tract than CD31 or CD34. Virchows Arch. 2013;463(5):673–679. Doi: 10.1007/s00428-013-1463-8.
Об авторах / Для корреспонденции
А в т о р д л я с в я з и: Ю. И. Османов – заведующий патологоанатомическим отделением НУЗ НКЦ ОАО РЖД; доцент кафедры патологической анатомии им. А И. Струкова ГБОУ «Первый Медицинский университет им. И. М. Сеченова» (Сеченовский Университет), Москва, Россия; e-mail: osmanovyouseef@yandex.ru
Похожие статьи
