Двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое многоцентровое клиническое исследование эффективности и безопасности системной энзимотерапии в комплексном лечении у пациенток с обострением хронического рецидивирующего неосложненного цистита
Введение. Проблема лечения рецидивирующей инфекции нижних мочевыводящих путей (РИНМП) остается нерешенной и обусловлена ростом антибиотикорезистентности, а также способностью возбудителей образовывать биопленки и паразитировать внутриклеточно, создавая микробные сообщества с биопленкоподобными свойствами. В связи с этим большое значение уделяется изучению влияния комплексной терапии на рецидивирующий воспалительный процесс в слизистой мочевого пузыря с использованием альтернативных ферментных препаратов, таких как Вобэнзим®. Препарат реализует противовоспалительный, иммуномодулирующий, фибринолитический, антиагрегантный и противоотечный эффекты, что подтверждено рядом исследований. Учитывая вышеизложенное, нами было запланировано и проведено клиническое исследование в группе пациенток с рецидивирующей инфекцией нижних мочевыводящих путей. Цель исследования. Исследование эффективности и безопасности препарата Вобэнзим® по сравнению с плацебо в составе комплексной терапии у пациенток с обострением хронического рецидивирующего неосложненного цистита. Материалы и методы. Клиническая часть исследования проводилась с соблюдением всех требований GCP в 20 исследовательских центрах на территории Российской Федерации. Исследование включало в себя скрининг, период терапии и период последующего наблюдения – 8 запланированных визитов и незапланированные при рецидиве заболевания. 640 пациенток были включены в исследование, 638 пациенток приняли препарат исследования и были рандомизированы на две группы: группа Вобэнзим – 320 и группа плацебо – 318 женщин. В качестве антибактериальной терапии всем пациенткам назначался препарат фосфомицина трометамол (Монурал®). Группа I дополнительно получала препарат Вобэнзим®, группа II – плацебо. Сравнительный анализ не выявил статистически значимых различий между группами по соматическому статусу и образу жизни, а также его особенностям (p>0,05). В соответствии с первичной конечной точкой в группах оценивалась частота развития повторного обострения хронического рецидивирующего неосложненного цистита. Вторичные критерии эффективности включали сравнительную оценку по динамике изменений основных клинических симптомов; число пациенток, у которых к визиту завершения отмечалось отсутствие боли, согласно шкале симптомов тазовой боли, императивного, учащенного мочеиспускания; доли пациенток с наличием симптомов текущего обострения заболевания через 14, 28, 56 и 84 дня терапии по данным дневника пациентки; динамики изменения объективных параметров лабораторных исследований; частоты дисбиоза до и после проведенной терапии. Также проводилась оценка безопасности препарата Вобэнзим®. Результаты. В группе Вобэнзим повторное обострение хронического рецидивирующего неосложненного цистита наблюдалось у 12,62% пациенток (95% ДИ: 8,94; 16,29), в группе плацебо – у 24,53% пациенток (95% ДИ:19,77; 29,28) (p<0,05). Основные симптомы цистита купировались статистически быстрее у пациенток, получавших Вобэнзим® (p<0,05). Лабораторные показатели безопасности были сопоставимы в группах. Терапия препаратом Вобэнзим® сопровождалась более низкими концентрациями провоспалительных и регуляторных цитокинов, особенно IL-8 и IL-10, с четкой тенденцией к усилению эффекта на поздних этапах наблюдения. В данном исследовании было зарегистрировано 191 НЯ (86 – в группе Вобэнзим и 105 – в группе плацебо). Обсуждение. Полученные нами результаты подтверждают проведенные ранее исследования и заявленные фармакологические свойства лекарственного препарата Вобэнзим. Заключение. Вобэнзим® представляет собой безопасный и эффективный препарат комплексной терапии инфекции нижних мочевыводящих путей, обладающий противовоспалительным и иммуномодулирующим воздействием для существенного снижения частоты рецидивов воспалительного процесса слизистой мочевого пузыря.Куприянов Ю.А., Зайцев А.В., Берников А.Н., Ходырева Л.А., Пушкарь Д.Ю.
Ключевые слова
Вобэнзим
системная энзимотерапия
рецидивирующие инфекции нижних мочевыводящих путей
цитокины мочи
дисбактериоз влагалища
цистит
Список литературы
1. Ransberger K., Neu S. Enzymes: the key to health and longevity. St. Petersburg: Avtor; 2002. 192 p. Russian (Рансбергер К., Ной С. Энзимы – ключ к здоровью и долголетию. СПб.: Автор, 2002. 192 с.)
2. Kokhno N.I., Gorshkova O.V., Molodtsova L.Yu. Efficacy of systemic enzyme therapy in the combination treatment of inflammatory pelvic diseases in women. Akusherstvo i Ginekologiya. 2022;12. DOI:10.18565/aig.2022.294. Russian (Кохно Н.И., Горшкова О.В., Молодцова Л.Ю. Эффективность системной энзимотерапии в комплексном лечении воспалительных заболеваний органов малого таза у женщин. Акушерство и гинекология. 2022;12. DOI: https://dx.doi.org/10.18565/aig.2022.294).
3. Efremov V.V., Sternin Yu.I., Sergienko V.S. The role and place of systemic enzyme therapy in the rehabilitation of patients with acute and chronic cerebral ischemia. Byulleten Sibirskoi Meditsiny. 2008;7(5-1):135-140. DOI:10.20538/1682-0363-2008-5-1-135-140. Russian (Ефремов В.В., Стернин Ю.И., Сергиенко В.С. Роль и место системной энзимотерапии в реабилитации больных острой и хронической ишемией головного мозга. Бюллетень сибирской медицины. 2008;7(5-1):135-140. https://doi.org/10.20538/1682-0363-2008-5-1-135-140).
4. Grishina T.P. Systemic enzyme therapy - a new direction in medicine. RMZh. 2003;18:1030. Russian (Гришина Т.П. Системная энзимотерапия – новое направление в медицине. РМЖ. 2003;18:1030).
5. Geerlings SE. Clinical Presentations and Epidemiology of Urinary Tract Infections. Microbiol Spectr. 2016 Oct;4(5). doi: 10.1128/microbiolspec.UTI-0002-2012. PMID: 27780014.
6. Goedken A.M., Foster K.Y., Ernst E.J. Urinary Tract Infection Frequency and Prescription Prophylaxis in Females and Males with Recurrent Urinary Tract Infection. Pathogens 2023;12:170. https://doi.org/10.3390/ pathogens12020170
7. Bratchikov O.I., Koryagin E.A., Tyuzikov I.A. Urinary cytokine status and the results of etiotropic therapy for recurrent chronic bacterial cystitis at different serum vitamin D levels. Effektivnaya Farmakoterapiya. 2025;21(36):6-15. Russian (Братчиков О.И., Корягин Е.А., Тюзиков И.А. Цитокиновый статус мочи и результаты этиотропной терапии рецидива хронического бактериального цистита при разном сывороточном уровне витамина D. Эффективная фармакотерапия. 2025;21(36):6–15. Doi: 10.33978/2307-3586-2025-21-36-6-15).
8. Perepanova T.S., Khodyreva L.A., Zaitsev A.V. Clinical guidelines: cystitis in women. 2024. Russian (Перепанова Т.С., Ходырева Л.А., Зайцев А.В. Клинические рекомендации: Цистит у женщин. 2024 г. https://cr.minzdrav.gov.ru/preview-cr/14_3).
9. World health organization: Antimicrobial resistance, 2018.
10. Kupriyanov Yu.A., Zaitsev A.V., Bernikov A.N., Khodyreva L.A., Pushkar D.Yu. Efficacy of Wobenzym in combination therapy for chronic bacterial prostatitis: results of a systematic review and meta-analysis. Urologicheskie Vedomosti. 2024;14(1):51-64. Russian (Куприянов Ю.А., Зайцев А.В., Берников А.Н., Ходырева Л.А., Пушкарь Д.Ю. Эффективность препарата Вобэнзим в комбинированной терапии хронического бактериального простатита. Результаты систематического обзора и метаанализа. Урологические ведомости. 2024;14(1):51–64).
11. Shalepko K.V., Spasibova E.V., Budilovskaya E.V., et al. In vitro study of biofilm susceptibility to the enzyme complex included in Wobenzym. Antibiotiki i Khimioterapiya. 2024;69(5-6):19-27. DOI:10.37489/0235-2990-2024-69-5-6-19-27. Russian (Шалепко К.В, Спасибова Е.В., Будиловская Е.В. и др. Исследование in vitro чувствительности биопленок к комплексу энзимов, входящих в состав препарата Вобэнзим. Антибиотики и химиотерапия. 2024;69(5-6):19–27. https://doi.org/10.37489/0235-2990-2024-69-5-6-19-27).
12. Tevlin K.P., Khanaliev B.V., Tevlina E.V. Bacterial vaginosis and lower urinary tract infection in women: a clinical case. Gynecologiia. 2022;24(2):140-143. DOI:10.26442/20795696.2022.2.201411. Russian (Тевлин К.П., Ханалиев Б.В., Тевлина Е.В. Бактериальный вагиноз и инфекция нижних мочевыводящих путей у женщин. Клинический случай. Гинекология. 2022;24(2):140–143. DOI: 10.26442/20795696.2022.2.201411).
13. Gilbert N.M., O’Brien V.P., Lewis A.L. Transient microbiota exposures activate dormant Escherichia coli infection in the bladder and drive severe outcomes of recurrent disease PLOS Pathogens. 2017;1–19. DOI:10.1371/journal.ppat.1006238.
14. Ranganathan P., Pramesh C.S., Aggarwal R. Common pitfalls in statistical analysis: Intention-to-treat versus per-protocol analysis. Perspect Clin Res. 2016;7(3):144–46. doi: 10.4103/2229-3485.184823.
15. Kozlov R.S., Palagin I.S., Ivanchik N.V., Trushin I.V., Dekhnich A.V., Eidelshtein M.V., Perepanova T.S. National surveillance of antimicrobial resistance in community-acquired urinary tract infection pathogens in Russia: results of the multicenter epidemiological study DARMIS-2023. Clinical Microbiology and Antimicrobial Chemotherapy. 2024;26(3):327-337. DOI:10.36488/cmac.2024.3.328-337. Russian (Козлов Р.С., Палагин И.С., Иванчик Н.В., Трушин И.В., Дехнич А.В., Эйдельштейн М.В., Перепанова Т.С. Национальный мониторинг антибиотикорезистентности возбудителей внебольничных инфекций мочевых путей в России: результаты многоцентрового эпидемиологического исследования «ДАРМИС-2023». Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2024;26(3):327-337. DOI: 10.36488/cmac.2024.3.328-337).
16. Eidelshtein M.V. Detection of extended-spectrum beta-lactamases in gram-negative bacteria using phenotypic methods. Clinical Microbiology and Antimicrobial Chemotherapy. 2001;3(2):183-189. Russian (Эйдельштейн М.В. Выявление β-лактамаз расширенного спектра у грамотрицательных бактерий с помощью фенотипических методов. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2001;3(2):183–189).
17. Foxman B. Urinary tract infection syndromes: occurrence, recurrence, bacteriology, risk factors, and disease burden. Infect Dis Clin North Am. 2014;28(1):1-13. DOI:10.1016/j.idc.2013.09.003
18. Anderson G.G., Dodson K.W., Hooton T.M., Hultgren S.J. Intracellular bacterial communities of uropathogenic Escherichia coli in urinary tract pathogenesis. Review Trends Microbiol. 2004;12(9):424-30. doi: 10.1016/j.tim.2004.07.005.
19. Tets G.V., Artemenko N.K., Zaslavskaya N.V., Artemenko K.L., Knorring G.Yu., Tets V.V., Sternin Yu.I. Effect of exogenous proteolytic enzymes on the transfer of plasmid genes in mixed bacterial biofilms. Antibiotiki i Khimioterapiya. 2009;54:9-10. Russian (Тец Г.В., Артеменко Н.К., Заславская Н.В., Артеменко К.Л., Кнорринг Г.Ю., Тец В.В., Стернин Ю.И. Влияние экзогенных протеолитических ферментов на передачу плазмидных генов в смешанных бактериальных биопленках. Антибиотики и химиотерапия. 2009;54:9–10).
20. Ustyuzhanin A.V., Chistyakova G.N., Remizova I.I. Study of the effect of the enzyme preparation Wobenzym on the process of biofilm formation by bacterial strains. Antibiotiki i Khimioterapiya. 2024;69(1-2):10-14. DOI:10.37489/0235-2990-2024-69-1-2-10-14. EDN: VRVRAO. Russian (Устюжанин А.В., Чистякова Г.Н., Ремизова И.И. Изучение влияния ферментного препарата Вобэнзим на процесс формирования биопленок штаммов бактерий. Антибиотики и химиотерапия. 2024;69(1–2):10–14. https://doi.org/10.37489/0235-2990-2024-69-1-2-10-14. EDN:VRVRAO).
21. Shalepo K.V., Spasibova E.V., Budilovskaya O.V., Krysanova A.A., Khusnutdinova T.A., Cheberya A.S., Cheberya A.R., Savicheva A.M. In vitro study of the sensitivity of biofilms to the enzyme complex included in Wobenzym. Antibiotiki i Khimioterapiya. 2024;69(5-6):19-27. DOI:10.37489/0235-2990-2024-69-5-6-19-27. Russian (Шалепо К.В., Спасибова Е.В., Будиловская О.В., Крысанова А.А., Хуснутдинова Т.А., Чеберя А.С., Чеберя А.Р., Савичева А.М. Исследование in vitro чувствительности биопленок к комплексу энзимов, входящих в состав препарата Вобэнзим. Антибиотики и химиотерапия. 2024;69(5-6):19–27. DOI: 10.37489/0235-2990-2024-69-5-6-19-27).
22. Slesarevskaya M.N., Kuzmin I.V., Zharkikh A.V., Shabudina N.O. Assessment of microcirculation in the bladder wall in women with chronic recurrent cystitis. Urologicheskie Vedomosti. 2012;2(2):26-31. Russian (Слесаревская М.Н., Кузьмин И.В., Жарких А.В., Шабудина Н.О. Оценка состояния микроциркуляции в стенке мочевого пузыря у женщин с хроническим рецидивирующим циститом. Урологические ведомости. 2012;II(2):26–31).
23. Molochkov V.A., Gushchin A.E., Mugutdinova A.S., Balyura E.V. Systemic enzyme and immunotherapy of chronic chlamydial prostatitis. Effektivnaya Farmakoterapiya. Dermatologiya. 2010;(7):10-15. Russian (Молочков В.А., Гущин А.Е., Мугутдинова А.С., Балюра Е.В. Системная энзимо- и иммунотерапия хронического хламидийного простатита. Эффективная фармакотерапия. Дерматология. 2010;(7):10–15).
24. Wautier J.-L., Wautier M.-P. Pro- and Anti-Inflammatory Prostaglandins and Cytokines in Humans: A Mini Review. Int J Mol Sci. 2023;24(11):9647. doi: 10.3390/ijms24119647.
25. Kansakar U., Trimarco V., Manzi M.V., Cervi E., Mone P., Santulli G. Exploring the Therapeutic Potential of Bromelain: Applications, Benefits, and Mechanisms. Nutrients. 2024;16(13):2060. doi: 10.3390/nu16132060
26. Harmanli OH, Cheng GY, Nyirjesy P, Chatwani A, Gaughan JP. Urinary tract infections in women with bacterial vaginosis. Obstet Gynecol. 2000 May;95(5):710-2. doi: 10.1016/s0029-7844(99)00632-8. PMID: 10775734.
27. Lebedeva O.P., Navrotskaya D. Relationship between the urinary and genital tract microbiomes in women of reproductive age. Problemy Reproduktsii. 2022;28(6):175-182. DOI:10.17116/repro202228061175. Russian (Лебедева О.П., Навроцкая Д. Взаимосвязь микробиомов мочевыводящих и половых путей у женщин репродуктивного возраста. Проблемы репродукции. 2022;28(6):175–182 https://doi.org/10.17116/repro202228061175).
28. Soltys P.A., Selikhova M.S. Microbiome of the female reproductive tract and inflammatory diseases of the pelvic organs. Yakut Medical Journal. 2020;1(69):95-98. DOI:10.25789/YMJ.2020.69.23. Russian (Солтыс П.А., Селихова М.С. Микробиом репродуктивного тракта женщины и воспалительные заболевания органов малого таза. Якутский медицинский журнал. 2020;1(69):95-98. https://doi.org/10.25789/YMJ.2020.69.23).
29. Lebedeva O.P. The role of NOD1 and NOD2 receptors in recognizing pathogens in the female reproductive tract. Akusherstvo i Ginekologiya. 2019;5:25-29. DOI:10.18565/aig.2019.5.25-29. Russian (Лебедева О.П. Роль рецепторов NOD1 и NOD2 в распознавании патогенов в женском репродуктивном тракте. Акушерство и гинекология. 2019;5:25-29. Lebedeva OP. The role of NOD1 and NOD2 receptors in recognizing pathogens in the female reproductive tract. Akusherstvo i ginekologiya. 2019;5:25-29.https://doi.org/10.18565/aig.2019.5.25-29).
30. Prilepskaya V.N., Mezhevitinova E.A., Abakarova P.R., et al. Effectiveness and acceptability of systemic enzyme therapy in the complex treatment of vulvovaginitis caused by opportunistic microorganisms: results of a randomized study. Gynecologiia. 2024;26(3):200-209. DOI:10.26442/20795696.2024.3.202867. Russian (Прилепская В.Н., Межевитинова Е.А., Абакарова П.Р. и др. Эффективность и приемлемость системной энзимотерапии в комплексном лечении вульвовагинита, вызванного условно-патогенными микроорганизмами. Результаты рандомизированного исследования. Гинекология. 2024;26(3):200–209. DOI: 10.26442/20795696.2024.3.202867. Prilepskaya V.N., Mezhevitinova E.A., Abakarova P.R. et al. The effectiveness and acceptability of systemic enzyme therapy in the complex treatment of vulvovaginitis caused by opportunistic microorganisms: Open-label single-center prospective comparative randomized study. Gynecology. 2024;26(3):200–209 (in Russ.). DOI: 10.26442/20795696.2024.3.202867).
Об авторах / Для корреспонденции
А в т о р д л я с в я з и: Л.А. Ходырева – д.м.н., заведующий организационно-методическим отделом по урологии Департамента здравоохранения г. Москвы ГБУ «НИИОЗММ ДЗМ», Москва, Россия; e-mail:Khodyreva60@mail.ruТакже по теме
