Введение. Симптомы заболеваний нижних мочевыводящих путей (СНМП), обусловленные рецидивирующим хроническим воспалением мочевого пузыря, представляют большую социально-экономическую проблему.

В современной литературе нет единого мнения, что первично: воспалительный процесс в мочевом пузыре или функциональные расстройства акта мочеиспускания, характеризующиеся обструктивной и/или ирритативной симптоматикой [1].

Персистенция микроорганизмов, их высокая выживаемость и резистентность – одна из причин, поддерживающая СНМП. Они могут длительно сохраняться и значительно снижать качество жизни пациенток с рецидивирующим хроническим инфекционно-воспалительным процессом в стенке мочевого пузыря даже после эрадикации возбудителя, что требует поиска новых эффективных методов лечения. По оценкам B. Foxmana, рецидив инфекции нижних мочевыводящих путей наблюдается в течение 6 мес у 20– 27% пациенток [2].

Распространенность рецидивирующих инфекций мочевыводящих путей зависит от возраста и пола [3].
К факторам риска развития рецидива хронического цистита у женщин относят наличие у них анатомических и функциональных нарушений, использование спермицидов, смену сексуальных партнеров, наличие инфекции мочевыводящих путей в детском возрасте, а также рецидивирующее течение инфекционно-воспалительного процесса в мочевом пузыре у матери и мн. др. [4, 5].

Обострение хронического цистита в постменопаузе развивается на фоне неудержания мочи, цистоцеле, остаточной мочи, может быть обусловлено атрофическим вагинитом и изменениями защитных свойств уротелия за счет снижения уровня эстрогенов [6, 7]. Уротелий – это не только обычная защита против инфекций мочевого пузыря, это особенная ткань, регулирующая его функцию и играющая роль в патогенезе других заболеваний. Существуют доказательства, что в развитии хронических воспалительных заболеваний мочевого пузыря первой ступенью может быть потеря гликозаминогликанов слизистого слоя с последующим нарушением функции органа, проявляющимся повышенной сократительной функцией детрузора [8, 9].

При хроническом воспалении слизистой мочевого пузыря в ней обнаруживаются дефекты в виде расширения просветов между клетками эпителия, что, возможно, связано с изменениями гликозаминогликанового слоя. В результате микротравм защитного слоя раздражающие химические вещества, содержащиеся в моче, могут воздействовать на нервные волокна подслизистого слоя, вызывая нейрогенное воспаление, тем самым поддерживая ирритативные симптомы [9, 10].

Предполагают, что длительный хронический воспалительный процесс в стенке мочевого пузыря может
приводить к развитию в ней хронической субэпителиальной ишемии и гипоксии, которые в одно и то же время повреждают эпителий, снижая его регенераторную способность, и нарушают его функцию [11, 12]. M. Nomiya и соавт. [12] в эксперименте на животных с хронической ишемией мочевого пузыря зафиксировали увеличение уровня маркера оксидативного стресса малонового диальдегида и провоспалительных цитокинов (IL-6, -8,TNF-α) по сравнению с контролем, которые, по мнению авторов, могут быть ключевыми факторами в развитии дисфункции этого органа.

Воздействуя на определенные рецепторы, биологически активные вещества способствуют развитию патологической повышенной чувствительности мочевого пузыря, сокращению его гладкой мускулатуры за счет раздражения С-волокон. Особенностью иннервации является наличие в области шейки мочевого пузыря сплетений чувствительных волокон, расположенных под уротелием. Повреждения последних, по всей видимости, при рецидивирующих инфекционновоспалительных процессах приводят к гиперчувствительности мочевого пузыря и развитию гипер-активности, что поддерживает воспаление в стенке мочевого пузыря и обеспечивает сохранение СНМП [11, 13, 14].

В некоторых сообщениях указано, что на фоне хронического инфекционно-воспалительного процесса
уротелий мочевого пузыря начинает вырабатывать простагландины, фактор роста нервов, оксид азота и “чувствительные” к рецепторам молекулы: брадикинин, нейротропин, норэпинефрин, пурины (P2X и P2Y), ацетилхолин (никотиновые и мускариновые рецепторы) [15]. Таким образом, увеличение уровня биологически активных веществ в моче воздействует на рецепторы мочевого пузыря, поддерживая воспалительный процесс в его стенке и гиперактивность [16].

Мускариновые рецепторы играют важную роль как в реализации нормального акта мочеиспускания, так и при развитии патологического процесса в мочевом пузыре [17]. Экспериментальные данные, полученные рядом исследователей, подтверждают, что в уротелии мочевого пузыря число мускариновых рецепторов в 2 раза больше, чем в гладких мышцах детрузора [18, 19].

Средствами, блокирующими действие ацетилхолина на М-холинорецепторы мочевого пузыря, увеличивающими накопительную способность и снижающими ургентность, что крайне важно для пациенток с хроническим воспалительным процессом в мочевом пузыре, являются антимускариновые препараты. Известно, что постсинаптические мембраны рецепторов стенки мочевого пузыря служат точкой приложения М-холинолитиков.

На сегодняшний день во многих странах мира самый востребованный препарат этой группы – толтеродин. Международная программа клинических исследований толтеродина является одной из самых обширных [20, 21]. В 1997 г. в зарубежной печати появились сведения о первых доклинических результатах применения толтеродина. Впервые в эксперименте на животных была продемонстрирована его избирательность в отношении рецепторов мочевого пузыря [20]. Выраженное влияние толтеродина на функцию мочевого пузыря было подтверждено на здоровых добровольцах. Применение препарата в дозировке от 1 до 2 мг приводило к снижению частоты мочеиспусканий, эпизодов неудержания мочи, увеличению объема мочеиспускания [21].

Роль антимускариновых препаратов при лечении СНМП, связанных с обострением хронического цистита, еще недостаточно изучена, хотя в литературе отечественные и зарубежные авторы отмечают эффективность М-холинолитиков и рекомендуют эти препараты в периоды активности процесса в мочевом пузыре и выраженной ургентности [7].

Целью нашей работы явилось изучение влияния М-холиноблокатора толтеродина на качество жизни
пациенток с рецидивирующим хроническим циститом.

Материалы и методы. В 2011 г. амбулаторно и стационарно обследованы 82 пациентки с рецидивирующим хроническим циститом в возрасте 45–60 лет. Пациентки обратились в клинику с жалобами на частые болезненные мочеиспускания малыми порциями, боли или дискомфорт внизу живота, императивные позывы на мочеиспускание. Длительность хронического цистита составила от 5 до 9 лет.

Все пациентки прошли полное урологическое и гинекологическое обследование: общий анализ мочи
и ее микробиологическое исследование на наличие возбудителя с определением чувствительности к антибактериальным препаратам; клинический и биохимический анализы крови; коагулограмму; ультразвуковое обследование органов мочевой и половой систем; урофлоуметрию с определением объема остаточной мочи. Осмотр неврологом, рентгенологическое исследование мочевой системы, уродинамическое исследование проводились по показаниям. Проведен письменный опрос с помощью анкет: дневник мочеиспусканий в течение 3 сут, шкала качества жизни (QoL), индекс женской сексуальной функции (ИЖСФ), госпитальная шкала тревоги и депрессии (HADS).

Критерии включения: женщины в возрасте от 45 до 65 лет, наличие симптомов учащенного болезненного мочеиспускания более 8 раз в сутки, боли/дискомфорта внизу живота и/или уретре, императивных позывов на мочеиспускание, наличие хронического цистита более года, подтвержденного результатами морфологического исследования биоптатов слизистой мочевого пузыря; содержание патогенного возбудителя в моче более 103 КОЕ/мл, лейкоцитурия; индекс QoL 4 и более баллов.

Критерии исключения: объемные образования мочевого пузыря, нейрогенный мочевой пузырь, макрогематурия, наличие остаточной мочи, обструктивный тип мочеиспускания, камни мочевого пузыря, лучевые и радиационные циститы, иммунодефицитные состояния и наличие генитальных инфекций, а также глаукома, миастения, язвенный колит, мегаколон, декомпенсированный сахарный диабет, запоры, оперативные вмешательства на органах малого таза, нейропатии, неудержание мочи.

По итогам обследования в исследование включены 47 пациенток с хроническим рецидивирующим
циститом в стадии обострения с необструктивным типом мочеиспускания. От всех этих пациенток было
получено письменное информированное согласие. В зависимости от проводимой терапии больные были
разделены на 2 группы. В 1-ю группу вошли 23 женщины в возрасте от 45 до 56 лет, получавшие толтеродин (уротол, Zentiva) на фоне антибактериальной терапии с учетом чувствительности выделенного штамма. Двадцать четыре пациентки в возрасте от 45 до 60 лет составили 2-ю, контрольную, группу и получали стандартную антибактериальную терапию также с учетом чувствительности возбудителя и спазмолитики. Группы были практически однородными и не различались по основным характеристикам.

Длительность антибактериальной терапии составила 7 дней в обеих группах с последующим микробиологическим контролем лечения. Толтеродин принимали в дозе 2 мг 2 раза в сутки. Препарат был назначен сроком на 1 мес как симптоматическая терапия, направленная на уменьшение СНМП.

Эффективность симптоматической терапии толтеродином по сравнению со стандартной терапией оценивали на 14-е и 30-е сут лечения, что соответствовало “конечным точкам исследования” по
следующим критериям: клиническая эффективность, безопасность применения толтеродина для пациенток с рецидивирующим хроническим циститом.

Статистическую обработку результатов проводили с использованием программы “Биостат”. Применялись критерии Стьюдента и Вилкоксона.

Результаты и обсуждение. Данные, полученные в ходе исследования, демонстрировали приоритет
Escherichia coli как возбудителя мочевой инфекции нижних мочевыводящих путей в обеих группах.
Большую долю составили и другие представители семейства Enterobacterioceae, а также грамположительной флоры (см. таблицу).

Таблица. Структура (в %) возбудителей рецидивирующего хронического цистита.

После проведенного курса антибактериальными препаратами эрадикация возбудителя наступила в 90,5 и 87,5% наблюдений в 1-й и 2-й группах соответственно. Бактериологический эффект не был достигнут всего для 5 (10,6%) пациенток: у 2 (9,5%) пациенток 1-й группы и 3 (12,5%) – 2-й при контрольном микробиологическом исследовании мочи выявлен тот же возбудитель в значительно меньшем титре, что потребовало продолжения терапии и повторного обследования. Эти пациентки были исключены из дальнейшего исследования.

Последние данные исследований уропатогенных микроорганизмов с использованием современного
молекулярного метода – электрофореза в пульсирующем поле (PFGE – Pulsed Field gel Electrophoresis)
показали, что 77% рецидивирующих инфекций мочевыводящих путей были вызваны одним и тем же штаммом, чаще – Е.coli. Этот факт подтверждает наблюдение, что Е.coli, реплицируясь в стенке мочевого пузыря, может формировать внеклеточные бактериальные сообщества, которые являются устойчивыми резервуарами, способствуя персистенции инфекционного процесса и СНМП. Нередко возбудители инфекции длительно пребывают в латентном (“дремлющем”) состоянии либо при неблагоприятном состоянии макроорганизма обретают способность реактивироваться с появлением новых клинических доминант. Наличие генных факторов патогенности, биофильмов, плазмид,
резистентности к антибактериальным препаратам приводит к персистенции инфекционно-воспалительного процесса и ирритативным симптомам [22].

Несмотря на эрадикацию возбудителя, клинический эффект наблюдался не у всех пациенток. У 52,6 % пациенток 1-й группы положительная динамика наметилась через 3 дня от начала терапии. В обеих группах были отмечены нормализация акта мочеиспускания, купирование императивных позывов на мочеиспускание; увеличение среднего объема мочеиспусканий по сравнению с исходным в 1-й
группе у 78,9 и 84,2%, а во 2-й – у 66,6 и 71,4% пациенток через 14 и 30 дней лечения соответственно. Частота мочеиспусканий достоверно снизилась в 1-й группе с 17,3±3,8 (12–23) до 7,3±1,8 (5–10) и 8,5±1,3 (6–10) , во 2-й – с 18,6±4,5 (12-25) до 9,3 ±2,2 (7–12) и 8,6±2,3 (6–11) через 2 нед и 1 мес терапии соответственно. Увеличился средний объем мочеиспускания в миллилитрах – с 83,4 ±21,3 (50–120) до 265,7±61,6 (170–300) и 293,7±78,4 (220–370) в 1-й группе в те же сроки. Во 2-й группе также отмечено нарастание данного показателя с 81,2±19,6 (50–110) до 215,7±42,6 (160–250) и 273,6±92,3 (150–320) за время динамического наблюдения.

В 1-й и 2-й группах соответственно у 3 (15,8%) и 7 (33,3%) пациенток на фоне бактериологического эффекта практически отсутствовал клинический эффект, т. е. сохранялись выраженные СНМП через
30 дней лечения. Им было проведено дополнительное обследование в объеме комплексного уродинамического исследования, которое выявило детрузорную гиперактивность у 2 (10,5%) и 5 (23,8%) пациенток в 1-й и 2-й группах соответственно, что потребовало продолжения лечения толтеродином. У 1 (5,3%) и 2 (9,5%) пациенток соответствующих групп при сохраняющихся симптомах изменений уродинамических показателей отмечено не было.

По данным ретроспективного исследования известно, что у 36,8–44% пациенток, которые имеют СНМП
при уродинамическом обследовании, не выявляется гиперактивность детрузора [23]. Таким образом,
отсутствие уродинамически подтвержденных нарушений функции мочевого пузыря и отсутствие эффекта от лечения толтеродином могут говорить либо о недостоверности результатов уродинамического исследования, либо о вовлечении в воспалительный или дистрофический процесс других рецепторов уротелия и необходимости проведения новых исследований [13].

Качество жизни пациенток, страдающих рецидивирующим хроническим циститом, низкое [7, 23].
Пациентки отмечали необходимость прерывания рабочего дня из-за частого посещения туалета, что
было связано с симптомами заболевания.

Оценка данных шкалы качества жизни пациенток с рецидивирующим хроническим циститом, принимавших толтеродин, показала достоверные улучшения с 5,2±0,1 до 2,3±0,8 по сравнению с контрольной группой – с 5,0±0,67 до 2,8±0,73.

Таким образом, применение М-холинолитиков в группе пациенток с рецидивирующим хроническим циститом способствовало повышению качества их жизни на 24,2% по сравнению с группой контроля за счет купирования ирритативных и ургентных симптомов. По данным шкалы тревоги и депрессии до лечения выявлена субклиническая форма тревоги у 8 (38%) респонденток 1-й группы и у 7 (21,2%) – 2-й. Через 4 нед лечения отмечено уменьшение тревожной симптоматики в обеих группах. Средний балл тревоги имел тенденцию к уменьшению с 7,2±0,3 до 6,6±0,5 и с 6,9±0,8 до 6,1±0,4 в 1-й и 2-й группах соответственно.

Пациентки с рецидивирующим хроническим циститом часто воздерживаются от половой жизни,
боясь обострения заболевания. Анализ данных опроса пациенток по ИЖСФ показал, что сексуальная реабилитация женщин с рецидивирующим хроническим циститом через 1 мес терапии отмечена у 26,3% женщин в 1-й группе и в 14,3% – во 2-й.

В возникновении обострений хронического цистита нельзя исключать роль нервно-психического фактора, который может вызывать функциональные расстройства мочеиспускания. Экспериментально доказано участие вегетативной нервной системы в патогенезе местных изменений в мочевом пузыре. Длительные эмоциональные переживания, отрицательные эмоции, стрессы, нервное перевозбуждение, сексуальные конфликтымогут приводить к возникновению функциональных
расстройств мочеиспускания и развитию инфекционного цистита [1].

Таким образом, качество жизни пациенток, психосоматическое состояние, сексуальная реабилитация
характеризовались лучшими показателями в 1-й группе по сравнению с контрольной, что, по всей видимости, связано с более быстрой нормализацией функции мочевого пузыря на фоне приема толтеродина.

В исследовании отмечена хорошая переносимость толтеродина, его безопасность. Аллергических реакций за время наблюдения отмечено не было. Наличие остаточной мочи у пациенток не зафиксировано. Трем пациенткам доза была снижена до 1 мг 2 раза в сутки. Две пациентки выбыли из исследования в связи с жалобами на головокружение и сухость во рту, что послужило основанием для отмены препарата.

Заключение. Применение толтеродина в качестве симптоматической терапии при комбинированном
лечении пациенток с рецидивирующим хроническим циститом позволяет сократить сроки их реабилитации. Терапия толтеродином показала клиническую эффективность для 85,7% женщин, способствовала улучшению качества жизни на 24,8% по сравнению с контрольной группой, в короткие сроки обеспечивала купирование ургентной, ирритативной симптоматики.