Введение. Частота бесплодия в браке в мире, по данным ВОЗ, составляет 15%. В структуре причин
бесплодного брака на долю мужского фактора приходиться примерно 40% и предполагается, что она
будет увеличиваться [1]. Основными причинами мужского бесплодия являются инфекционно-возпалительные заболевания гениталий (22,1%), варикоцеле (14,9%), эндокринопатии (14,8%), идиопатическая патозооспермия (22,8%); на долю других факторов приходится 25,4% [2]. Из года в год наблюдается рост заболеваемости инфекционно воспалительными болезнями мочеполовой системы среди населения детородного возраста, что безусловно отрицательно сказывается на репродуктивной функции. Экскреторно-токсическая форма бесплодия чаще связана с заболеваниями мочеиспускательного канала и придаточных половых желез. У мужчин инфекционный процесс и его осложнения могут изолированно или последовательно влиять на различные органы мочеполовой системы: предстательную железу, семенные пузырьки, семявыносящие протоки, яички и их придатки. Нарушения физико-химических свойств семенной плазмы – среды обитания сперматозоидов – закономерно приводят к патозооспермии, чаще всего в виде астенозооспермии или индукции образования “ложных” антиспермальных антител, ассоциированных с инфекциями [1]. Роль инфекционного фактора в нарушении оплодотворяющей способности сперматозоидов неоднозначна. Несмотря на то что во многих работах показано наличие возбудителей в половых путях мужчин при бесплодии, выводы относительно роли, которую они играют в возникновении бесплодия, весьма противоречивы. Прежде всего это объясня-ется тем, что данные инфекционные заболевания часто выявляются как у фертильных, так и у бесплодных пар [2]. Условно-патогенные микробы и возбудители инфекций, передаваемых половым путем (ИППП), при этом характеризуются устойчивостью
к антибиотикам. Возбудители инфекционных заболеваний могут проникать в половые органы через
кровь (например, вирус эпидемического паротита, M. tuberculosis, M. leprae) или восходящим путем из
уретры.

Среди возможных последствий инфекционного поражения половых путей мужчин выделяют следу-
ющие [3]:
• инфицирование женщины, которое может приводить к развитию у нее различных заболеваний, в
том числе бесплодия и патологии беременности;
• изменение половых клеток, клеток Сертоли, клеток Лейдига, что приводит к мужскому бесплодию
(стерильность);
• лейкоцитарная инфильтрация половых путей с возможным развитием аутоиммунного бесплодия;
• снижение образования тестостерона и как следствие – мужское бесплодие;
• встраивание вирусного генома в геном половой клетки с риском передачи последующим поколениям.

Инфекционно-воспалительные заболевания органов репродуктивного тракта – одна из нередких и
потенциально исправимых причин мужского бесплодия [4]. Комплексные схемы лечения инфекционно-воспалительных заболеваний гениталий при бесплодии предусматривают назначение этиологической, патогенетической, иммунологической, общеукрепляющей терапии. При выявлении инфекционно-воспалительного заболевания, передаваемого половым путем, лечение проводится обязательно обоим супругам независимо от того, у кого выявлена инфекция, при этом практикуются защищенные половые контакты в связи с возможностью реинфекции партнеров. Этиологическое лечение направлено на эрадикацию возбудителя. С этой целью чаще всего назначают антибиотики широкого спектра действия. В комплексной терапии инфекционных заболеваний наиболее целесообразно применение иммуномодуляторов. Одной из основных причин роста числа заболеваний является снижение факторов местной защиты слизистых оболочек и иммунологической резистентности организма, позволяющее проявлять маловирулентным возбудителям свои патогенные свойства. Такие формы воспалительных заболеваний наиболее опасны с точки зрения возникновения бесплодия, так как с момента инфицирования до обращения к врачу по поводу отсутствия детей в семье проходят годы, в течение
которых инфекция не диагностируется и не лечится. Возникающие у мужчин уретриты, эпидидимиты,
простатиты, везикулиты и другие заболевания трудно поддаются лечению антибактериальными препаратами. Возникает необходимость в управляемой иммунокоррекции с помощью иммунотропных препаратов.

Отечественный препарат аллокин-альфа является одним из новых иммунотропных средств для
повышения эффективности лечения инфекций, связанных с внутриклеточным паразитированием. Это
первый представитель новой группы иммуномодуляторов природного происхождения, основным
действующим веществом которого является аллоферон [5]. Аллокин-альфа разработан международным коллективом ученых, запатентован в России и за рубежом. Это олигопептид, способствующий повышению продукции интерлейкина-18, кроме того, является индуктором естественного синтеза всего пула эндогенных интерферонов-α, -ß и -γ, активатором системы естественных клеток-киллеров [6]. Действие аллокина-альфа направлено на усиление распознавания вирусных антигенов и инфицированных клеток (связывается с наружными рецепторами) естественными киллерами, нейтрофилами и другими эффекторными звеньями системы естественного иммунитета, ответственными за элиминацию возбудителя. Такой механизм действия актуален при лечении не только герпес-вирусных инфекций, но и заболеваний, обусловленных другими патогенами с внутриклеточным паразитированием.

Применение аллокина-альфа улучшает распознавание пораженных клеток и позволяет подавлять
очаги репликации патогенов. Аллокин-альфа усиливает продукцию интерферона (ИФН)-γ естественными киллерами в ответ на стимуляцию интерлейкином-18, выступает в качестве кофактора, позволяя продуцирующим ИФН-α лейкоцитам эффективно реагировать на вирусный антиген [8, 9]. В результате этого иммунокомпетентные клетки активируются, возрастает их цитотоксическая активность, что способствует элиминации возбудителя. Действие аллоферона направлено как на усиление распознавания вирусных антигенов иммунокомпетентными клетками, так и на уничтожение очагов вирусной инфекции [7].

Показана безопасность и клиническая эффективность трехкратного подкожного введения аллокинаальфа (дозы 10, 1 и 0,1 мг) при лечении больных рецидивирующим генитальным герпесом. Наблюдалось достоверное уменьшение продолжительности и тяжести текущего и последующего рецидивов, увеличение продолжительности ремиссии, уменьшение частоты последующих рецидивов. Терапия аллокином-альфа вызывала значимое повышение функциональной активности естественных киллеров, способствовала нормализации титров циркулирующего и спонтанно вырабатываемого ИФН, ИФН-ингибирующей активности сыворотки крови больных. При этом клиническая эффективность курса
лечения подобных инъекций аллокином-альфа была сопоставимой с таковой терапии ацикловиром в
течение 7 или 30 дней [8]. В ходе наблюдения за пациентами с папиломавирусной инфекцией, получавшими аллокин-альфа в течение 1, 3 мес., установлено, что у 98 (89,9%) больных наступала ремиссия заболевания, подтвержденная результатами методов амплификации нуклеиновых кислот (полимеразной цепной реакции – ПЦР), цитологического и кольпоскопического исследований [10]. Отсутствие маркеров ИППП после лечения свидетельствует о том, что использование аллокина-альфа в комбинации с этиотропной антибиотикотерапией способствует полной элиминации хламидий, мико-, уреаплазм [11].

Цель настоящего исследования – совершенствование терапии инфекционно-воспалительных заболеваний мочеполовых органов, осложненных экскреторно-токсической формой бесплодия у мужчин репродуктивного возраста.

Материалы и методы. В основу настоящего исследования положены результаты обследования и лечения 67 пациентов, которые обратились в клинику репродуктивного здоровья ООО “Деметра” Волгограда. Это были мужчины в возрасте от 18 до 45 лет с хроническим уретропростатитом (n=35), хроническим простатитом (n=9), хроническим простатовезикулитом (n=23), для которых заболевание осложнилось экскреторно-токсической формой бесплодия.

В основную группу вошел 41 (61,2%) пациент, в контрольную – 26 (38,8%). При этом хронический
уретропростатит диагностирован у 23 (56,1%) больных основной группы и у 12 (46,1%) – контрольной,
хронический простатовезикулит – у 15 (36,6%) и 8 (30,8%), хронический простатит у 3 7,3%) и 6 (23,1%) соответственно.

Обследование пациентов включало изучение жалоб, данных анамнеза заболевания и результатов
лабораторных исследований. Всем больным выполнили микроскопию секрета простаты и мазков из
уретры, спермограмму, биохимический анализ семенной плазмы, бактериологическое исследование эякулята, ультразвуковое исследование мочеполовых органов. Обследование включило морфологическое исследование соскоба из уретры посредством световой микроскопии и с помощью ПЦР на ИППП (Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma genitalium, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma hominis, Candida albicans, Trichomonas vaginalis, Papillomavirus hominis, Herpes simplex virus, Cytomegalovirus). Критерии включения пациентов в исследование: выявление различных инфекций репродуктивного тракта и патологических отклонений в спермограмме (pH более 7,8, разжижение более 60 мин, агглютинация и снижение подвижности сперматозоидов). Показателями, указывающими на наличие инфекций гениталий, в данном исследовании считались количество лейкоцитов в спермограмме более 1 млн в 1 мл; концентрация микробных тел более 103 КОЕ /мл по данным микробиологического исследования спермы; наличие 10 и более лейкоцитов в мазках из уретры или анализе секрета простаты, а также выявление ИППП.

Все больные обследованы и на неспецифические заболевания инфекционной природы. По результатам обследования выявлены: Ureaplasma urealyticum у 13 (19,4%) больных, Mycoplasma genitalium — у
10 (14,9%), Chlamydia trachomatis – у 6 (8,96%), Mycoplasma hominis — у 5 (7,5%), Candida albicans – у
2 (2,99%), Trichomonas vaginalis — у 1 (1,49%), ассоциации различных микроорганизмов — у 30 (44,76%). Следует отметить, что Papillomavirus hominis выявлена у 5 (7,5%) больных, Herpes simplex virus – у 8 (11,94%), Cytomegalovirus – у 2 (2,99%), но все они встречались только в ассоциациях и вошли в основную группу. Наиболее часто встречаемыми ассоциациями микроорганизмов были уреаплазмы и грибы, микоплазмы и вирусы герпеса, папилломавирусы и уреаплазмы. При обследовании у 41 больного была выявлена бактериоспермия более 103 КОЕ/мл. У остальных больных бактерии в эякуляте выявились не в диагностическом титре или отсутствовали. Среди условно-патогенных возбудителей наиболее часто встречались Enterobacter spp.– 36%; E. сoli – 24%; Staphylococcus spp.– 18%; Enterococcus spp. – 13%. На остальные бактериальные агенты приходилось 8%.

До и после лечения проведен ПЦР-скрининг на присутствие выявленных ранее патогенов. Для контрольных исследований с целью выявления Ureaplasma urealiticum, Mycoplasma hominis,
Papillomavirus hominis в уретре использован количественный способ. Результаты лечения оценивались через 2 и 3 мес. после начала курса терапии: через 2 мес. проводилось обследование на ИППП
и условно-патогенную флору в эякуляте, через 3 мес. после начала лечения – контроль спермограммы. Общепринято выполнять контрольную спермограмму не менее 3 мес. после окончания лечения, но
в нашем исследовании мы хотели получить предварительные результаты лечения и выполнили спермограмму через 3 мес. после начала лечения. В зависимости от проводимого лечения пациенты
были разделены на две группы. Больные контрольной группы (n=26) получали только традиционную
терапию. В основной группе (n=41) наряду с традиционным лечением пациенты получали аллокинальфа.

Базовая (этиотропная) терапия при наличии ИППП и неспецифической микробной флоре проводилась антибиотиками широкого спектра действия в течение 28 дней. При трихомонадной этиологии заболевания одному больному назначили метронидазол 7 дней, при грибковой – 2 (2,99%), флюконазол по 0,15 мг 3 дня подряд, далее 1 раз в неделю в течение 3 нед.

В схеме лечения применяли биологически активную добавку (БАД) спермактин по 1 саше 2 раза в
день в течение 90 дней. Терапевтическая эффективность спермактина обусловлена входящими в его
состав ингредиентами. L-карнитина фумарат способствует нормальному созреванию и увеличению
подвижности сперматозоидов, усиливает естественные обменные процессы, в том числе энергетические, в половых клетках. Ацетил-L-карнитин является важнейшим компонентом сперматозоидов, обеспечивает созревание и подвижность половых клеток, стабилизирует мембраны сперматозоидов и обеспечивает их функционирование. Фруктоза является основным источником энергии для эякулированных сперматозоидов и биохимическим маркером функции семенных пузырьков, по ее концентрации оценивают секреторную функцию семенных пузырьков; она улучшает фертильные свойства эякулята. Лимонная кислота является биохимическим маркером функции простаты, обеспечивает разжижение семенной жидкости и активацию гиалуронидазы, способствующей проникновению сперматозоидов в яйцеклетку. Использование лекарственного комплекса спермактин содействует улучшению качества спермы у мужчин с различной патозооспермией [12, 13].

В схему лечения входил α-адреноблокатор тамсулозин (омник окас) в дозе 0,4 мг 1 раз в день в течение 90 дней, являющийся высокоселективным блокатором α-адренорецепторов, обеспечивающим постоянную доставку лекарственного вещества без пикового повышения концентрации [14]. При возникновении ретроградной эякуляции больному назначали вместо тамсулозина доксазозин (артезин) 2 мг на ночь. Доксазозин по сравнению с тамсулозином обладает схожим порогом безопасности и не вызывает такого нежелательного эффекта, как ретроградная эякуляция, которую связывают с расширением суженных участков семявыносящих канальцев [15]. Альфа-адреноблокаторы способтвуют увеличению объема эякулята и рекомендованы к применению при патологических изменениях
семенной плазмы [4].

Для энзимотерапии использовали БАД протеаза плюс по 1 капсуле 3 раза в день в течение 90 дней.
Протеолитические ферменты успешно применяются в комплексной терапии различных заболеваний уже несколько десятилетий, что позволяет сокращать сроки лечения. Высокая эффективность обусловлена противовоспалительным, иммуномодулирующим, фибринолитическим действиями, а
также способностью улучшать региональную микроциркуляцию и ускорять регенеративные процессы.
В состав комплекса протеаза плюс входит не только высокоактивный фермент протеаза, но и микроминеральный комплекс, полученный из растительных источников. Данный препарат эффективен при хроническом воспалении и рекомендован к назначению при появлении в спермограмме агглютинации сперматозоидов [16].

Аллокин-альфа вводили подкожно по 1 мг через день на курс 6 инъекций. Первые 3 инъекции осуществлены до начала этиотропной терапии, остальные 3 инъекции — начиная со 2–3-го дня от начала базового лечения.

Клинико-диагностические критерии восстановления репродуктивной функции мужчин при изученных инфекционно-воспалительных заболеваниях урогенитального тракта [2]: элиминация ИППП; нормализация показателей количества лейкоцитов в сперме и/или секрете предстательной железы;
отсутствие микробной флоры или наличие условно-патогенных микроорганизмов в титре менее 103 КОЕ/мл в сперме и/или секрете предстательной железы; отсутствие симптомов заболевания; восстановление фертильности спермы; наступление беременности в отсутствие других причин бесплодия. Статистическую обработку полученных данных проводили по методу Стьюдента. Различия между показателями считали статистически достоверными при р<0,05.

Результаты и обсуждение. Спустя 2 месяца лечения в основной группе элиминация ИППП зафиксирована у 37 (90,2%) больных, у остальных наблюдалось снижение количества возбудителей. В контрольной группе элиминации возбудителя удалось достичь 16 (61,54%) пациентам (табл. 1). Больным с выявленными при контрольном обследовании инфекциями проведен повторный курс лечения с включением таких методик, как массаж простаты и физиотерапия. После окончания лечения в основной группе жалобы от 73,6% пациентов полностью отсутствовали, у 8,1% отмечено уменьшение выраженности клинических симптомов. Для остальных пациентов заболевание урогенитального тракта протекало бессимптомно. В контрольной группе у трети больных хроническим уретропростатитом, простатовезикулитом и простатитом сохранялись субъективные симптомы разной степени выраженности.

Таблица 1. Результаты обследования больных через 2 мес. после начала лечения.

Следует, кроме того, отметить, что у всех больных основной группы, получавших лечение аллокиномальфа, у которых в ассоциациях с другими микроорганизмами встречались вирусы, отмечено также их исчезновение в контрольных анализах, несмотря на то что противовирусные препараты им не назначались. Мы связываем этот эффект с непосредственным действием аллокина-альфа.

Изменения в спермограмме (отсутствие агглютинации, нормализация количества лейкоцитов, разжижение менее 60 мин) с большей положительной динамикой через 2 мес. после начала лечения было у пациентов, где использовалось комплексное лечение с применением аллокина-альфа.

В результате проведенного исследования было установлено, что применение схемы лечения с использованием аллокина-альфа пациентами с инфекционно-воспалительными заболеваниями
мочеполовой сферы, которые осложнились экскреторно-токсической формой бесплодия через 3 мес.
приводит к увеличению количества сперматозоидов на 31,6%, подвижности на 43,4%, количества
морфологически нормальных форм на 54,2%. В основной группе беременность наступила в шести
наблюдениях, в контрольной – только в одном (табл. 2)

Таблица 2. Результаты исследования эякулята через 3 мес. после начала лечения.

Использование аллокина-альфа в данном исследовании преследовало две цели. Первая — усилить
действие основных этиотропных средств базовой терапии. Антибактериальные препараты понижают
функциональную активность микроба, а иммуномодулятор повышает функциональную активность
фагоцитарных клеток, за счет чего достигается более эффективная элиминация возбудителя из
организма. Вторая – непосредственно иммуномодулирующая. Эффективность аллокина-альфа при
инфекционных заболеваниях различной локализации, вызванных микоплазмами, уреаплазмами, хламидиями, высока, так как при его использовании реализуется механизм киллерной защиты в отношении внутриклеточных инфекций. Действие аллокина-альфа направлено на активацию компонентов иммунной системы, облегчающих распознавание вирусных антигенов и других патогенов с внутриклеточным паразитированием и их дальнейшую элиминацию. В результате повышается функциональная активность клеток фагоцитарной системы, усиливается их способность поглощать и убивать возбудителя, повышается функциональная активность макрофагов, NK-клеток и Т-лимфоцитов, усиливается их способность разрушать клетки, инфицированные внутриклеточными возбудителя-
ми, в том числе вирусами.

Заключение. Воспалительные заболевания гениталий, включая вызванные ИППП, у пациентов репродуктивного возраста играют важную роль в нарушениях фертильности. Проведение полного обследования на различные инфекции является частью мер, направленных на успешное решение проблем бесплодного брака. Без коррекции иммунного ответа с помощью иммунотропных лекарственных средств справиться с описанными инфекционными процессами довольно сложно. Становится очевидным, что лечение хронических инфекционно-воспалительных процессов гениталий должно быть комплексным и состоять из этиотропных препаратов, направленных на элиминацию возбудителя, и иммуномодулирующих средств, направленных на оптимизацию функциональной активности иммунной системы больного человека. Результаты настоящего исследования позволяют рекомендовать аллокин-альфа для комбинированного лечения больных инфекционно-воспалительными заболеваниями урогенитального тракта, в том числе осложненных экскреторно-токсической формой бесплодия.