Введение. Клиническая картина расстройств мочеиспускания чаще всего обусловлена аденомой предстательной железы (АПЖ), характеризующейся инфравезикальной обструкцией. Расстройства мочеиспускания подразделяются на симптомы накопления (ургентные позывы на мочеиспускание с/без недержания, учащенное мочеиспускание, ноктурия), опорожнения (ослабление струи мочи, чувство неполного опорожнения мочевого пузыря, подтекание мочи после мочеиспускания) и смешанные. С возрастом частота расстройств мочеиспускания увеличивается. В то же время у мужчин средней и старшей возрастной групп возникают различные нарушения сексуальной функции, в частности эректильная дисфункция (ЭД). Ситуацию усугубляют курение, злоупотребление алкоголем, сахарный диабет, заболевания сердечно-сосудистой системы. Более того, риск развития ЭД повышается по мере прогрессирования расстройств мочеиспускания. Среди мужского населения 13–29% лиц имеют расстройства мочеиспускания умеренной и тяжелой степени выраженности, 8–35% – ЭД различной тяжести. По результатам исследований, в которых в качестве инструментов оценки использовали опросники International Prostate Symptom Score (IPSS) и International Index of Erectile Function (IIEF), расстройства мочеиспускания и ЭД одновременно присутствуют у 71–80% мужчин. Частота выявления обоих состояний увеличивается с возрастом, варьируясь в диапазоне от 59 до 86% среди пациентов 40–60 лет и достигая 79–100% у мужчин 50–70 лет [1]. Таким образом, расстройства мочеиспускания и ЭД являются взаимосвязанными состояниями, усугубляющими течение друг друга, что значительно снижает качество жизни пациентов.

В лечении пациентов с расстройствами мочеиспускания традиционно используются α-адре-ноблокаторы и ингибиторы 5α-редуктазы как в качестве монотерапии, так и в составе комбинированных схем. Препаратом первой линии в медикаментозной терапии ЭД являются ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (иФДЭ-5). Обращает на себя внимание тот факт, что у пациентов, страдающих ЭД и расстройствами мочеиспускания, иФДЭ-5 могут облегчать симптомы, обусловленные дисфункцией мочевого пузыря [2, 3]. Однако на сегодняшний день достоверно неизвестен не только механизм действия препаратов указанной группы, но и точка их приложения.

В свете вышеизложенных обстоятельств возможности применения иФДЭ-5 в лечении пациентов с расстройствами мочеиспускания остаются предметом многочисленных дискуссий.

Целью исследования явилась оценка возможностей комбинированной терапии пациентов с расстройствами мочеиспускания и ЭД.

Материалы и методы. Проспективному наблюдению подвергнуты 38 пациентов, средний возраст которых составил 63,6±5,3 года. Критерии включения: наличие расстройств мочеиспускания и ЭД различной степени выраженности. Критерии исключения: наличие системных нервных заболеваний, сахарного диабета, сердечно-сосудистых болезней тяжелой степени; злоупотребление алкоголем; перенесенные ранее оперативные вмешательства или травма органов малого таза; лучевая или гормональная терапия. Алгоритм обследования пациентов включал сбор жалоб и анамнеза, опрос по шкалам IPSS, QoL и IIEF (домен эректильной функции), заполнение дневника мочеиспускания, осмотр с измерением артериального давления (АД) и частоты сердечных сокращений (ЧСС), общий анализ мочи с целью исключения инфекционно-воспалительных процессов в нижних мочевыводящих путях, УЗИ органов мочеполовой системы, урофлоуметрию.

Все пациенты в течение первых 3 мес наблюдения получали α-адреноблокатор доксазозин 4 мг 1 раз в день внутрь, на последующие 3 мес к принимаемому препарату был добавлен иФДЭ-5 уденафил в дозе 50 мг 1 раз в день внутрь. Таким образом, имелась возможность оценить клинические эффекты монотерапии α-адреноблокатором и комбинированной терапии антиадренергическими препаратами и иФДЭ-5 пациентов с расстройствами мочеиспускания и ЭД. Статистическая обработка полученных данных осуществлялась с помощью компьютерных программ MicrosoftExcel (Microsoftoffice 2007, USA), Graph Pad Prism Version 5,0 (USA, 2007), STATISTICA. Различия считали достоверными при р<0,05.

Результаты. Эффективность монотерапии доксазозином оценивали через первые 3 мес регулярного приема, комбинированной терапии доксазозином и уденафилом – по истечении последующих 3 мес.

Спустя 3 мес после начала лечения подавляющее большинство пациентов отметили улучшение акта мочеиспускания, что было подтверждено объективными данными (см. таблицу). При этом статистически значимых изменений показателей АД и ЧСС зафиксировано не было, что говорит об удовлетворительной переносимости и безопасности доксазозина. В течение последующих 3 мес на фоне комбинированной терапии наблюдалось не только прогрессивное улучшение эректильной функции (IIEF 12,8±3,4 против 18,4±3,7 балла; p<0,05), но и регресс расстройств мочеиспускания, о чем свидетельствовали результаты опроса по шкале IPSS (13,4±1,2 против 11,2±1,7 балла; p<0,05). Урофлоуметрические показатели статистически значимо не менялись (см. таблицу).

Таким образом, комбинированная терапия больных с расстройствами мочеиспускания и ЭД α-адреноблокаторами и иФДЭ-5 демонстрирует определенные преимущества, выражающиеся в улучшении эректильной функции и регрессе расстройств мочеиспускания, что способствует обеспечению надлежащего качества жизни пациентов.

Обсуждение. По мере развития фармакологии расширяется арсенал лекарственных средств, что позволяет успешно лечить пациентов с различными расстройствами мочеиспускания. Очевидно, что назначение лекарственных средств должно быть патогенетически обоснованным. Точками соприкосновения расстройств мочеиспускания и ЭД условно можно назвать следующие процессы: нарушения обмена оксида азота (NO); патофизиологические пути, опосредованные Rho-киназами; гиперактивность автономной иннервации; атеросклероз сосудов малого таза. При этом необходимо отметить, что указанные механизмы не являются взаимоисключающими, а напротив, в подавляющем большинстве случаев дополняют друг друга.

Оксид азота является одним из главных медиаторов расслабления гладкомышечных волокон пещеристых тел, что проявляется в возникновении эрекции. Публикуются сообщения о значимой роли этого субстрата в регуляции тонуса гладкой мускулатуры мочевого пузыря, предстательной железы и мочеиспускательного канала [4]. Однако присутствие и распределение NO в тканях нижних мочевыводящих путей остаются предметом изучения. Антипролиферативный эффект, реализуемый в тканях нижних мочевыводящих путей посредством NO, возможно, способствует регрессу расстройств мочеиспускания, обусловленных АПЖ [5]. Нарушение регуляции Rho-киназных механизмов также проявляется расстройствами мочеиспускания и ЭД. В экспериментах на животных показано, что подавление избыточной активности Rho-киназ уменьшает гиперактивность детрузора и улучшает эректильную функцию [6].

Гиперактивность автономной иннервации проявляется в нарушении регуляции сократимости симпатических и парасимпатических нервных волокон. Установлено, что активация α-адренорецепторов и повышение тонуса симпатической нервной системы играют важную роль в формировании ЭД и расстройств мочеиспускания, обусловленных АПЖ. Различные подтипы α1-адренорецепторов были обнаружены в мочевом пузыре, предстательной железе и тканях полового члена, где при их посредстве происходит регуляция мышечного и сосудистого тонуса. Так, α1А-адренорецепторы концентрируются в шейке мочевого пузыря и простате, тогда как α1D-адренорецепторы преобладают в гипертрофированном детрузоре и их избыточная активность вызывает расстройства накопления. В экспериментальных работах на крысах при моделировании гиперлипидемии отмечено параллельное увеличение предстательной железы, развитие гиперактивности мочевого пузыря и ЭД. Однако осталось неясным, нарастание тяжести расстройств мочеиспускания и ЭД является проявлением нарушения функции мочевого пузыря/механизмов эрекции и как следствие – повышения активности центральной нервной системы либо это результат повышения чувствительности центральной нервной системы к периферическим сигналам [7]?

Распространенный атеросклероз органов малого таза также может быть связующим звеном в механизмах возникновения расстройства мочеиспускания и ЭД. Это положение основано на том, что факторы риска ЭД (курение, артериальная гипертензия, гиперхолестеринемия, сахарный диабет) также являются предрасполагающими к развитию расстройств мочеиспускания. Формирующаяся вследствие сосудистых изменений хроническая ишемия органов малого таза приводит к нарушению сократимости гладкомышечных волокон полового члена и невозможности достичь эрекции, достаточной для проведения полового акта, а утрата эластичности волокон стенки мочевого пузыря – к снижению его комплаентности, инициации гиперактивности и усугублению расстройств мочеиспускания [8]. Кроме того, атеросклероз органов малого таза является фактором, нарушающим обмен NO и функционирование механизмов, опосредованных Rho-киназами, что усугубляет расстройства мочеиспускания и ЭД [9]. Улучшение кровоснабжения в тазовом сплетении в целом, в частности нейротрофический эффект иФДЭ-5, может быть значимым в отношении афферентного субуротелиального сплетения шейки мочевого пузыря и зоны треугольника Льето.

Таким образом, общность патофизиологических механизмов расстройств мочеиспускания и ЭД были подтверждены рядом экспериментальных работ на животных и клинических исследований. Появляются сообщения о роли хронического воспаления [10] и нарушения баланса половых гормонов [11], требующей дальнейшего изучения.

Поскольку расстройства мочеиспускания и ЭД имеют общие патофизиологические основы, очевидно, и терапия этих состояний также имеет точки соприкосновения. Первой линией медикаментозной терапии расстройств мочеиспускания, обусловленных АПЖ, традиционно являются α-адреноблокаторы. Механизм их действия заключается в подавлении активности адренорецепторов, что приводит к расслаблению гладкой мускулатуры стенок и шейки мочевого пузыря, предстательной железы. Клинически это проявляется уменьшением количества мочеиспусканий, включая ночные, и ощущением более полного опорожнения мочевого пузыря по сравнению с исходным. Ответ на прием лекарственных средств этой группы быстрый – в течение нескольких дней. Однако в последующем для поддержания достигнутого эффекта часто приходится прибегать к комбинации лекарственных средств. Кроме того, α-адреноблокаторы не предотвращают прогрессирования АПЖ, которая может приводить к острой задержке мочеиспускания или требовать оперативного вмешательства [12]. Что касается влияния антиадренергических препаратов на сексуальную функцию, то оно неоднозначно. Положительный эффект α-адреноблокаторов на эректильную функцию предположительно развивается вследствие улучшения качества жизни пациентов по мере регресса расстройств мочеиспускания, обусловленных АПЖ. Более того, антиадренергические препараты способствуют улучшению эректильной функции посредством прямого воздействия на рецепторы гладкой мускулатуры пещеристых тел. Так, данные мета-анализа [13] свидетельствуют об улучшении сексуальной и эректильной функций, в частности, при регулярном приеме α-адреноблокаторов. Влияние антиадренергических препаратов на эякуляцию зависит от типа и дозы препарата [14]. Крупномасштабное проспективное клиническое исследование PREDICT (Prospective European Doxazosin and Combination Trial) продемонстрировало положительное влияние регулярного приема доксазозина на сексуальную функцию. По результатам работы, в группе пациентов, получавших доксазозин, частота нарушений эякуляции составила 0,4%, тогда как среди больных, принимавших финастерид, – 2,3%, в группе комбинированной терапии указанными препаратами – 2,4% [15].

В лечении пациентов сЭД препаратами выбора являются иФДЭ-5, причем ежедневный прием лекарственных средств этого класса демонстрирует больший клинический эффект при меньшей дозе по сравнению с приемом препарата по потребности. Происходит это, вероятно, в силу того, что длительный прием иФДЭ-5 улучшает функцию эндотелия и как следствие – оказывает положительное влияние на механизмы эрекции [16–18]. Так, фармакокинетика уденафила характеризуется относительно быстрым началом действия и продолжительным терапевтическим эффектом (Tmax 1–1,5 ч,T½ 11–13 ч). Препарат хорошо переносим и безопасен, демонстрирует определенную селективность в отношении изоферментов ФДЭ [19].

Обращает внимание то обстоятельство, что в существенной части случаев иФДЭ-5 не только улучшают эректильную функцию, но и способствуют регрессу расстройств мочеиспускания. Возможным объяснением может служить общность механизмов расстройств мочеиспускания и ЭД. Так, гипотеза о том, будто нарушение обмена NO – циклического гуанозинмонфосфата (цГМФ) вносит вклад в патофизиологию расстройств мочеиспускания, объясняет потенциальную роль иФДЭ-5. Препараты повышают уровень цГМФ в тканях предстательной железы и плазме, причем концентрация цГМФ выше в предстательной железе. Кроме того, имеет место определенный антипролиферативный эффект в отношении стромального компонента простаты [20]. По данным А. Morelli и соавт. [21], отмечено, что в подавлении патологической активации Rho-киназных путей положительное влияние оказывает иФДЭ-5, что проявляется регрессом симптомов накопления. Другой возможный механизм уменьшения расстройств мочеиспускания при назначении иФДЭ-5 – улучшение артериального кровотока, особенно в шейке мочевого пузыря и предстательной железе [22].

В мультицентровом исследовании [23] 222 пациента были рандомизированы по приему варденафила 10 мг дважды в день или плацебо в течение 8 нед. На фоне лечения варденафилом отмечено снижение оценки по шкале IPSS на 5,9 балла (против 3,6 – в группе плацебо), улучшение симптомов как наполнения, так и опорожнения. При этом уродинамические показатели (скорость мочеиспускания и объем остаточной мочи) статистически значимо не изменялись.

Следует отметить, что определенные перспективы демонстрирует комбинированная терапия α-адреноблокаторами и иФДЭ-5. Согласно результатам работы B. Chung и соавт. [24], назначение уденафила 100 г в день в течение 8 нед мужчинам, страдающим ЭД и расстройствами мочеиспускания, получавшим до этого антиадренергические препараты, привело к значительному улучшению показателей по шкале IPSS и опроснику IIEF-5 (11,5 против 14,3 балла и 18,32 против 11,95 балла соответственно; p<0,05). Важно отметить, что спустя 4 нед показатели гемодинамики (АД, ЧСС) значимо не изменились. По итогам исследования авторы пришли к выводу, что совместное назначение иФДЭ-5 и α-адреноблокаторов является хорошо переносимой, безопасной терапией, позволяющей улучшить качество жизни пациентов, страдающих ЭД и расстройствами мочеиспускания, без значимых побочных эффектов.

Похожие результаты представлены и в других работах. В исследовании [25] при одновременном назначении силденафила и тамсулозина пациентам, страдающим расстройствами мочеиспускания и ЭД, частота улучшения в отношении расстройств мочеиспускания была выше в группе комбинированной терапии (40,1%) по сравнению с монотерапией тамсулозином (36,2%) или силденафилом (28,2%; р<0,001). Эректильная функция значимо улучшилась в группе получавших комбинированную терапию (67,4%) и силденафил (65%), но не в группе монотерапии тамсулозином (12,4%; p<0,001). Согласно результатам нашего клинического наблюдения, у пациентов с расстройствами мочеиспускания и ЭД при назначении комбинированной терапии α-адреноблокаторами и иФДЭ-5 не только улучшается эректильная функция, но и уменьшается степень выраженности расстройств мочеиспускания, что подтверждается опросом по шкале IPSS. Возможно, общность механизмов расстройств мочеиспускания и ЭД служит базой для приема подобной комбинации лекарственных средств.

Основываясь на результатах экспериментальных и клинических исследований, можно предположить, что нарушение регуляции в системе NO-цГМФ, патологическая активация Rho-киназных путей, гиперактивность автономной иннервации, атеро-склероз и нарушение кровотока в органах малого таза являются теми общими патофизиологическими механизмами расстройств мочеиспускания и ЭД, воздействие на которые и объясняет клиническую эффективность иФДЭ-5 при лечении пациентов с данными заболеваниями. В ряде работ продемонстрирован значительный регресс симптоматики у больных, страдающих расстройствами мочеиспускания и ЭД по обеим составляющим (вероятно, по причине воздействия на общие механизмы патогенеза) без увеличения количества побочных эффектов [26]. Более того, комбинированная терапия α-адреноблокаторами и иФДЭ-5 в лечении пациентов с расстройствами мочеиспускания и ЭД обладает большей эффективностью по сравнению с монотерапией, что, вероятно, связано с синергизмом их взаимодействия [27].

Заключение. Распространенность расстройств мочеиспускания и ЭД в мужской популяции прогрессивно увеличивается с возрастом. Точками их соприкосновения, вероятно, являются нарушения регуляции обмена NO-цГМФ, патологическая активность Rho-киназных путей, гиперактивность автономной нервной системы, атеросклероз органов малого таза. Исходя из патогенеза, можно предположить объяснение клинической эффективности приема иФДЭ-5 больными с расстройствами мочеиспускания в отношении уменьшения их тяжести. Следует отметить, что комбинированная терапия иФДЭ-5 и α-адреноблокаторами обеспечивает больным определенные преимущества, улучшая качество их жизни. Однако необходимы дальнейшие рандомизированные исследования, которые позволили бы определить преимущества и недостатки, режимы и дозы применения иФДЭ-5 в лечении пациентов с расстройствами мочеиспускания и ЭД.