Расстройства мочеиспускания у мужчин в наибольшей степени обусловлены как аденомой предстательной железы (АПЖ), так и инфравезикальной обструкцией иного происхождения. Расстройства мочеиспускания подразделяют на симптомы накопления (ургентные позывы на мочеиспускание с/без недержания мочи, учащенное мочеиспускание, ноктурия), опорожнения (ослабление струи мочи, чувство неполного опорожнения мочевого пузыря, подтекание мочи после мочеиспускания) и смешанные. Расстройства мочеиспускания от умеренной до тяжелой степени выраженности выявляются у 13–29% лиц мужского пола, причем с возрастом их частота прогрессивно увеличивается [1].

Чтобы полноценно использовать возможности современной фармакотерапии, следует понимать патофизиологические основы расстройства мочеиспускания. Важным условием нормального развития и дифференцировки тканей простаты является гомеостаз пролиферативных и апоптотических процессов. Дигидротестостерон, который синтезируется из тестостерона при участии фермента 5α-редуктазы, является основным фактором роста стромальных и эпителиальных клеток предстательной железы. Существует две изоформы фермента. Действие изоформы типа 1 реализуется преимущественно в экстрапростатических тканях (например, в коже, печени) при минимальной активности в простате. Изоформа типа 2, напротив, максимальную активность проявляет в предстательной железе. Обе формы присутствуют и продуцируются в ткани простаты в норме, но в случае их избыточного образования развивается АПЖ [2]. Ингибиторы 5α-редуктазы, снижая концентрацию дигидротестостерона и индуцируя апоптоз эпителиальных клеток предстательной железы, с течением времени способствуют уменьшению ее размеров на 15–25%, устраняя механический компонент инфравезикальной обструкции [3]. Антиадренергические средства воздействуют непосредственно на гладкомышечные ткани, расслабляя их. Основные разработки ведутся в направлении создания селективных препаратов пролонгированного действия с минимальным количеством побочных эффектов [4]. На сегодняшний день зарегистрированными ингибиторами 5α-редуктазы являются финастерид и дутастерид. Несмотря на схожесть по основным параметрам, препараты различаются по клиническому и фармакологическому профилю (см. таблицу). Финастерид, являясь конкурентным ингибитором 5α-редуктазы, обладает существенно большей аффинностью к 5α-редуктазе типа 2. В стандартной суточной дозе 5 мг в день препарат уменьшает уровень дигидротестостерона в предстательной железе на 70–90%. По результатам ряда сравнительных работ при применении дутастерида концентрация дигидротестостерона уменьшается в тканях простаты на 94–95%, финастерида – на 85–91 [5].

В 12-недельном рандомизированном сравнительном исследовании EPICS (Enlarged Prostate International Comparator Study) 1630 пациентов старше 50 лет были распределены на 2 группы: пациенты 1-й группы (n=813) получали дутастерид, 2-й (n=817) – финастерид. После года лечения объем простаты уменьшился в среднем на 27,4% в обеих группах. При этом не было отмечено статистически достоверных различий в улучшении по шкале IPSS и увеличении максимальной скорости мочеиспускания (Qmax) [6].

Несмотря на определенные успехи монотерапии как α-адреноблокаторами, так и ингибиторами 5α-редуктазы, целесообразно говорить о комбинированном применении препаратов, поскольку имеющиеся различия в механизмах действия позволяют одновременно воздействовать на гладкомышечные ткани, вызывая их расслабление, и уменьшать размеры простаты посредством индукции апоптоза, что в итоге позволяет рассчитывать на максимальный терапевтический эффект. Клиническое исследование Medical Therapy of prostatic Symptoms (MTOPS), ставшее классическим, по итогам 4-летнего периода наблюдения позволило оценить долгосрочные результаты применения комбинированной терапии. Было отмечено, что в группах, принимавших плацебо, доксазозин, финастерид, комбинированную терапию, общий балл по шкале IPSS в среднем снизился на 4,9; 6,6; 5,6 и 7,4 соответственно. Прирост показателя Qmax в тех же группах в среднем составил 2,8; 4,0; 3,2 и 5,1 мл/с. Таким образом, по результатам длительного назначения комбинированная терапия статически значимо превосходила каждый из видов монотерапии [7].

В рамках протокола Combination of Avodart and Tamsulosin (CombAT) сравнивалась эффективность дутастерида, тамсулозина и их комбинаций. По результатам двух лет наблюдения комбинированная терапия также демонстрировала очевидные преимущества. Так, в группе, получавшей дутастерид и тамсулозин, общий балл по шкале IPSS снизился на 6,2, тогда как при монотерапии дутастеридом – на 4,9, тамсулозином – на 4,3. Увеличение Qmax в группе комбинированной терапии составило 2,4 мл/с, в группе, получавшей дутастерид, – 1,9 мл/с, тамсулозин – 0,9 мл/с [8]. По результатам четырех лет наблюдения того же исследования разница в уменьшении общего балла IPSS была еще более значимой и составила 7,3; 4,9; 6,4 в группе комбинированной терапии, терапии тамсулозином, дутастеридом соответственно. В изменении Qmax также наблюдались существенные отличия. Так, в группе комбинированного лечения Qmax увеличилась на 2,4 мл/с, тогда как в случае монотерапии тамсулозином – на 0,7, дутастеридом – на 2 мл/с [9]. Согласно итогам четырех лет наблюдения, комбинированная терапия, включившая прием α-адреноблокатора и ингибитора 5α-редуктазы, продемонстрировала клинические преимущества, выраженные в уменьшении степени тяжести расстройств мочеиспускания по сравнению с монотерапией пациентов с объемом предстательной железы более 30, но менее 58 см3.

При этом надо отметить, что в группе больных, имевших объем простаты более 58 см3, значимых улучшений в отношении симптомов накопления и опорожнения выявлено не было [10].

Целью терапии пациентов с АПЖ является не только уменьшение степени выраженности расстройств мочеиспускания, но и профилактика прогрессирования заболевания. В случае монотерапии, как это было показано в исследовании PLESS (Proscar Long-term Efficacy and Safety Study), по результатам 4-летнего наблюдения лечение финастеридом снизило риск развития острой задержки мочеиспускания (ОЗМ) на 57% (в группе плацебо частота ОЗМ составила 7%, в группе финастерида – 3%), риск оперативного вмешательства – на 55% [11]. Еще большие возможности в отношении снижения прогрессирования АПЖ демонстрирует комбинированная терапия. Крупномасштабное клиническое исследование MTOPS, включившее 3047 мужчин, продемонстрировало, что комбинированное лечение позволило снизить риск прогрессирования АПЖ на 66% (против плацебо), тогда как монотерапия финастеридом – на 34, доксазозином – на 39% [7]. Заслуживает внимания то обстоятельство, что при анализе рисков развития ОЗМ и необходимости оперативного лечения вероятность наступления обоих событий существенно уменьшал прием финастерида (в виде моно- или комбинированной терапии), но не доксазозина. Так, частота ОЗМ составила 0,2 случая на 100 пациентов в год в группе финастерида, 0,4 – среди получавших доксазозин, 0,6 случая – в группе плацебо. В отношении потребности в оперативном лечении больных АПЖ показатели распределились следующим образом: 0,4 случая на 100 пациентов в год при назначении комбинированной терапии, 0,5 – при приеме финастерида, 1,3 – доксазозина (плацебо – 1,3 случая на 100 пациентов в год) [12]. По результатам исследования CombAT в течение 4 лет, прогрессирование АПЖ, под которой понимали увеличение суммарного показателя по шкале IPSS на 4 и более баллов, эпизод ОЗМ, наличие рецидивирующей инфекции нижних мочевыводящих путей, почечной недостаточности, наблюдалось с частотой 12,6% в группе комбинированной терапии тамсулозином и дутастеридом, 17,8% – дутастеридом, 21,5% – тамсулозином. В целом применение комбинированной терапии позволило снизить риск прогрессирования АПЖ на 31,2% по сравнению с дутастеридом и на 44,1% по сравнению с тамсулозином [13]. Таким образом, из результатов крупномасштабных рандомизированных исследований следует, что комбинированная терапия антиадренергическими препаратами и ингибиторами 5α-редуктазы демонстрирует преимущества и целесообразна пациентам с высоким риском прогрессирования АПЖ. Это позволяет отодвинуть, а в ряде случаев и предотвратить развитие осложнений, требующих оперативного вмешательства.

При назначении препаратов важно помнить, что клинически значимый эффект от монотерапии α-адреноблокаторами появляется уже в течение первых нескольких дней, тогда как ингибиторы 5α-редуктазы проявляют свою активность через 3–6 мес. Основное преимущество комбинированной терапии заключается в том, что именно такой подход к лечению позволяет относительно быстро уменьшать выраженность расстройств мочеиспускания посредством антиадренергических препаратов, снижать риск прогрессирования АПЖ и возможных ее осложнений за счет ингибиторов 5α-редуктазы [14]. По мнению ряда авторов, именно долгосрочные клинические эффекты ингибиторов 5α-редуктазы при определенных обстоятельствах допускают отказ от α-адреноблокаторов со стороны мужчин с расстройствами мочеиспускания легкой и средней степени тяжести. Так, J. Barkin и соавт. [15] сообщили о том, что у большинства (77%) пациентов после 6 мес комбинированной терапии дутастеридом и тамсулозином последний может быть отменен.

В работе [16] продемонстрировано, что монотерапия финастеридом в течение 3 мес после 9-месячной комбинированной терапии с α-адреноблокатором обеспечивает эквивалентные результаты, подтвержденные по шкале IPSS. Таким образом, для пациентов с расстройствами мочеиспускания легкой и средней степени тяжести через 6–9 мес комбинированного приема α-адреноблокаторов и ингибиторов 5α-редуктазы возможен переход на монотерапию ингибитором 5α-редуктазы, но пациентам с тяжелой степенью расстройств мочеиспускания, вероятно, целесообразнее продолжать комбинированную терапию.

Говоря о возможных побочных эффектах α-адреноблокаторов, нельзя забывать о риске развития ортостатической гипотензии, поэтому терапия неселективными препаратами должна начинаться с малых доз [17]. Ингибиторы 5α-редуктазы хорошо переносимы и характеризуются минимальными побочными эффектами. К наиболее частым из них относятся сексуальная дисфункция, включающая снижение либидо, и расстройство эякуляции.

Следует отметить, что в рутинной клинической практике пациенты, страдающие расстройствами мочеиспускания, наиболее часто получают терапию, направленную на коррекцию симптомов, обусловленных АПЖ, т.е. α-адреноблокаторы, ингибиторы 5α-редуктазы или их сочетание. Однако расстройства мочеиспускания у мужчин не всегда обусловлены АПЖ. Так, в ряде работ сообщается, что среди пациентов с расстройствами мочеиспускания уродинамически верифицированная инфравезикальная обструкция имеет место у 48–68% больных [18]. Среди существенной части мужчин выявляется гиперактивная симптоматика. Последняя может быть как первичной, так и вторичной вследствие нарушения обменных процессов в детрузоре, в том числе по причине длительного существования инфравезикальной обструкции [19]. Крупномасштабные мультицентровые рандомизированные плацебо-контролируемые исследования показали, что пациенты, получающие М-холиноблокаторы, отмечают значительное уменьшение числа мочеиспусканий, эпизодов ургентности и неудержания мочи. Нередко урологи избегают назначения антимускариновых препаратов мужчинам с расстройствами мочеиспускания и АПЖ, опасаясь развития ОЗМ. Однако в нескольких современных клинических исследованиях установлено, что назначение этой группе пациентов антихолинергических препаратов на 8–12 нед не приводит к значимому снижению скорости мочеиспускания и повышению частоты ОЗМ [20, 21]. Так, 12-недельное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, целью которого была оценка безопасности применения толтеродина медленной формы высвобождения у мужчин старше 40 лет с уродинамическими доказательствами гиперактивности детрузора и инфравезикальной обструкции, показало, что в группе пациентов, получающих толтеродин, имеет место значительное улучшение показателя максимальной цистометрической емкости.

При этом риск развития ОЗМ был невелик и составил 3% в обеих группах [20].

Одним из возможных вариантов комбинированной терапии является назначение α-адреноблокаторов и антимускариновых препаратов. Так, клиническое исследование ADAM включило 652 больных с персистирующей симптоматикой гиперактивного мочевого пузыря (ГАМП), которые уже регулярно принимали α-адреноблокаторы. Пациенты были рандомизированы в две группы по приему препарата: плацебо и толтеродин быстрого высвобождения. Через 12 нед регулярного приема больные, получавшие комбинированную терапию, отметили клиническое улучшение, выразившееся в уменьшении количества суточных мочеиспусканий, ургентных позывов на мочеиспускание, эпизодов инконтиненции, ноктурии, показателей по шкале IPSS. Частота ОЗМ была схожей в группах и составила 1,8% [22].

Регулярный прием М-холиноблокаторов приводит к уменьшению выраженности симптомов гиперактивности в течение 1–2 нед лечения, максимальный эффект достигается к 6–9-й неделе. По данным D. Sussman и соавт. [23], более половины пациентов отметили снижение частоты мочеиспусканий, эпизодов ургентности и неудержания мочи на 50% и более после 5 дней применения толтеродина медленной формы высвобождения. Следует отметить, что для достижения и поддержания максимального терапевтического эффекта терапия М-холинолитиками должна быть длительной, так как после отмены антихолинергических препаратов нередко развивается рецидив симптомов гиперактивности детрузора.

Побочные эффекты М-холиноблокаторов определяются локализацией мускариновых рецепторов в различных органах, степенью сродства препаратов к ним и фармакокинетическими параметрами. Сухость во рту, запоры, головная боль и нарушения зрения – наиболее частые нежелательные эффекты при приеме М-холинолитиков. У пациентов старшей возрастной группы повышается проницаемость гематоэнцефалического барьера, изменяется структура М-холинорецепторов, замедляется метаболизм и как следствие – выведение продуктов распада. [24]. Очевидно, эти обстоятельства диктуют необходимость более тщательного подбора препаратов и режима дозирования для этой категории больных.

В лечении пациентов с расстройствами мочеиспускания важно соблюдать принципы селективности.

Европейской ассоциацией урологов предложен алгоритм подбора лекарственной терапии для мужчин с расстройствами мочеиспускания [25], основанный на выявлении превалирующих расстройств мочеиспускания, что позволяет обеспечивать дифференцированный подход к лечению (см. рисунок).

Заключение. Таким образом, современная фармакотерапия располагает арсеналом лекарственных средств, позволяющих подбирать препараты пациентам с расстройствами мочеиспускания в зависимости от преобладания их типа. Очевидно, ключевыми моментами, определяющими назначение медикаментозного лечения, служат патофизиологические механизмы расстройств мочеиспускания. По данным мультицентровых рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, прием α-адреноблокаторов, ингибиторов 5α-редуктазы, антимускариновых препаратов в составе комбинированных схем удовлетворительно переносим пациентами и демонстрирует более значимое улучшение, чем в случае монотерапии. При этом частота побочных эффектов существенно не различается. Эти обстоятельства позволяют оптимизировать лечение пациентов с расстройствами мочеиспускания, следовательно, улучшить их качество жизни.