Введение. Согласно рекомендациям Европейской и Американской ассоциаций урологов, инъекции ботулинического токсина типа А в детрузор являются второй линией лечения больных рефрактерным к холинолитикам гиперактивным мочевым пузырем [1, 2]. Данные рекомендации основаны на результатах двух широкомасштабных и плацебо-контролируемых исследований. Одно из них показало хорошую эффективность внутридетрузорных инъекций 200 ЕД ботулинического токсина типа А у больных нейрогенной детрузорной гиперактивностью вследствие травмы спинного мозга и рассеянного склероза [3]. Результаты другого продемонстрировали высокую эффективность и безопасность внутридетрузорных инъекций 100 ЕД ботулинического токсина типа А у больных гиперактивным мочевым пузырем в отсутствие неврологических заболеваний [4]. Необходимо отметить, что в этом исследовании пациентов не обследовали на предмет наличия детрузорной гиперактивности. В связи с этим вопрос в отношении эффективности такого вида лечения больных гиперактивным мочевым пузырем с детрузорной гиперактивностью (идиопатическая детрузорная гиперактивность) и в отсутствие таковой остается открытым. В литературе представлены единичные публикации о результатах применения ботулинотерапии при гиперактивном мочевом пузыре без детрузорной гиперактивности. Большинство из них касается внутридетрузорных инъекций препарата [5, 6]. Однако проведенные в последнее время исследования показали, что в уротелии и подслизистом слое мочевого пузыря находится множество активных веществ, отвечающих за формирование симптомов ургентного и учащенного мочеиспускания, в связи с чем высказываются предположения о целесообразности введения препарата в подслизистый слой мочевого пузыря [7, 8].

Цель настоящего исследования – оценить эффективность и безопасность инъекций ботулинического токсина типа А в детрузор и подслизистый слой мочевого пузыря больных гиперактивным мочевым пузырем без детрузорной гиперактивности.

Материалы и методы. В исследование были включены 44 пациента (13 мужчин и 31 женщина) с гиперактивным мочевым пузырем без детрузорной гиперактивности. Все больные предъявляли жалобы на ургентные позывы к мочеиспусканию, эпизоды ургентного недержания мочи и на учащенное мочеиспускание в течение суток. Ранее пациенты принимали холинолитики, но эффективность последних оказалась недостаточной. Больные были разделены на две группы по 22 пациента в зависимости от методики введения препарата: в первой группе 100 ЕД ботулинического токсина типа А вводили в подслизистый слой мочевого пузыря, во второй – в детрузор.

Обследование включило общий и биохимической анализ крови, микроскопическое и культуральное исследование мочи, УЗИ почек, мочевого пузыря и предстательной железы (у мужчин) с определением уровня остаточной мочи, а также комплексное уродинамическое исследование. Последнее выполнено согласно стандартам, рекомендованным Международным обществом по удержанию мочи [9]. Число мочеиспусканий, объем мочеиспускания, число ургентных позывов на мочеиспускание и эпизодов ургентного недержания мочи учтены на основании дневника мочеиспусканий не менее чем за 72 ч. Помимо подсчета количества ургентных позывов и эпизодов мочеиспуcканий мы также оценили степень выраженности ургентного мочеиспуcкания. Для этого использована шкала измерения силы позывов к мочеиспусканию (UUS – urinary urgency scale). Опросник заполняли на протяжении 72 ч параллельно с дневником мочеиспускания. Определена средняя интенсивность позыва к мочеиспусканию исходно и на каждом этапе лечения.

О качестве жизни судили на основании данных шкалы EQ-5D (Euro Quality of Life).

Результат лечения оценивали как хороший при улучшении симптомов накопления нижних мочевыводящих путей более чем на 75%. При снижении указанного показателя более чем на 50% и менее чем на 75% результат лечения расценивали как удовлетворительный. Отсутствием результата считали снижение среднего значения симптомов накопления нижних мочевыводящих путей менее чем на 50%. Также оценивали время наступления клинического эффекта и его длительность.

Мы использовали 100 ЕД ботулинического токсина типа А. Указанную дозу препарата разводили в 10 мл 0,9%-ного физиологического раствора хлорида натрия и полученный раствор вводили по 0,5 мл (5 ЕД) в 20 точек мочевого пузыря (задняя и боковые стенки, за исключением треугольника Льетто).

В случае инъекций препарата в подслизистый слой мочевого пузыря иглу вводили на глубину 1–2 мм в стенку мочевого пузыря, в случае внутридетрузорных инъекций – на 2–3 мм.

Статистический анализ данных проведен с использованием пакета статистических программ Statistica 8.0, с определением критерия Стьюдента.

Результаты. Через 1 мес после введения 100 ЕД ботулинического токсина типа А в подслизистый слой мочевого пузыря хороший результат не отметили ни у одного больного, удовлетворительный – у 3 (14%), неудовлетворительный – у 19 (86%). Через 3 мес хороший результат также не отметили ни о одного больного, удовлетворительный – у 3, неудовлетворительный – у 19. Через 6 мес у 2 больных констатировали удовлетворительный результат, у 20 – неудовлетворительный. Такие клинические параметры, как число ургентных позывов и эпизодов ургентного недержания мочи, число мочеиспусканий, интенсивность позывов к мочеиспусканию и качество жизни через 1, 3 и 6 мес, не выявили статистически значимой динамики (табл. 1).

Девятнадцати пациентам с неудовлетворительными результатами лечения было предложено внутридетрузорное введение 100 ЕД ботулинического токсина типа А. Семь больных отказались от дальнейшего участия в исследовании, 12 согласились продолжить лечение. Этим 12 больным первой группы вместе с 22 больными второй ботулинический токсин типа А вводили внутридетрузорно. Таким образом, внутридетрузорное введение 100 ЕД ботулинического токсина типа А было выполнено 34 больным (10 мужчин и 24 женщины) гиперактивным мочевым пузырем без детрузорной гиперактивности.

Из 34 пациентов через 1 мес после введения ботулинического токсина типа А в детрузор хороший результат лечения отмечен со стороны 8 (24%) больных, удовлетворительный – 14 (41%), неудовлетворительный – 12 (35%).

Через 3 мес хороший результат также отмечен со стороны 8 больных, удовлетворительный – 14, неудовлетворительный – 12 больных. Через 6 мес результат 7 больных расценен как хороший, 10 – как удовлетворительный, 17 пациентов – как неудовлетворительный. Через 9 мес хорошего результата лечения не отметили ни у одного пациента, 3 больных констатировали удовлетворительные результаты и 31 – неудовлетворительные (табл. 2).

Нарушение опорожнения мочевого пузыря в результате внутридетрузорных инъекций 100 ЕД ботулинического токсина типа А мы наблюдали у 3 больных, что составило 9%.

Обсуждение. Гиперактивный мочевой пузырь без детрузорной гиперактивности – это форма гиперактивного мочевого пузыря, при которой имеют место симптомы ургентного и учащенного мочеиспускания, однако непроизвольные сокращения детрузора при цистометрии наполнения не определяются. По данным разных авторов, распространенность данного состояния среди больных гиперактивным мочевым пузырем составляет от 30 до 46% [10, 11]. Гиперактивный мочевой пузырь без детрузорной гиперактивности является наименее изученной формой заболевания. Истинная эффективность различных видов лечения этой категории больных требует изучения.

Исследований, посвященных использованию ботулинического токсина типа А в лечении больных гиперактивным мочевым пузырем без детрузорной гиперактивности, немного. Согласно так называемой уротелиальной теории, рецепторы и активные вещества уротелия и подслизистого слоя мочевого пузыря могут отвечать за ургентное и учащенное мочеиспускание. В указанных структурах выявлены пуринергические (Р2Х3, Р2Х2), никотин- и капсаицинчувствительные (TRPV1) рецепторы, адренорецепторы, мускариновые М2- и М3-рецепторы. Кроме этого установлено, что такие вещества, как АТФ, никотин, капсаицин, ацетилхолин, фактор роста нервов и другие, продуцируются также клетками уротелия и подслизистого слоя мочевого пузыря [7–13]. Взаимодействуя со своими медиаторами, вышеуказанные рецепторы уротелиального и субуротелиального пространства в некоторых ситуациях могут обусловливать ургентное и частое мочеиспускание. Вот почему мы сочли целесообразным исследовать применение не только «стандартного» внутридетрузорного введения ботулинического токсина типа А, но и подслизистых инъекций препарата больным гиперактивным мочевым пузырем без детрузорной гиперактивности.

В ходе исследования установлено, что подслизи-стые инъекции ботулинического токсина типа А не эффективны в отношении симптомов ургентного и учащенного мочеиспускания. Удовлетворительные результаты лечения 3 пациентов, вероятнее всего, связаны с некорректным введением препарата. Вероятнее всего, большая его часть попала не в подслизитый слой этих пациентов, а в детрузор.

Препарат, введенный в детрузор, не только достоверно улучшал симптомы ургентного и учащенного мочеиспускания, но и способствовал повышению качества жизни пациентов. Двадцать два (65%) из 34 больных второй группы положительный результат наблюдали через 1 и 3 мес и 17 (50%) – через 6 мес. Полученные нами результаты несколько хуже, чем таковые больных гиперактивным мочевым пузырем в отсутствие неврологических заболеваний, среди которых положительный результат имеет место в 76% наблюдений в течение 6 мес [4].

Результаты мониторинга клинических показателей свидетельствовали о сохранении эффекта лечения на протяжении 6 мес после введения препарата. В последующем у подавляющего большинства больных стали регистрировать рецидивы симптомов заболевания. Так, через 9 мес после лечения клинические параметры уже не демонстрировали статистически значимого улучшения. Данное обстоятельство указывает на дозазависимый эффект ботулинотерапии и подчеркивает необходимость выполнения повторных инъекций препарата для сохранения достигнутого эффекта.

Хорошо известно, что одним из самых распространенных осложнений инъекций ботулинического токсина типа А в детрузор является нарушение функции опорожнения мочевого пузыря. Это обстоятельство объясняется механизмом действия препарата. Дело в том, что молекула лекарственного вещества блокирует транспортные белки и препятствует высвобождению из везикул ацетилхолина в синаптическую щель. В результате возникает стойкая хемоденервация мышечных волокон [14]. Клинически это проявляется расслаблением детрузора, повышением его комплаенса и, соответственно, улучшением накопительной способности мочевого пузыря. Однако зачастую, а именно в 5,4% наблюдений, после внутридетрузорных инъекций 100 ЕД ботулинического токсина типа А у больных гиперактивным мочевым пузырем в отсутствие неврологических заболеваний развиваются нарушения функции опорожнения мочевого пузыря [4]. Это выражается в появлении остаточной мочи и снижении скорости потока мочи, а иногда в возникновении острой задержки мочеиспускания тотчас после введения препарата. Предварительно проведенные в нашей клинике работы показали, что при использовании более высоких доз препарата, а именно 200 и 300 ЕД, частота развития задержки мочеиспускания резко увеличивается [6]. Принимая во внимание эти данные, мы использовали дозу 100 ЕД, рассчитывая при этом на минимальную частоту осложнений, связанных с нарушением опорожнения мочевого пузыря. Тем не менее данное осложнение мы наблюдали у 3 больных, что составило 9%. Необходимо отметить, что обычно данный побочный эффект имеет транзиторный характер и нивелируется в среднем через 2–3 нед после манипуляции. Так, у одного мужчины на следующий день после выполненной процедуры и после удаления уретрального катетера имела место острая задержка мочеиспускания. Самостоятельное мочеиспускание восстановилось через 14 сут на фоне периодической самокатетеризации мочевого пузыря. У другого мужчины и женщины отмечено появление остаточной мочи в объеме более 250 мл, что также потребовало проведения периодической самокатетеризации мочевого пузыря. У женщины остаточная моча исчезла через 4 нед, а у мужчины – только через 20 нед. Ввиду вышесказанного все больные, которым показано введение ботулинического токсина типа А в детрузор, должны быть информированы о возможном нарушении функции опорожнения мочевого пузыря и необходимости периодической его самокатетеризации в подобных ситуациях.

Заключение. В ходе настоящего исследования установлено, что инъекции 100 ЕД ботулинического токсина типа А в подслизистый слой мочевого пузыря у больных гиперактивным мочевым пузырем без детрузорной гиперактивности неэффективны. Введение препарата в детрузор, напротив, обусловливает статистически значимое улучшение симптомов ургентного и учащенного мочеиспускания на протяжении 6 мес.