Пуриновый обмен – сложный биохимический процесс, в регуляции которого принимает участие масса энзимных систем. Мочевая кислота (2,6,8-триоксипурин) в организме человека образуется во всех тканях, но главным образом – в печени в результате распада нуклеотидов, дезаминирования аминопуринов и окисления образовавшихся оксипуринов – гипоксантина и ксантина – при участии ксантиноксидазы. Основной причиной пуринового дисбаланса считают нарушение в функционировании энзимных систем, которые транспортируют и инактивируют мочевую кислоту. Содержание пуринов в организме зависит от поступления их с пищей и эндогенного образования. За сутки в организме образуется около 750 мг мочевой кислоты. Аналогичное ее количество ежедневно выводится из организма. При этом 75–80 % мочевой кислоты выводится почками, остальная часть выделяется со слюной, панкреатическим, желудочным, кишечным соком. В физиологических условиях организм в состоянии регулировать образование и выделение мочевой кислоты, поддерживая ее концентрацию в определенных пределах [1]. В норме у человека размах колебаний уровня мочевой кислоты в сыворотке крови довольно значительный и составляет для мужчин 0,2–0,45, для женщин – 0,16–0,4 ммоль/л. Однако следует помнить, что допустимый порог содержания мочевой кислоты индивидуален. При расстройстве пуринового обмена баланс нарушается и увеличивается продукция мочевой кислоты, проявляющаяся повышенным содержанием ее в сыворотке крови (гиперурикемия) и в моче (гиперурикурия) [2].

Распространение и эндемичность мочекаменной болезни привели к необходимости поиска методов консервативного лечения.

По сравнению с 2002 г. отмечается прирост абсолютного числа как пациентов с мочекаменной болезнью (+25,1%), так и впервые выявленных заболеваний мочекаменной болезнью (+16,7 %) [3]. Это требует повышенного внимания медицинских служб к этой проблеме и разработки специальных мероприятий, направленных на раннюю диагностику, эффективное лечение и метафилактику, а также учет больных мочекаменной болезнью [3]. В ее структуре заболеваемости частота встречаемости уратного нефролитиаза варьируется от 15,6 до 36,5% [4, 5].

Число пациентов с уратным уролитиазом постоянно растет, что объясняется увеличением продолжительности жизни людей, а также влиянием факторов риска: гиподинамии, которая приводит к нарушению фосфорно-кальциевого, пуринового обмена, повышенного потребления белковых продуктов и алкоголя, приема некоторых лекарственных средств. До 80% таких пациентов хотя бы один раз в жизни имели эпизод острого артрита [6], причем совершенно необязательно классической локализации. В нефрологической и общетерапевтической практике для определения поражения почек вследствие гиперурикемии несколько десятилетий назад было введено понятие «подагрическая почка», которое в современной медицине трансформировалось в подагрическую нефропатию. При наиболее тяжелом «злокачественном» течении наряду с образованием уратных камней в просвете мочевыводящих путей возможно отложение кристаллов мочевой кислоты в почечном интерстиции, что носит название «нефрокальциноз».

В отличие от нефролитиаза нефрокальциноз при подагре имеет двусторонний характер, при этом не отличаясь какими-либо специфическими симптомами. Клинические проявления сводятся к прогрессированию почечной недостаточности за счет нефросклероза [6].

Препараты, увеличивающие растворимость мочевой кислоты и ее солей (лимонная кислота и ее соли — цитраты), применяются как для патогенетического лечения подагрической нефропатии, так и для литолиза уратных конкрементов, что в большей степени относится к урологической практике [6].

Пероральная литолитическая терапия эффективна применительно к конкрементам преимущественно из мочевой кислоты и основана на защелачивании мочи цитратом или бикарбонатом натрия [7–10]. Исследования 1980–1990-х гг. продемонстрировали эффективность литолиза уратных камней с применением цитратных смесей в режиме монотерапии в 75–80% случаев [8, 11]. В настоящее время в результате совершенствования методики эффективность литолиза удалось повысить до 85–90% в зависимости от особенностей химического состава конкрементов [12, 14].

Важно отметить роль цитратов мочи как ингибитора кристаллизации кальциевых конкрементов. Гипоцитратурия – это частая биохимическая причина прогрессироания кальцийсодержащего уролитиаза. Гипоцитратурия в сочетании с гиперурикозурией и гипероксалурией являются патологическими состояниями, при которых резко увеличивается риск образования камней в мочевых путях, особенно при низких значениях рН мочи [15].

Частота гипоцитратурии при нефролитиазе колеблется в пределах от 19 до 63% [16–18]. Низкий уровень pH служит основным фактором, определяющим экскрецию цитрата в моче. Несмотря на то что в большинстве случаев гипоцитратурия остается идиопатической, у ряда больных можно выявить причину данного состояния: почечно-канальцевый ацидоз, гипокалиемия, диета с повышенным содержанием белка или низким содержанием защелачивающих веществ, некоторые лекарственные средства (ацетазоламид, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, тиазидные диуретики и др.). При метаболическом ацидозе содержимое просвета нефронов характеризуется резко кислой реакцией, что ведет к усилению окисления цитрата в митохондриях эпителия канальцев, снижению его цитозольной фракции. Это сопровождается усиленной реабсорбцией цитрата и уменьшением его количества в моче, т.е. к гипоцитратурии [18]. Вызывая интрацеллюлярный ацидоз, гипокалиемия также приводит к снижению экскреции цитрата за счет того же механизма [19]. В связи с этим патогенетически обоснованно применение цитратных препаратов, которые нейтрализуют или ощелачивают мочу, увеличивают концентрацию цитрата в моче, уменьшают экскреции кальция. Лечение цитратами эффективно для пациентов с первичной и вторичной гипоцитратурией и нарушениями, приводящими к закислению мочи, и как следствие – способствует снижению частоты рецидивов конкрементов почек [20]. Согласно совмещенным результатам четырех исследований [21–24], частота рецидивов смешанных камней была достоверно ниже в группе, получающей цитратную терапию, по сравнению с контрольной группой или группой плацебо (11,1 против 52,3%) [25]. Эффективность различных цитратных препаратов при этом оказалась схожей. Исследование, посвященное сравнению комбинированной терапии тиазидными диуретиками с или без цитратных препаратов, не выявило преимуществ одной схемы лечения перед другой, что может быть объяснено малым количеством зарегистрированных эпизодов рецидива мочекаменной болезни [26]. Монотерапия цитратными препаратами, так же как тиазидными диуретиками и аллопуринолом, рекомендована Американской врачебной коллегией для снижения риска рецидива камнеобразования у пациентов с активной формой заболевания, у которых повышенное потребление жидкости не решает проблемы формирования камней [25].

Есть данные о способности цитрата натрия оказывать растворяющий эффект на кальцийоксалатные моногидратные кристаллы [27]. Так, цитратная терапия доказала свою эффективность в снижении частоты рецидивов и повторного роста кальцийсодержащих конкрементов после дистанционной литотрипсии и перкутанной нефролитотомии у больных, большинство из которых имели гипоцитратурию [22]. Цитратные препараты за последние годы все чаще рекомендуются для лечения не только уратного, но и кальциевого нефролитиаза [2, 28]. Используя цитрат, P. Hallson и соавт. [29] отметили уменьшение количества не только оксалата кальция, но и фосфата кальция, преципитированных из цельной человеческой мочи. Имеются указания на повышение растворимости в моче комплексных магнийаммониевых фосфатов под влиянием цитрата [30]. Благодаря современным разработкам за последние десятилетия удалось существенно снизить частоту коралловидного уролитиаза с 12 до 4%, однако риск рецидива по-прежнему остается высоким: в течение года в отсутствие профилактического лечения вероятность рецидива коралловидного камня составляет 10%, в течение 5 лет – 50% [31]. Пациентам с рецидивирующими кальцийсодержащими камнями с низким или относительно низким уровнем цитратов мочи Американская урологическая ассоциация рекомендует применение цитратной терапии; кроме того, к стандарту относится применение тиазидных диуретиков в сочетании с цитратными препаратами этой группой больных [32].

При наличии обструкции до назначения литолитической терапии необходимо решить вопрос о дренировании верхних мочевых путей. Наличие обструкции при сохраненном пассаже мочи и отсутствии клинических проявлений заболевания не является показанием к немедленному дренированию верхних мочевых путей. Ряд исследований продемонстрировали необходимость внутреннего дренирования при наличии обструктивного уратного конкремента в мочеточнике как самого эффективного метода для восстановления пассажа мочи для этой группы пациентов [33]. Литолитическая терапия при уратных камнях мочеточников на фоне ненарушенного или восстановленного оттока мочи по верхним мочевым путям при помощи внутренних мочеточниковых стентов имеет высокую эффективность (86%) [34]. Данный вариант лечения может помочь избежать оперативного лечения массе больных уратным нефролитиазом (72%) [34]. Комбинация литолитической и литокинетической терапии тамсулозином позволяет значимо увеличивать частоту полного освобождения от конкрементов дистального отдела мочеточника размером 5–11 мм [35].

В частности, при уратных камнях мочеточника, особенно его дистальной трети, комбинированная терапия, включающая цитрат и тамсулозин, обусловила самостоятельное отхождение 84,8% конкрементов, что достоверно отличалось от показателей групп пациентов, получавших монотерапию этими препаратами (68,8 и 58,8% соответственно), а также от таковых пациентов, получавших плацебо (26,1%) [35].

Основная сложность при цитратной терапии уратного нефролитиаза заключается в подборе адекватной дозировки препарата. Когда планируется литолитическая терапия, важно поддерживать pH мочи на уровне 6,5–7,2 – это способствует более эффективному литолизу. При формировании пленки фосфатов на уратный конкремент дальнейшая литолитическая терапия становится бесперспективной, что диктует необходимость тщательного контроля за терапевтическим интервалом pH мочи. Н.К. Дзеранов, на протяжении многих лет изучавший и разрабатывавший этот аспект, рекомендует начинать с назначения диеты и оценки реакции мочи в течение 5 дней в строго определенное время суток (определенные часы). На основании полученных средних значений уровня рН мочи выясняется начальная доза препарата и главное – его распределение в течение суток. Через 5 дней лечения снова определяются средние показатели реакции мочи (однократно) в строго аналогичное время суток и при необходимости проводится коррекция дозировки препарата [36]. «Интерактивное», т.е. в реальном времени, изменение дозировки цитрата неэффективно и даже небезопасно, так как приводит к скачкам уровня рН, что может вызывать кристаллизацию фосфата.

К отличительным особенностям одного из литолитических препаратов, доступных и широко применяемых в РФ, Блемарена®, относится преобладание лимонной кислоты над ее солью. Это позволяет добиваться значимого снижения рН мочи и стабильно удерживать этот показатель на одном уровне. Пониженное содержание натрия в препарате способствует скорейшему растворению уратов и препятствует кристаллизации микролитов. Блемарен® продемонстрировал обнадеживающие результаты в лечении уратного нефролитиаза. Так, цитратная терапия данным препаратом в течение 4 мес 35 больных с уратными камнями почек разных размеров привела к полному растворению камней (54,3% пациентов), к уменьшению размеров камней 34,2% [37]. В похожем исследовании приняли участие 24 пациента (13 мужчин и 11 женщин в возрасте от 23 до 65 лет) с уратным нефролитиазом и камнями мочеточников размером от 2 до 12 мм. На фоне терапии Блемареном® полное растворение камней было констатировано у 58,3% больных, уменьшение размеров конкрементов — у 41,7%. Терапия Блемареном® позволила добиться растворения камней мочеточников более чем половине пациентов с уратным нефролитиазом [38]. Важно отметить, что после впервые пролеченного камня почки без лечения рецидив мочекаменной в течение 5 лет возникает у 35–50% больных [39]. Несмотря на то что цитрат в норме присутствует в организме, лекарственные средства на его основе могут оказывать побочное действие. Анализ четырех исследований [21, 24, 40, 41] показал, что частота отказа из-за побочных явлений в группе цитратной терапии по сравнению с контрольной или группой плацебо была выше, но не превысила 15% (против 2%). Существуют клинические ситуации, когда применение этих препаратов требует большой осмотрительности. Применение цитратных смесей нежелательно при острой мочекислой нефропатии и при острой почечной недостаточности любой этиологии. Лимитирующим фактором здесь выступает не цитрат-ион, а калий, выведение которого в этой клинической ситуации затруднено.

Цитратная смесь (препарат Блемарен®) эффективна при использовании как в качестве монотерапии, так и в сочетании с α-адреноблокаторами. Блемарен® эффективен, прост в применении и безопасен в качестве лечения пациентов с уратным и кальцийсодержащим уролитиазом.