Современная перспектива применения цитратных смесей в лечении мочекаменной болезни


А.К. Чепуров, Е.А. Пронкин, А.Д. Болотов

Кафедра урологии лечебного факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова МЗ РФ, Москва
Представлен обзор литературы, посвященной консервативной литолитической терапии мочекаменной болезни цитратными препаратами. Наиболее часто в практике уролога встречаются пациенты с уратным уролитиазом. Цитратные препараты, в частности препарат Блемарен®, позволяют не только проводить консервативную терапию конкрементов из мочевой кислоты, но и могут с успехом применяться в лечении кальцийсодержащего уролитиаза, т.е. смешанного состава, что нашло отражение в современных международных урологических рекомендациях.

Пуриновый обмен – сложный биохимический процесс, в регуляции которого принимает участие масса энзимных систем. Мочевая кислота (2,6,8-триоксипурин) в организме человека образуется во всех тканях, но главным образом – в печени в результате распада нуклеотидов, дезаминирования аминопуринов и окисления образовавшихся оксипуринов – гипоксантина и ксантина – при участии ксантиноксидазы. Основной причиной пуринового дисбаланса считают нарушение в функционировании энзимных систем, которые транспортируют и инактивируют мочевую кислоту. Содержание пуринов в организме зависит от поступления их с пищей и эндогенного образования. За сутки в организме образуется около 750 мг мочевой кислоты. Аналогичное ее количество ежедневно выводится из организма. При этом 75–80 % мочевой кислоты выводится почками, остальная часть выделяется со слюной, панкреатическим, желудочным, кишечным соком. В физиологических условиях организм в состоянии регулировать образование и выделение мочевой кислоты, поддерживая ее концентрацию в определенных пределах [1]. В норме у человека размах колебаний уровня мочевой кислоты в сыворотке крови довольно значительный и составляет для мужчин 0,2–0,45, для женщин – 0,16–0,4 ммоль/л. Однако следует помнить, что допустимый порог содержания мочевой кислоты индивидуален. При расстройстве пуринового обмена баланс нарушается и увеличивается продукция мочевой кислоты, проявляющаяся повышенным содержанием ее в сыворотке крови (гиперурикемия) и в моче (гиперурикурия) [2].

Распространение и эндемичность мочекаменной болезни привели к необходимости поиска методов консервативного лечения.

По сравнению с 2002 г. отмечается прирост абсолютного числа как пациентов с мочекаменной болезнью (+25,1%), так и впервые выявленных заболеваний мочекаменной болезнью (+16,7 %) [3]. Это требует повышенного внимания медицинских служб к этой проблеме и разработки специальных мероприятий, направленных на раннюю диагностику, эффективное лечение и метафилактику, а также учет больных мочекаменной болезнью [3]. В ее структуре заболеваемости частота встречаемости уратного нефролитиаза варьируется от 15,6 до 36,5% [4, 5].

Число пациентов с уратным уролитиазом постоянно растет, что объясняется увеличением продолжительности жизни людей, а также влиянием факторов риска: гиподинамии, которая приводит к нарушению фосфорно-кальциевого, пуринового обмена, повышенного потребления белковых продуктов и алкоголя, приема некоторых лекарственных средств. До 80% таких пациентов хотя бы один раз в жизни имели эпизод острого артрита [6], причем совершенно необязательно классической локализации. В нефрологической и общетерапевтической практике для определения поражения почек вследствие гиперурикемии несколько десятилетий назад было введено понятие «подагрическая почка», которое в современной медицине трансформировалось в подагрическую нефропатию. При наиболее тяжелом «злокачественном» течении наряду с образованием уратных камней в просвете мочевыводящих путей возможно отложение кристаллов мочевой кислоты в почечном интерстиции, что носит название «нефрокальциноз».

В отличие от нефролитиаза нефрокальциноз при подагре имеет двусторонний характер, при этом не отличаясь какими-либо специфическими симптомами. Клинические проявления сводятся к прогрессированию почечной недостаточности за счет нефросклероза [6].

Препараты, увеличивающие растворимость мочевой кислоты и ее солей (лимонная кислота и ее соли — цитраты), применяются как для патогенетического лечения подагрической нефропатии, так и для литолиза уратных конкрементов, что в большей степени относится к урологической практике [6].

Пероральная литолитическая терапия эффективна применительно к конкрементам преимущественно из мочевой кислоты и основана на защелачивании мочи цитратом или бикарбонатом натрия [7–10]. Исследования 1980–1990-х гг. продемонстрировали эффективность литолиза уратных камней с применением цитратных смесей в режиме монотерапии в 75–80% случаев [8, 11]. В настоящее время в результате совершенствования методики эффективность литолиза удалось повысить до 85–90% в зависимости от особенностей химического состава конкрементов [12, 14].

Важно отметить роль цитратов мочи как ингибитора кристаллизации кальциевых конкрементов. Гипоцитратурия – это частая биохимическая причина прогрессироания кальцийсодержащего уролитиаза. Гипоцитратурия в сочетании с гиперурикозурией и гипероксалурией являются патологическими состояниями, при которых резко увеличивается риск образования камней в мочевых путях, особенно при низких значениях рН мочи [15].

Частота гипоцитратурии при нефролитиазе колеблется в пределах от 19 до 63% [16–18]. Низкий уровень pH служит основным фактором, определяющим экскрецию цитрата в моче. Несмотря на то что в большинстве случаев гипоцитратурия остается идиопатической, у ряда больных можно выявить причину данного состояния: почечно-канальцевый ацидоз, гипокалиемия, диета с повышенным содержанием белка или низким содержанием защелачивающих веществ, некоторые лекарственные средства (ацетазоламид, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, тиазидные диуретики и др.). При метаболическом ацидозе содержимое просвета нефронов характеризуется резко кислой реакцией, что ведет к усилению окисления цитрата в митохондриях эпителия канальцев, снижению его цитозольной фракции. Это сопровождается усиленной реабсорбцией цитрата и уменьшением его количества в моче, т.е. к гипоцитратурии [18]. Вызывая интрацеллюлярный ацидоз, гипокалиемия также приводит к снижению экскреции цитрата за счет того же механизма [19]. В связи с этим патогенетически обоснованно применение цитратных препаратов, которые нейтрализуют или ощелачивают мочу, увеличивают концентрацию цитрата в моче, уменьшают экскреции кальция. Лечение цитратами эффективно для пациентов с первичной и вторичной гипоцитратурией и нарушениями, приводящими к закислению мочи, и как следствие – способствует снижению частоты рецидивов конкрементов почек [20]. Согласно совмещенным результатам четырех исследований [21–24], частота рецидивов смешанных камней была достоверно ниже в группе, получающей цитратную терапию, по сравнению с контрольной группой или группой плацебо (11,1 против 52,3%) [25]. Эффективность различных цитратных препаратов при этом оказалась схожей. Исследование, посвященное сравнению комбинированной терапии тиазидными диуретиками с или без цитратных препаратов, не выявило преимуществ одной схемы лечения перед другой, что может быть объяснено малым количеством зарегистрированных эпизодов рецидива мочекаменной болезни [26]. Монотерапия цитратными препаратами, так же как тиазидными диуретиками и аллопуринолом, рекомендована Американской врачебной коллегией для снижения риска рецидива камнеобразования у пациентов с активной формой заболевания, у которых повышенное потребление жидкости не решает проблемы формирования камней [25].

Есть данные о способности цитрата натрия оказывать растворяющий эффект на кальцийоксалатные моногидратные кристаллы [27]. Так, цитратная терапия доказала свою эффективность в снижении частоты рецидивов и повторного роста кальцийсодержащих конкрементов после дистанционной литотрипсии и перкутанной нефролитотомии у больных, большинство из которых имели гипоцитратурию [22]. Цитратные препараты за последние годы все чаще рекомендуются для лечения не только уратного, но и кальциевого нефролитиаза [2, 28]. Используя цитрат, P. Hallson и соавт. [29] отметили уменьшение количества не только оксалата кальция, но и фосфата кальция, преципитированных из цельной человеческой мочи. Имеются указания на повышение растворимости в моче комплексных магнийаммониевых фосфатов под влиянием цитрата [30]. Благодаря современным разработкам за последние десятилетия удалось существенно снизить частоту коралловидного уролитиаза с 12 до 4%, однако риск рецидива по-прежнему остается высоким: в течение года в отсутствие профилактического лечения вероятность рецидива коралловидного камня составляет 10%, в течение 5 лет – 50% [31]. Пациентам с рецидивирующими кальцийсодержащими камнями с низким или относительно низким уровнем цитратов мочи Американская урологическая ассоциация рекомендует применение цитратной терапии; кроме того, к стандарту относится применение тиазидных диуретиков в сочетании с цитратными препаратами этой группой больных [32].

При наличии обструкции до назначения литолитической терапии необходимо решить вопрос о дренировании верхних мочевых путей. Наличие обструкции при сохраненном пассаже мочи и отсутствии клинических проявлений заболевания не является показанием к немедленному дренированию верхних мочевых путей. Ряд исследований продемонстрировали необходимость внутреннего дренирования при наличии обструктивного уратного конкремента в мочеточнике как самого эффективного метода для восстановления пассажа мочи для этой группы пациентов [33]. Литолитическая терапия при уратных камнях мочеточников на фоне ненарушенного или восстановленного оттока мочи по верхним мочевым путям при помощи внутренних мочеточниковых стентов имеет высокую эффективность (86%) [34]. Данный вариант лечения может помочь избежать оперативного лечения массе больных уратным нефролитиазом (72%) [34]. Комбинация литолитической и литокинетической терапии тамсулозином позволяет значимо увеличивать частоту полного освобождения от конкрементов дистального отдела мочеточника размером 5–11 мм [35].

В частности, при уратных камнях мочеточника, особенно его дистальной трети, комбинированная терапия, включающая цитрат и тамсулозин, обусловила самостоятельное отхождение 84,8% конкрементов, что достоверно отличалось от показателей групп пациентов, получавших монотерапию этими препаратами (68,8 и 58,8% соответственно), а также от таковых пациентов, получавших плацебо (26,1%) [35].

Основная сложность при цитратной терапии уратного нефролитиаза заключается в подборе адекватной дозировки препарата. Когда планируется литолитическая терапия, важно поддерживать pH мочи на уровне 6,5–7,2 – это способствует более эффективному литолизу. При формировании пленки фосфатов на уратный конкремент дальнейшая литолитическая терапия становится бесперспективной, что диктует необходимость тщательного контроля за терапевтическим интервалом pH мочи. Н.К. Дзеранов, на протяжении многих лет изучавший и разрабатывавший этот аспект, рекомендует начинать с назначения диеты и оценки реакции мочи в течение 5 дней в строго определенное время суток (определенные часы). На основании полученных средних значений уровня рН мочи выясняется начальная доза препарата и главное – его распределение в течение суток. Через 5 дней лечения снова определяются средние показатели реакции мочи (однократно) в строго аналогичное время суток и при необходимости проводится коррекция дозировки препарата [36]. «Интерактивное», т.е. в реальном времени, изменение дозировки цитрата неэффективно и даже небезопасно, так как приводит к скачкам уровня рН, что может вызывать кристаллизацию фосфата.

К отличительным особенностям одного из литолитических препаратов, доступных и широко применяемых в РФ, Блемарена®, относится преобладание лимонной кислоты над ее солью. Это позволяет добиваться значимого снижения рН мочи и стабильно удерживать этот показатель на одном уровне. Пониженное содержание натрия в препарате способствует скорейшему растворению уратов и препятствует кристаллизации микролитов. Блемарен® продемонстрировал обнадеживающие результаты в лечении уратного нефролитиаза. Так, цитратная терапия данным препаратом в течение 4 мес 35 больных с уратными камнями почек разных размеров привела к полному растворению камней (54,3% пациентов), к уменьшению размеров камней 34,2% [37]. В похожем исследовании приняли участие 24 пациента (13 мужчин и 11 женщин в возрасте от 23 до 65 лет) с уратным нефролитиазом и камнями мочеточников размером от 2 до 12 мм. На фоне терапии Блемареном® полное растворение камней было констатировано у 58,3% больных, уменьшение размеров конкрементов — у 41,7%. Терапия Блемареном® позволила добиться растворения камней мочеточников более чем половине пациентов с уратным нефролитиазом [38]. Важно отметить, что после впервые пролеченного камня почки без лечения рецидив мочекаменной в течение 5 лет возникает у 35–50% больных [39]. Несмотря на то что цитрат в норме присутствует в организме, лекарственные средства на его основе могут оказывать побочное действие. Анализ четырех исследований [21, 24, 40, 41] показал, что частота отказа из-за побочных явлений в группе цитратной терапии по сравнению с контрольной или группой плацебо была выше, но не превысила 15% (против 2%). Существуют клинические ситуации, когда применение этих препаратов требует большой осмотрительности. Применение цитратных смесей нежелательно при острой мочекислой нефропатии и при острой почечной недостаточности любой этиологии. Лимитирующим фактором здесь выступает не цитрат-ион, а калий, выведение которого в этой клинической ситуации затруднено.

Цитратная смесь (препарат Блемарен®) эффективна при использовании как в качестве монотерапии, так и в сочетании с α-адреноблокаторами. Блемарен® эффективен, прост в применении и безопасен в качестве лечения пациентов с уратным и кальцийсодержащим уролитиазом.


Литература


  1. Аляев Ю.Г., Газимиев М.А., Руденко В.И. и др. Мочекаменная болезнь. Современные методы диагностики и лечения. Руководство. Библиотека врача-специалиста, М.: «ГЭОТАР-Медиа», 2010. 224 с.
  2. Аляев Ю.Г., Руденко В.И., Философова Е.В. Современные аспекты медикаментозного лечения больных мочекаменной болезнью. РМЖ. 2004;8:534–40.
  3. Аполихин О.И., Сивков А.В., Москалева Н.Г., Солнцева Т.В., Комарова В.А. Анализ уронефрологической заболеваемости и смертности в Российской Федерации за десятилетний период (2002–2012) по данным официальной статистики. Экспериментальная и клиническая урология. 2014;2:4–12.
  4. Чабанов В.А., Уратный нефролитиаз. Дисс. канд. мед. наук., М., 1982.
  5. Борисов В.В., Дзеранов Н.К., Мочекаменная болезнь. Терапия больных камнями почек и мочеточников. М., 2011. С.88.
  6. Яровой С.К., Максудов Р.Р. Медикаментозная терапия поражений почек, обусловленных нарушениями обмена пуринов. Лечащий врач.2013;8:6–10.
  7. Honda M., Yamamoto K., Momohara C., Komori K., Takada T., Fujioka H. Oral chemolysis of uric acid stones. Hinyokika Kiyo. 2003;49(6):307–10.
  8. Chugtai M.N., Khan F.A., Kaleem M. Management of uric acid stone. J. Pak. Med. Assoc. 1992; 42(7):153–155.
  9. Rodman J.S. Intermittent versus continuous alkaline therapy for Uric acid stones and urethral stones of uncertain composition. Urology. 2002;60(3):378–382.
  10. Becker A. Uric acid stones. Nephrology. 2007;12(s1):S21–S25.
  11. Petritsch P.H. Uric acid calculi: results of conservative treatment. Urology. 1977;10(6):536–538.
  12. Клименко П.М., Чабанов В.А., Акиншевич И.Ю. Возможности консервативного лечения больных уратным нефролитиазом. Новости медицины и фармации. 2010;3:5–7.
  13. Елисеев М.С., Денисов И.С., Барскова В.Г. Применение цитрата Уралит-У у больных подагрой и нефролитиазом. Совpeменная ревматология. 2012;3:13–15.
  14. Пасечников С.П., Митченко М.В. Современные аспекты цитратной терапии при мочекаменной болезни. Опыт применения препарата Уралит-У. Здоровье мужчины. 2007;3:109–113.
  15. Пытель Ю.А., Золотарев И.И. Уратный нефролитиаз. М.: Медицина, 1995.
  16. Люлько О.В., Стусь В.П., Дніпрова О.А. Застосування літолітичної терапії у лікуванні та метафілактиці сечокам'яноїхвороби. Урологія. 2000;3:76–82.
  17. Mulley A.G. Jr, Carlson K.J., Dretler S.P. Extracorporeal shock-wave lithotripsy: slam-bang effects, silent side effects? AJR Am J Roentgenol. 1988;150(2):316–318.
  18. Pak C.Y.C. Citrate and renal calculi. Miner. Electrolite Metab. 1987;13:257–266.
  19. Hamm L.L., Simon E.E. Roles and mechanisms of urinary buffer excretion. Am. J. Physiol. 1987;253:595–605.
  20. del Valle E.E., Spivacow F.R., Negri A.L. Citrate and renal stones. Medicina (B Aires). 2013;73(4):363–368.
  21. Ettinger B., Pak C.Y., Citron J.T., Thomas C., Adams-Huet B., Vangessel A. Potassium-magnesium citrate is an effective prophylaxis against recurrent calcium oxalate nephrolithiasis. J Urol. 1997;158:2069–73.
  22. Lojanapiwat B., Tanthanuch M., Pripathanont C., Ratchanon S., Srinualnad S., Taweemonkongsap T., Kanyok S., Lammongkolkul S. Alkaline citrate reduces stone recurrence and regrowth after shockwave lithotripsy and percutaneous nephrolithotomy. Int Braz J Urol. 2011;37(5):611–666.
  23. Soygür T., Akbay A., Küpeli S. Effect of potassium citrate therapy on stone recurrence and residual fragments after shockwave lithotripsy in lower caliceal calcium oxalate urolithiasis: a randomized controlled trial. J Endourol. 2002;16:149–152.
  24. Barcelo P., Wuhl O., Servitge E., Rousaud A., Pak CY. Randomized double-blind study of potassium citrate in idiopathic hypocitraturic calcium nephrolithiasis. J Urol. 1993;150:1761–1764.
  25. Qaseem A., Dallas P., Forciea M.A., Starkey M., Denberg T.D. Dietary and Pharmacologic Management to Prevent Recurrent Nephrolithiasis in Adults: A Clinical Practice Guideline From the American College of Physicians. Ann Intern Med. 2014;161(9):659–667.
  26. Fernández-Rodríguez A., Arrabal-Martín M., García-Ruiz M.J., Arrabal-Polo M.A., Pichardo-Pichardo S., Zuluaga-Gómez A. The role of thiazides in the prophylaxis of recurrent calcium lithiasis. Actas Urol Esp. 2006;30:305–309.
  27. Chutipongtanate S., Chaiyarit S., Thongboonkerd V. Citrate, not phosphate, can dissolve calcium oxalate monohydrate crystals and detach these crystals from renal tubular cells. Eur. J Pharmacol. 2012;;689(1–3):219–225.
  28. Черненко В.В., Штільвасер Л.М., Желтовська Н.І. Сучасні підходи до про- та метафілактики сечокам'яної хвороби. Урологія. 2005;4:5–11.
  29. Hallson P.C., Rose G.A., Sulaiman S. Raising urinary citrate lowers calcium oxalateand calcium ph.sphate crystal formation in whole urine. Urol. Int. 1983;38:179–181.
  30. Дзеранов Н.К., Бешлиев Д.А., Багиров Р.И., Байбарин К.А. Современный подход к лечению уратного нефролитиаза. Лечащий врач. 2005;10:59–61.
  31. Дзеранов Н.К., Бешлиев Д.А., Багиров Р.И. Комплексная литолическая терапия уратного нефролитиаза. Урология. 2006;6:38–44.
  32. Pearle M.S., Goldfarb D.S., Assimos D.G. Medical management of kidney stones: AUA guideline. 2014.
  33. Weirich W., Frohneberg D., Ackermann D. et al. Practical experiences with antegrade local chemolysis of struvite/apatite, uric acid and cystine calculi in the kidney. Urologe. 1984;;23(2):95–98.
  34. Глыбочко П.В., Аляев Ю.Г., Рапопорт Л.М., Цариченко Д.Г., Фролова Е.А., «Современная консервативная (цитратная) терапия при уратных камнях мочеточников. Урология. 2014;5:10–13.
  35. El-Gamal O., El-Bendary M., Ragab M. Role of combined use of potassium citrate and tamsulosin in the management of uric acid distal ureteral calculi. Urol. Res. 2012;40(3):219–24.
  36. Дзеранов Н.К., Рапопорт Л.М., Литолитическая терапия. Практические рекомендации. М.: ООО «Информполиграф»., 2011.
  37. Шпоть Е.В., Султанова Е.А. Цитратная терапия мочекаменной болезни. Фарматека. 2012;4:68–71.
  38. Калинина С.Н., Кореньков Д.Г., Мелконян А.Б. Опыт применения цитратной смеси блемарен у больных с камнями мочеточников. Клиническая нефрология. 2013;5:30–32.
  39. Uribarri J., Oh M.S., Carroll H.J. The first kidney stone. Ann Intern Med. 1989;111:1006–1009.
  40. Premgamone A., Sriboonlue P., Disatapornjaroen W., Maskasem S., Sinsupan N., Apinives C. A long-term study on the efficacy of a herbal plant, Orthosiphon grandiflorus, and sodium potassium citrate in renal calculi treatment. Southeast Asian J Trop Med Public Health. 2001;32:654–660.
  41. Hofbauer J., Höbarth K., Szabo N., Marberger M. Alkali citrate prophylaxis in idiopathic recurrent calcium oxalate urolithiasis – a prospective randomized study. Br J Urol. 1994;73:362–365.


Об авторах / Для корреспонденции


Автор для связи: Е. А. Пронкин – канд. мед. наук, доцент кафедры урологии РНИМУ
им. Н. И. Пирогова; e-mail: dr.pronkin@gmail.com


Похожие статьи


Бионика Медиа