Введение. Нефролитиаз – почечно-каменная болезнь (ПКБ), остается одной из распространенных среди лиц самого трудоспособного возраста, поражающая 4–5% населения [1]. В структуре заболеваемости ПКБ частота встречаемости уратного нефролитиаза варьируется от 15,6 до 36,5% [1, 2]. Хорошо известно, что ураты, являясь нерастворимой кетоформой мочевой кислоты, образуются в резко кислой моче при рН 5,0–5,8 [3, 4] и достаточно хорошо поддаются литолитической терапии при повышении рН мочи выше 6,5 [3, 5].

Цитратные препараты остаются основными при лечении мочекислого нефролитиаза и применяются достаточно широко [6,7]. Причем независимо от фирм-производителей во всех рекомендациях указывается на необходимость приема такой дозировки препарата, при которой рН мочи находится в пределах 6,0–6,8. Такой подход аргументируется тем, что при более высоких рН мочи существует опасение образования фосфатных конкрементов, но при этом почему-то не учитывается тот факт, что рекомендуемые пределы рН мочи (6,0–6,4) благоприятны для образования оксалатных камней [6, 9]. Так, И. С. Колпаков указывает на то, что при лечении мочекислого уролитиаза ежедневный прием цитратов до 6–9 г уже через 2–3 недели приводит 30–40% пациентов к оксалурии [10]. Приводятся рекомендации по подбору такой дозы цитратного препарата, при которой рН мочи в утреннее, дневное и вечернее время будет составлять 7,0–7,2, так как именно при этих значениях рН осуществляется наиболее эффективный литолиз мочекислых камней [11]. Высказывается мнение, будто поддерживать рН мочи на постоянном уровне не является необходимым: достаточно однократно в день ощелачивать мочу до целевых значений, возможно проведение ощелачивания мочи через день [12].

Размах колебаний рН мочи в течение суток служит маркером эффективности функционирования эпителиальных клеток нефрона (ЭКН) в регуляции метаболизма кислых или щелочных радикалов в организме. Большой ее размах (>1,5–2,0 ЕД) отражает эффективное функционирование ацидо- и аммониогенеза в поддержании кислотно-основного состояния (КОС) крови [6]. Мы придаем большое значение размаху рН мочи, который в идеале при разнообразном питании должен варьироваться от 5,0 до 7,8. Исходим из того, что длительное, устойчивое постоянство колебаний рН мочи в узких пределах 0,8–1,2 (изоацидурия) является одним из важных местных факторов риска формирования и роста того или иного вида конкремента [6].

То, что активность тех или иных ферментов напрямую зависит от рН среды, в которой они находятся, будь то моча или иная органическая жидкость, незыблемо. Авторы протеолитической теории камнеобразования обратили внимание на то, что оптимум действия пепсина находится при рН=1,65–2,0. В условиях щелочной мочи при фосфатурии активность пепсина резко снижается. При выявлении протеолитической активности по изменениям трипсина (оптимум действия его рН=8–9) были получены противоположные результаты, т.е. наиболее она снижена у больных с постоянно кислой мочой. Не вызывает сомнений, что изучение метаболизма ферментов мочи (их известно более 70) у больных нефролитиазом – очень важное научно-практическое направление, так как при выпадении в осадок различных солей (ураты, оксалаты, фосфаты) также проявляется активность различных ферментов. При получении широкого размаха рН мочи у больных нефролитиазом – уходя от изоацидурии – снижаются местные факторы риска почечно-каменной болезни [13].

При мочекислом уролитиазе подбор дозировки цитратных препаратов должен осуществляться индивидуально. Следовательно, можно предполагать, что у пациентов с различной степенью тяжести метаболических нарушений количество цитратного препарата будет варьироваться, т.е. чем более выражен патогенетический процесс в организме, тем большая дозировка потребуется для подъема кислой реакции мочи в щелочную сторону. Однако до сих пор никто не предпринимал попыток определить степень тяжести течения самой почечнокаменной болезни и, соответственно, оценить прогноз течения мочекислого уролитиаза.

Первоначально проводя цитратную терапию, мы стремились только к полному растворению камней, но в дальнейшем мы обратили внимание на то, что дозировки препарата у больных разнились в зависимости от тяжести заболевания, т.е. помимо лечебного эффекта необходимо было обращать внимание на появление диагностических критериев, о которых далее пойдет речь в статье.

Цель исследования. Достижение возможности проведения цитратной терапии без опасения изменений химического состава камня (наслоение оксалатного или фосфатного слоя), а также определение показателей, отражающих степень нарушения метаболических процессов у больных мочекислым нефролитиазом.

Материалы и методы. При проведении цитратной терапии с целью сокращения себестоимости мы использовали смесь, включившую калий лимоннокислый 1-водный и натрий лимоннокислый 3-замещенный 2-водный кристаллический в пропорции 2:1. В исследуемую группу вошли 64 пациента у которых по данным УЗИ имелись камни в чашечках и гиперэхогенные включения от 2 до 4 мм без акустической тени, расположенные в зоне сосочка почечной «пирамиды». Всем больным проведена спиральная компьютерная томография (СКТ) почек в нативном виде, которая подтвердила наличие мелких конкрементов в чашечках почек с одной или двух сторон. Плотность камней составила 300–600 Хаунсфильда (НU). На обзорной урограмме теней конкрементов в проекции почек не были определены. Возраст больных составил от 19 до 80 лет, мужчин – 38, женщин – 26. Все больные до начала лечения за последний год страдали почечной коликой (ПК), разрешившейся самостоятельным отхождением камня или слизисто-солевой «пробки» (солевой «завал», мочекислый диатез), причем у 14 пациентов ПК возникала дважды, у 7 – трижды. В шести случаях ПК сопровождалась обострением хронического пиелонефрита, разрешившегося консервативно.

После того как ПК полностью купировалась и уродинамика верхних мочевых путей (ВМП) восстановилась, провели рН-метрию каждой порции мочи в течение 3–4 дней. У всех представленных пациентов имела место изоацидурия – рН мочи колебалась в узких пределах (от 5,0 до 5,8) с единичными случаями, в которых рН достигала 6,2.

Для осуществления рН-метрии мочи наши пациенты использовали «полоски индикаторные для осуществления рН мочи» научно-производственной фирмы ВИНАР (Москва), на которых цветовой диапазон варьируется в следующих пределах: 5,4–5,8–6,2–6,6–7,0–7,4–7,8. Проводя цитратную терапию больным мочекислым нефролитиазом, мы подбирали такую дозировку препарата, при которой рН мочи достигало уровня 7,8, после чего прием цитратного препарата прекращался, а в последующее время осуществляли мониторинг рН мочи. Когда рН мочи возвращалась к исходно низким значениям, пациенты вновь принимали уже подобранную дозировку для достижения максимального размаха рН мочи. Полагаем, что такой способ приема цитратных препаратов, при котором рН мочи все время перемещается в максимально возможном диапазоне, не позволяет активизироваться узкой группе ферментов, способных вызывать кристаллизацию соответствующих солей [13].

В процессе проведения литолитической терапии наше внимание привлек тот факт, что дозировка цитратного препарата, позволившая подняться рН мочи до максимального уровня (>7,8), и время возвращения рН мочи к исходным (резко кислым) значениям находились в прямой корреляции с клинической выраженностью нефролитиаза. Это позволило судить о степени тяжести нарушения метаболических процессов и строить прогноз течения мочекислого уролитиаза [14].

Цитратную терапию проводили на протяжении 6–8 недель, не стремясь к полному растворению конкремента, при этом всегда добивались максимального размаха рН мочи. Подбирали такую дозировку цитратной смеси, при которой рН мочи достигало уровня 7,8 ЕД, после чего прием препарата прекращался до тех пор, пока рН мочи самостоятельно не снижалось до исходных резко кислых значений. Отмечена вариабельность дозировки цитратной смеси, позволившая поднять рН мочи до 7,8 и времени возвращения рН мочи к исходному уровню, что и послужило поводом для разделения больных на 3 группы.

Оценку эффективности проводимой терапии осуществляли по уменьшению не только размеров камня (РК), но и количества гиперэхогенных включений (КГВ) в зоне форниксов, а также с учетом улучшения самочувствия (УС).

Чтобы показать правомерность разделения больных на группы по тяжести течения болезни, мы провели исследование, которое показало, есть ли отличие данных групп больных по показателям, характеризующим эффективность лечебного процесса? Применен метод статистического анализа данных – кросстабуляция (сопряжение). Сопряжение это – процесс объединения двух (или нескольких) частот так, что каждая ячейка в построенной таблице представляется единственной комбинацией значений или уровней табулированных переменных. Кросстабуляция позволяет совместить частоты появления наблюдений на разных уровнях рассматриваемых факторов. Исследуя эти частоты, можно выявить связи между табулированными переменными и изучить структуру этой связи.

Так, кросстабуляцию для показателей степени тяжести течения мочекаменной болезни и улучшения состояния провели среди 61 больного. Первую группу (легкая степень нефролитиаза) составили 40 пациента, у которых для достижения уровня рН мочи, равной 7,8, дозировка цитратной смеси составила менее 6 мг/кг, а время, за которое рН мочи, достигнув уровня 7,8, снизилось до исходного, составило более чем 48 часов. Вторую группу (средняя степень нефролитиаза) составили 14 пациентов, у которых для достижения уровня рН мочи=7,8 дозировка цитратной смеси составила 6–17 мг/кг, а время, за которое рН мочи, достигнув уровня 7,8, снизилось до исходного, составило 24–48 часов. В третью группу (тяжелая степень нефролитиаза) вошли 7 пациентов, у которых для достижения уровня рН мочи=7,8 дозировка цитратной смеси превысила 17 мг/кг, а время, за которое рН мочи, достигнув уровня 7,8, снизилось до исходного, не превысило 24 часов.

Построили таблицу кросстабуляции для показателя улучшения самочувствия и степени тяжести течения болезни. В ячейке таблицы (рис. 1) на пересечении строки и столбца указаны количество больных, попавших в группу, соответствующую номеру строки – степени улучшение самочувствия, и номеру столбца – степени тяжести течения болезни. Так, например, частота 33 означает, что 33 больных принадлежат к группе с легкой степенью тяжести болезни; частота 1 означает, что 1 больной принадлежат к группе со средней степенью тяжести болезни, и 0 больных принадлежит к группе с «тяжелой степенью» тяжести болезни.

Во второй строке таблицы приведены проценты по столбцам, в третьей – проценты по строкам и процент от общего числа больных (всего). Например, по первому столбцу: общее число больных (40) – это 100%, 33 больных – это 82,5%, 7 больных – это 17,5%.

Результаты. Как видно из табл. 1, есть существенное различие в результатах лечения по улучшению самочувствия между группами по степени тяжести заболевания. Так, в группе «легкая» у 33 (82,5%) больных значительно улучшилось состояние, у 7 (17,5%) состояние улучшилось незначительно, у 0% состояние не изменилось. Для группы «средняя» динамика изменения процентов иная: у 1 (7,14%) больного состояние улучшилось значительно, у 12 (85,71 %) оно улучшилось незначительно, у 1(7,14%) состояние не изменилось. Для группы «тяжелая» динамика изменения процентов также отличается: значительно состояние не улучшилось ни у кого, у 2 (28,57 %) состояние улучшилось незначительно, а у 5(71,43%) оно не изменилось.

Таким образом, из таблицы кросстабуляции следует, что результаты лечения, которые оцениваются по улучшению самочувствия, существенно различаются в группах больных по тяжести состояния.

Как видно из табл. 2, есть существенное различие в результатах лечения по уменьшению размеров камней между группами по степени тяжести заболевания (РК) (исследование проведено среди 47 больных). Так, в группе «легкая» у 10 (34,48%) больных значительно уменьшились размеры камней (2–3 мм), у 19 (65,52%) они уменьшились незначительно (1–2 мм). Для группы «средняя» динамика изменения процентов иная. Значительно конкременты не уменьшились ни у кого, у 8 (72,73%) размеры камней уменьшились незначительно, у 3 (27,27%) они не изменились. Для группы «тяжелая» динамика изменения процентов тоже отличается. Значительного уменьшения конкрементов нет, у 2 (28,57%) размеры камней уменьшились незначительно, у 5 (71,43%) они не изменились.

Таким образом, из данной таблицы кросстабуляции также следует, что результаты лечения, которые оцениваются по уменьшению размеров камней, существенно отличаются в группах больных по тяжести состояния.

Аналогичным образом интерпретировали результаты кросстабуляции тяжести состояния и количество гиперэхогенных включений у 56 больных (КГВ) (табл. 3). В результатах лечения есть существенное различие по количеству гиперэхогенных включений между группами по степени тяжести заболевания. Так, в группе «легкая» у 23 (57,5%) больных значительно уменьшилось количество гиперэхогенных включений (более чем на 70% от исходного), у 17(42,5%) незначительно уменьшилось количество гиперэхогенных включений (от 40 до 70% от исходного). Для группы «средняя» динамика изменения процентов иная. Значительного уменьшения количества гиперэхогенных включений и без изменений нет, у всех 100% незначительно уменьшилось количество гиперэхогенных включений. Для группы «тяжелая» динамика изменения процентов также отличается. Значительного уменьшения количества гиперэхогенных включений нет, у 5 (83,33%) незначительно уменьшилось количество гиперэхогенных включений, у 1 (16,67%) количество гиперэхогенных включений не изменилось. Таким образом, из данной таблицы кросстабуляции также следует, что результаты лечения, которые оцениваются по уменьшению количества гиперэхогенных включений, существенно отличаются в группах больных по тяжести состояния.

Нами проверено: отличается ли количество приступов почечной колики в группах по тяжести состояния? На рис. 1 приведен график доверительных интервалов количества приступов почечной колики (КпПК) до лечения. Из графика видно, что среднее количество приступов до лечения в «легкой» группе сильно отличается от средних в «тяжелой» и «средней» группах. На рис. 2 приведен график доверительных интервалов после лечения, где видно, что средние количества приступов после лечения существенно отличаются во всех группах.

Для проверки гипотезы, согласно которой средние количества приступов в группах больных генеральной совокупности (все больные, страдающие ПК болезнью) равны, воспользовались критерием наименьшей значимой разности (НЗР). Так как все размеры меньше 0,05 и гипотезу о равенстве средних можно отвергать, принята альтернативная гипотеза, что средние во всех трех группах не равны. Таким образом, по количеству приступов после лечения группы больных существенно различаются, а именно, минимальное количество приступов соответствует «легкой» группе, далее идут «средняя» и «тяжелая» группы. Из этого следует, что эффективность лечения существенно зависит от групп больных по степени тяжести состояния больных.

Приведенные результаты статистических исследований доказывают правомочность и целесообразность предложенного способа классификации больных на группы однородности по степени тяжести заболевания. Методами статистического анализа показана достоверность отличия групп больных по основным показателям, характеризующим эффективность лечебных мероприятий.

Во время проведения цитратной терапии всем больным проведен общий анализ мочи на предмет изменения солевого состава с тем, чтобы не пропустить появления оксалатов или фосфатов. Ни в одном случае не отмечено появления вышеуказанных солей.

Обсуждение. На сегодняшний день тяжесть течения МКБ определяется по клинической форме заболевания, т.е. в зависимости от формы и локализации камня в мочевыделительной системе: по количеству камней (одиночный, множественные, коралловидный); по частоте возникновения (первичный, рецидивный); по локализации камней (чашечки, лоханки, двусторонние, мочеточника…); по характеру (инфицированный, неинфицированный) [2]. Данный способ отражает следствие болезни – образовавшийся камень, локализация и форма которого определяют тактику лечения, но не позволяют оценить степень тяжести течения заболевания на «докаменной» стадии, т.е. отразить состояние обмена веществ, являющихся этиопатогенетеническими причинами нефролитиаза.

У больных с мочекислым нефролитиазом отсутствует нормальное колебание рН мочи в пределах от 5,4 до 7,8. В материалах и методах мы подробно описали, что у всех исследованных больных предварительное 3–4-дневное измерение каждой порции мочи выявило их постоянное колебание в узких, резко кислых значениях (<5,8). Это явилось показанием к проведению цитратной терапии. В таких случаях стандартные рекомендации [6, 7] основываются на подборе такой дозы цитратного препарата, при которой рН мочи в утреннее, дневное и вечернее время будет колебаться либо от 6,0 до 6,6, либо от 7,0 до 7,2, так как принято считать: именно при этих значениях рН осуществляется наиболее эффективный литолиз мочекислых камней, но при таком подходе нередко поверхность камня покрывается либо оксалатным, либо фосфатным слоем [8, 10, 11], так как одним из важнейших местных факторов риска для выпадения в осадок любых солей является изоацидурия – длительное, стойкое постоянство рН мочи в узких пределах: если изоацидурия от 6,0 до 6,6, эти условия благоприятны для выпадения оксалатов, если изоацидурия превышает 6,8, эти условия благоприятны для выпадения в осадок фосфатов. При проведении цитратной терапии больных мочекислым нефролитиазом по нашей методике происходит литолиз чашечковых камней, правда, происходит медленнее, чем при стандартном подходе, но зато отсутствуют нежелательные эффекты в виде наслоения оксалатного или фосфатного слоя, а также появляется возможность оценки степени тяжести нарушений ацидогенеза, что позволяет строить прогноз течения нефролитиаза.

Материалы, полученные при проведении цитратной терапии 64 пациентам по нашей методике, убедительно свидетельствуют, что существует достоверный метод оценки степени тяжести течения мочекислого уролитиаза, позволяющий улучшить тактику лечения. Ни в одном случае не отмечено изменения состава имеющегося конкремента, что позволяет безопасно осуществлять прием цитратных препаратов на длительный срок.

Медико-социальный эффект предложенного лечебно-диагностического (диапевтического) подхода заключается в том, что он позволяет оценивать степень тяжести течения мочекислого нефролитиаза, а также определять прогноз течения заболевания.

Заключение. Изоацидурия – длительное пребывание рН мочи в узких пределах (амплитуда колебаний рН менее 0,8–1,2) активизирует определенные ферменты, для которых данные значения рН благоприятны, а следом за активизацией этой узкой группы ферментов в осадок выпадают соответствующие этим ферментам кристаллы. Длительную терапию цитратными препаратами целесообразно проводить таким образом, чтобы добиваться максимального размаха рН мочи (амплитуда колебаний – от 5,4 до 7,8), что позволит избежать наслоения на имеющийся камень иных кристаллов (оксалатов, фосфатов…). При этом целесообразно следить за тем, какая дозировка цитратной смеси необходима для максимального подъема рН мочи (рН=7,8) и сколько времени потребуется для снижения рН мочи до исходных резко кислых значений. Эти два показателя отражают степень тяжести нарушения метаболических процессов, лежащих в основе патогенеза мочекислого нефролитиаза.