Diagnosis and treatment of cystitis: more questions than answers?


E.V. Kulchavenya, S.Yu. Shevchenko, A.G. Cherednichenko

Novosibirsk Tuberculosis Research Institute of Minzdrav of Russia; Novosibirsk State Medical University of Minzdrav of Russia; City Polyclinic № 26, Novosibirsk
Introduction Despite the prevalence of acute cystitis, there are still many unsolved problems of diagnosis and treatment of this disease.
Material and methods To determine the nosological structure of dysuria, 126 female patients who sought medical attention for frequent painful urination were examined. To determine the incidence of outpatient visits to an urologist for patients with cystitis, medical records of 6753 patients of municipal outpatient clinic were analyzed. The results of treating cystitis in 85 patients also were evaluated.
Results Among 126 patients with dysuria, 31 (24.6%), 42 (33.3%) and 47 (37.3%) patients had acute uncomplicated cystitis, recurrent (chronic) cystitis without the complicating factors and recurrent (chronic) cystitis with complicating factors, respectively. Three (2.4%), 2 (1.6%) and 1 (0.8%) patients had trichomoniasis, urogenital herpes and tuberculosis, respectively. As a result of 6753 visits to the urologist, inflammatory diseases of the genitourinary system were detected in 3194 (47.3%) patients, of which 64.7%, 19.6%, 5.3% and 2.7% had chronic pyelonephritis, chronic cystitis, chronic prostatitis and acute cystitis, respectively. Selecting the optimal drugs increases the treatment effectiveness of acute uncomplicated and chronic cystitis by 6% and 17%, respectively.
Conclusions Most of clinical guidelines and scientific publications aimed at acute uncomplicated cystitis, while the proportion of the disease does not exceed 26% among the patients presenting with dysuria, and comprise only 2.7% among outpatient urologist visits for infectious and inflammatory diseases of the urogenital tract. Selecting the optimal drugs increases the treatment effectiveness of acute uncomplicated and chronic cystitis by 6% and 17%, respectively.

Введение. Широкая распространенность урогенитальных инфекций сомнений не вызывает, хотя частота выделения того или иного уропатогена и спектр возбудителей сильно варьируются в зависимости от региона [1]; широкомасштабных эпидемиологических исследований не проводилось. По мнению зарубежных исследователей, острый неосложненный цистит остается одним из самых частых урологических диагнозов, став причиной около 8 млн обращений к врачу в год [2]. Несмотря на то что цистит является доброкачественным заболеванием, склонным к самоизлечению, результаты терапии не всегда удовлетворяют [3]. До сих пор нередки и диагностические ошибки [4, 5].

Проблема заключается в том, что доброкачественное по своей сути заболевание цистит имеет удручающе низкую излечимость, склонен к рецидивированию и хронизации. Цель исследования – определить частоту обращений в муниципальную поликлинику мегаполиса по поводу острого цистита; сравнить эффективность лечения больных циститом при оптимальном и неоптимальном подборе препаратов, а также проанализировать структуру нозологий, сопровождающихся дизурией под маской цистита, на примере амбулаторного приема.

Материалы и методы. Мы проанализировали структуру заболеваний, вызвавших дизурию у 126 пациенток в возрасте от 21 года до 58 лет. Также для оценки нозологической структуры поликлинического урологического приема проведен ретроспективный анализ амбулаторных карт 6753 больных городской поликлиники № 26 г. Новосибирска, обратившихся к урологу в период с марта 2014 по май 2015 г. Анализ учета заболеваемости осуществляли по доминирующему на момент обращения диагнозу, сопутствующие урологические заболевания при включении в исследование не учитывались. Таким образом, была получена структура заболеваемости с учетом основной причины обращения пациента в поликлинику.

Оценку эффективности лечения больных острым и хроническим циститом при оптимальном и неоптимальном режимах терапии осуществляли путем проведения открытого сравнительного ретроспективного исследования. Объектом исследования были 85 пациенток с острым и хроническим циститом в стадии обострения. Пациентки были распределены в две группы. В 1-й группе (37 человек) пациентки получали оптимальную терапию: антибиотики (фосфомицин, нитрофураны, гентамицин, цефалоспорины II и III поколений, ингибиторзащищенные пенициллины) в сочетании с нестероидными противовоспалительными препаратами, фитотерапией (канефрон) и иммунопрофилактикой рецидивов (уро-ваксом). Обследованные 2-й группы (48 человек) получали неоптимальную терапию (фторхинолоны, амикацин – препараты, ингибирующие рост M. tuberculosis; ампициллин, нитроксолин – характеризуются высокой резистентностью к ним уропатогенов). Критериями эффективности лечения стали прекращение дизурии и нормализация анализов мочи.

Результаты. Среди 126 больных, обратившихся к врачу по поводу учащенного болезненного мочеиспускания, у 31 (24,6%) пациентки был диагностирован острый неосложненный цистит, у 42 (33,3%) – рецидивирующий (хронический) цистит без установленных осложняющих факторов, у 47 (37,3%) – рецидивирующий (хронический) цистит с осложняющими факторами: аномалия развития мочевой системы, сопутствующие заболевания (сахарный диабет, мочекаменная болезнь, хронический пиелонефрит, нейрогенный мочевой пузырь), перенесенные операции/травмы на органах малого таза, контрацепция вагинальными спермицидами). Также у 3 (2,4%) пациенток выявлен трихомониаз, у 2 (1,6%) – урогенитальный герпес, у 1 (0,8%) – туберкулез.

Причиной обращений к урологу поликлиники 3194 (47,3%) из 6753 человек послужили воспалительные заболевания мочеполовой системы. В структуре воспалительных заболеваний мочеполовой системы доминирующее место занимал хронический пиелонефрит (64,7%), на втором месте был хронический цистит (19,6%). Доля больных хроническим простатитом составила 5,3%, острым циститом – 2,7%.

При оптимальном режиме терапии больных острым циститом купирование дизурии и нормализация анализов мочи были достигнуты в 100% случаев. Использование неоптимальных схем лечения острого воспаления слизистой мочевого пузыря привело к прекращению симптомов дизурии только в 80% случаев, к прекращению пиурии – в 94,1%. Анализ результатов терапии больных при обострении хронического цистита выявил следующее: при оптимальном режиме прекращение дизурии достигнуто в 74% случаев, нормализация анализов мочи – в 80%, при неоптимальном режиме – в 53 и 63,6% случаев соответственно. Бактериологический контроль лечения острого/обострения хронического цистита в условиях поликлиники выполнить не представлялось возможным.

Обсуждение. Первое Руководство по лечению больных острым циститом было опубликовано в 1999 г. Обществом инфекционных болезней США (the Infectious Diseases Society of America (IDSA) [6], в котором рекомендовано назначать трехдневный курс ко-тримоксазола, уже тогда подчеркивалась необходимость учитывать лекарственную резистентность уропатогенов [2]. В 2010 г. Руководство IDSA наряду с ко-тримоксазолом рекомендовало в качестве препаратов эмпирической терапии нитрофурантоин и фосфомицин. Фторхинолоны рассматривались как резервные альтернативные лекарственные средства. Настойчивое внедрение этого руководства, в том числе среди семейных врачей общей практики, привело к тому, что к 2012 г. число докторов, следовавших его рекомендациям, возросло с 44 до 68%, а частота назначения фторхинолонов при остром неосложненном цистите упала с 44 до 14% [2, 6].

Через 3 года анализ приверженности врачей рекомендациям IDSA в отношении урогенитальных инфекций выявил следующее. Только 64,1% больных неосложненным циститом и 42,2% пациентов с осложненными урогенитальными инфекциями получали рекомендованные антибиотики. Были выявлены нарушения и в отношении длительности терапии, которая оказалась короче для 71,9% больных неосложненными инфекциями и для 58,6% – осложненными. Остается непонятным: почему, приводя такие цифры, авторы заключают, что более 90% специалистов следуют рекомендациям IDSA [7]?

Исследование З. К. Гаджиевой и соавт. [8] продемонстрировало удручающе низкие показатели соответствия отечественным и международным рекомендациям терапии по поводу цистита, назначаемой урологами и гинекологами. Проведенный нами опрос также показал, что уровень знаний интернов и ординаторов по оптимальной терапии урогенитальных инфекций недостаточен. До 25% врачебных назначений по поводу острого и хронического цистита не являются оптимальными и потенциально могут способствовать позднему выявлению уротуберкулеза [9].

Нитрофураны применяют в урологической практике уже более 60 лет, и они не потеряли своей актуальности, действуя не только на E. coli, но и на Staphylococcus saprophyticus и Enterococcus species. Однако следует иметь в виду токсичность препаратов этой группы в отношении легких, печени и периферической нервной системы, поэтому в некоторых странах (включая Германию) нитрофурантоин не входит в число антибактериальных препаратов первой линии, назначаемых при остром цистите [10]. S. Sakaan и соавт. [11], проанализировав литературу с 1961 по 2013 г., приводят случаи нитрофурантоининдуцированной гепатотоксичности, с которой, впрочем, успешно справлялись при помощи кортикостероидов.

Штаммы E. coli с множественной лекарственной устойчивостью в США в 2001 г. выявлены в 9,1% случаев, в 2010 г. – в 17%. Изоляты с устойчивостью к трем, четырем и пяти препаратам были резистентны к нитрофурантоину соответственно в 2,1, 7,5 и 24,1% случаев, к ко-тримоксазолу – в 62,6, 88,6 и 97,9%, к ципрофлоксацину – в 48,9, 84,3 и 98,2% [12].

В России при остром неосложненном цистите принято назначать фосфомицина трометамол и фуразидина хлорид [13]. При этом, несмотря на хорошие непосредственные результаты лечения, в каждом втором случае заболевание рецидивирует, что косвенно свидетельствует о недостаточности терапии. Сегодня фосфомицин демонстрирует in vitro наивысшую эффективность по отношению к уропатогенам, доля резистентных штаммов ничтожно мала [14], однако повсеместно отмечается рост частоты случаев отсутствия эффекта от стандартного лечения больных острым неосложненным циститом [15]. Несмотря на высокую эффективность фосфомицина и нитрофурантоина in vitro, клинический результат не всегда удовлетворяет врача и пациента. Вероятно, это связано с вирулентностью штамма микроорганизма, вызвавшего заболевание. Сравнивали количество генов адгезии в уропатогенных штаммах E. coli и в штаммах комменсалов, выделенных из кишечной флоры. Уропатогенная E. coli продуцировала β-лактамазы и обладала генами адгезии достоверно чаше, чем E. coli из нормальной кишечной микрофлоры [16]. В другом недавно проведенном исследовании 90,3% штаммов E. coli имели по крайней мере один ген вирулентности; 60% штаммов были резистентны по крайней мере к одному антибиотику. Наибольший уровень устойчивости был к ампицилину (79%) и ко-тримоксазолу (41,9%). Половина штаммов была полирезистентна [17].

В Китае было проведено многоцентровое исследование по оценке эффективности для больных циститом 3 г фосфомицина, принимаемого 1 раз в день с повтором на 3-й и 5-й день. На 15-й день от приема первой дозы выздоровление наступило у 95,3% больных острым неосложненным циститом, у 77,8% больных рецидивирующим циститом и у 64,5% пациенток, имевших какие-либо осложняющие факторы (менопауза, сахарный диабет и т.п.) [3]. Вместе с тем совсем свежее исследование показало, что фосфомицин может быть не менее эффективным, чем эртапенем [18].

Многоцентровое рандомизированное исследование [19] было посвящено сравнению эффективности двух доз фосфомицина (3 г) с приемом через 72 ч и ципрофлоксацина по 0,25 г дважды в день в течение 3 дней. В исследование включили 118 женщин в постменопаузе. Моча 30,5% женщин исходно была стерильной, в моче 69,5% женщин был получен рост E. coli (76,8%), K. pneumoniae (7,3%), P. mirabilis (4,9%) и Enterococcus spp. (3,7%). При контрольном обследовании через 4 нед у 62,6% пациенток, получавших фосфомицин, и у 59 % женщин, получавших ципрофлоксацин, рост микрофлоры в моче не определялся; жалобы отсутствовали соответственно у 86,5 и 82% обследованных. При равной эффективности двух антибиотиков отмечена лучшая переносимость фосфомицина: побочные реакции в этой группе больных отмечены в 3,5% наблюдений, в группе ципрофлоксацина – в 9,1% [19]. На наш взгляд, эффективность лечения в обеих группах низка, риск рецидива велик и больным необходимо было дополнительно назначать фитотерапию, а также нестероидные противовоспалительные препараты.

Среди 347 женщин в возрасте от 18 до 65 лет с симптомами острого цистита у 78% была обнаружена патогенная флора в моче, преимущественно E. coli (71 %), которая сохраняла чувствительность к нитрофурантоину в 100% случаев, фосфомицину – в 99%, офлоксацину – в 97% и к ко-тримоксазолу – в 87%. Авторы полагают, что такая высокая чувствительность микрофлоры обусловлена тем, что у пациенток был первый эпизод заболевания и они ранее не принимали антибиотики по этому поводу [20].

Из 356 женщин с симптомами острого цистита рост бактериальной микрофлоры был получен всего в 55,6% наблюдений и лишь в половине случаев это была E. coli. Авторы отметили наибольшую резистентность к левофлоксацину, наименьшую (менее 10 %) – к фосфомицину и нитрофурантоину [3].

Японская ассоциация инфекционных болезней (Japanese Associations for Infectious Diseases (JAID) и Японское общество химиотерапии (Japanese Society of Chemotherapy (JSC) в 2014 г. в качестве первой линии эмпирического лечения больных острым неосложненным циститом назвали трехдневный курс фторхинолонов [21]. Двести девяносто четыре пациентки с острым неосложненным циститом получали ципрофлоксацин в течение 5 дней; для 15,3% женщин эффективность терапии оказалась недостаточной [22]. E. coli была причиной развития острого цистита у 63,7% больных, причем только в 11,1% случаев возбудитель был резистентным к левофлоксацину. Вопреки локальным рекомендациям авторы более половины (63,7%) амбулаторных больных лечили цефалоспоринами, остальные 26,6% пациентов получали фторхинолоны. В обеих группах эффективность была высокой и сопоставимой (92,1 и 97,1% соответственно) [21].

В Нигерии препараты первого выбора при лечении больных острым циститом – нитрофурантоин, ципрофлоксацин и офлоксацин [23]. Для нас остается загадкой: почему весь мир предпочитает нитрофурантоин, в то время как фуразидин в 2,5 раза активнее и лучше переносится?

Рандомизированное двойное слепое исследование, в которое включили 300 молодых женщин, больных острым неосложненным циститом, показало больший эффект трехдневного приема 250 мг ципрофлоксацина дважды в день по сравнению с приемом 100 мг цефподоксима также дважды в день в течение трех дней [24]. На наш взгляд, исследование некорректно: заведомо низкие дозы цефалоспорина и не могли оказать ожидаемого действия. Впрочем, доза ципрофлоксацина также была субоптимальной. Складывается впечатление, будто больные выздоровели сами по себе, безотносительно к проводимому лечению.

В работе [25] проведено сравнение эффективности трех- и семидневного курсов фаропенемом для женщин, больных острым циститом. У 23% пациенток на первом визите не была выявлена микрофлора в моче; у остальных в 73,9% случаев получен рост E. coli. Трехдневный курс оказался эффективным в 76,7% наблюдений, семидневный – в 80,2%; при этом у каждой десятой пациентки возникали те или иные побочные реакции, преимущественно диарея [25].

Остается открытым вопрос диагностики цистита, поскольку на первом приеме врач может только констатировать температуру тела, при пальпации определить боль в надлонной области (возможно) и зафиксировать жалобы пациентки (с ее слов). Крайне редко в день обращения возможен хотя бы общий анализ мочи и абсолютно невозможно определить этиологию заболевания, ибо результат из бактериологической лаборатории приходит в лучшем случае через 2–3 дня. До настоящего времени в большинстве лабораторий придерживаются организации микробиологического исследования в соответствии с приказом Минздрава СССР «Об унификации микробиологических (бактериологических) методов исследования, применяемых в клинико-диагностических лабораториях лечебно-профилактических учреждений» № 535 от 22.04.1985. Классическими остаются этапы проведения исследования: посев исследуемого материала, культивирование, оценка результатов исследования и при получении роста – выполнение ряда работ: выделение «чистой» культуры, проведение видовой идентификации, определение чувствительности к антибактериальным препаратам. Как правило, используя «классические» методы микробиологического исследования, лаборатория может дать предварительный ответ через день после получения результатов и окончательный – через 4 дня.

Совершенствование материально-технической базы лабораторий, расширение номенклатуры питательных сред, внедрение в практику хромогенных сред, расширение возможностей применения автоматических и полуавтоматических анализаторов позволили в ряде случаев сократить сроки выдачи результата микробиологического исследования до 2 дней. Так, для идентификации микроорганизмов применяется методика времяпролетной масс-спектрометрии на оборудовании MALDI-ToF (масс-спектрометр Microflex, Германия, «Bruker»). Методика времяпролетной масс-спектрометрии на оборудовании MALDI-ToF Microflex (Германия, «Bruker») позволяет проводить идентификацию микроорганизмов на 2-е сутки от первичного посева при получении «чистой» культуры. Время выполнения теста с учетом пробоподготовки составляет 3–5 мин.

Антибиотикорезистентность определяют на анализаторе Phoenix 100 («Becton Dickinson», США) в течение 8–12 ч. Не многим поликлиникам доступен автоматизированный бактериологический анализатор BD Phoenix 100, способный идентифицировать (используя одновременно флуориметрический и колориметрический методы) до 160 видов грамотрицательных, 145 грамположительных бактерий и 64 вида грибов и дрожжей со специфичностью 98% и чувствительностью 96%. Скорость идентификации составляет всего 2–3 ч для 85% микроорганизмов и не более 6 ч для оставшихся 15%. Время получения результата по чувствительности – до 10 ч. Благодаря программному обеспечению система автоматически выявляет и отслеживает различные механизмы резистентности бактерий к антибиотикам.

При оценке жалоб велик элемент субъективизма, который пытаются нивелировать созданием специальных опросников. Например, в Германии разработана шкала симптомов Acute Cystitis Symptom Score (ACSS), которая показала чувствительность 94% и специфичность 90% [26].

Во многих исследованиях посев на микрофлору средней порции самостоятельно выпущенной мочи роста бактериальной флоры у части (до трети) больных не давал [19, 20, 24, 25, 27]. Однако вопреки всякой логике этих пациентов лечили антибиотиками и не обследовали на туберкулез.

Важной проблемой в дифференциальной диагностике по-прежнему остается туберкулез мочевого пузыря [28–31]. При высоком индексе настороженности и имея весь спектр диагностических манипуляций, мы выявили туберкулез у 1 (0,8%) из 126 больных дизурией, включенных в исследование. Назначение в качестве эмпирической терапии антибиотиков, не ингибирующих M. tuberculosis, служит, по сути, терапией ex juvantibus и позволяет в случае отсутствия эффекта от лечения своевременно заподозрить уротуберкулез [32].

Растущая резистентность микрофлоры и невозможность достигать 100%-ного излечения такого, казалось бы, доброкачественно заболевания, как острый цистит, вынуждает подходить к выбору терапии индивидуально, оценивая все риски и потенциальные осложняющие факторы [33]. Отказ от презервативов в пользу комбинированных оральных контрацептивов в сочетании с профилактическим приемом канефрона позволил в 3 раза снизить частоту рецидивов цистита [34]. Профилактика рецидива требует изменения образа жизни [35, 36], оптимальной контрацепции, в ряде случаев – иммунопрофилактики уро-ваксомом [37, 38]. Хотя последнее рандомизированное двойное слепое многоцентровое исследование в параллельных группах по предотвращению рецидива цистита у женщин не показало никакого преимущества лиофилизата E. coli по сравнению с плацебо. Авторы связывают это с многочисленными нарушениями протокола и изменением технологии изготовления препарата [39].

К. Набер неоднократно указывал, что, согласно последним данным, не меньшую (а иногда и большую) чем инфекция, роль, в развитии цистита играет воспаление, что доказывается высокой эффективностью нестероидных противовоспалительных препаратов [40–42].

Фитотерапию рассматривают как дополнительное или альтернативное лечение. Монотерапия экстрактом клюквы в сочетании с лактобациллами в течение 2 мес оказалась эффективной для 33 женщин в пременопаузе, больных острым циститом [43]. Прием канефрона как монотерапия или в сочетании с нестероидными противовоспалительными препаратами также позволил отказаться от назначения антибиотиков более чем 80% больных острым неосложненным циститом [42, 43].

В завершение хотелось бы задать тот же вопрос, с которого мы начали: сколько же у нас больных острым неосложненным циститом? В. В. Рафальский и соавт. [44] указывали, что доля таких пациентов среди амбулаторных больных инфекциями мочевыводящих путей составляет 31,9%. Так ли это? Недавно уважаемому профессору, читающему лекции по урогенитальным инфекциям по всей стране, пытливая аудитория задала вопрос: мол, а у Вас лично сколько было больных острым неосложненным циститом? Профессор честно признался, что ни одного. Наши данные также свидетельствуют о крайне невысоких показателях обращаемости больных острым неосложненным циститом за медицинской помощью. Откуда же тогда эти 8 млн [2], ссылка на которые кочует из статьи в статью? В Европе отрицают саму возможность существования хронического цистита, а в России есть немало подтверждений этому факту [5], проблему же составляет отнюдь не лечение больной острым неосложненным циститом, а перевод в длительную ремиссию хронического заболевания.

Выводы

  1. Основная часть рекомендаций и научных публикаций касается лечения больных острым неосложненным циститом, в то время как доля этого заболевания среди причин дизурии у обратившихся больных не превышает 26% и составляет всего 2,7% в структуре инфекционно-воспалительных заболеваний урогенитального тракта, выявляемых на амбулаторном урологическом приеме.
  2. Оптимальная терапия больных циститом повышает эффективность лечения при остром неосложненном течении на 6%, а при хроническом цистите – на 17%.
  3. Консенсуса по диагностике и лечению цистита нет ни в одной стране, тем более на международном уровне; врачи при выборе терапии предпочитают полагаться на свой опыт, а не на национальные и международные рекомендации.


About the Autors


Corresponding author: E.V. Kulchavenya – Dr.Med.Sci., Prof., Principal Research Fellow at TB Research Institute, Prof. at Department of Tuberculosis of NSMU; e-mail: urotub@yandex.ru


Similar Articles


Бионика Медиа