Введение. Широкая распространенность урогенитальных инфекций сомнений не вызывает, хотя частота выделения того или иного уропатогена и спектр возбудителей сильно варьируются в зависимости от региона [1]; широкомасштабных эпидемиологических исследований не проводилось. По мнению зарубежных исследователей, острый неосложненный цистит остается одним из самых частых урологических диагнозов, став причиной около 8 млн обращений к врачу в год [2]. Несмотря на то что цистит является доброкачественным заболеванием, склонным к самоизлечению, результаты терапии не всегда удовлетворяют [3]. До сих пор нередки и диагностические ошибки [4, 5].

Проблема заключается в том, что доброкачественное по своей сути заболевание цистит имеет удручающе низкую излечимость, склонен к рецидивированию и хронизации. Цель исследования – определить частоту обращений в муниципальную поликлинику мегаполиса по поводу острого цистита; сравнить эффективность лечения больных циститом при оптимальном и неоптимальном подборе препаратов, а также проанализировать структуру нозологий, сопровождающихся дизурией под маской цистита, на примере амбулаторного приема.

Материалы и методы. Мы проанализировали структуру заболеваний, вызвавших дизурию у 126 пациенток в возрасте от 21 года до 58 лет. Также для оценки нозологической структуры поликлинического урологического приема проведен ретроспективный анализ амбулаторных карт 6753 больных городской поликлиники № 26 г. Новосибирска, обратившихся к урологу в период с марта 2014 по май 2015 г. Анализ учета заболеваемости осуществляли по доминирующему на момент обращения диагнозу, сопутствующие урологические заболевания при включении в исследование не учитывались. Таким образом, была получена структура заболеваемости с учетом основной причины обращения пациента в поликлинику.

Оценку эффективности лечения больных острым и хроническим циститом при оптимальном и неоптимальном режимах терапии осуществляли путем проведения открытого сравнительного ретроспективного исследования. Объектом исследования были 85 пациенток с острым и хроническим циститом в стадии обострения. Пациентки были распределены в две группы. В 1-й группе (37 человек) пациентки получали оптимальную терапию: антибиотики (фосфомицин, нитрофураны, гентамицин, цефалоспорины II и III поколений, ингибиторзащищенные пенициллины) в сочетании с нестероидными противовоспалительными препаратами, фитотерапией (канефрон) и иммунопрофилактикой рецидивов (уро-ваксом). Обследованные 2-й группы (48 человек) получали неоптимальную терапию (фторхинолоны, амикацин – препараты, ингибирующие рост M. tuberculosis; ампициллин, нитроксолин – характеризуются высокой резистентностью к ним уропатогенов). Критериями эффективности лечения стали прекращение дизурии и нормализация анализов мочи.

Результаты. Среди 126 больных, обратившихся к врачу по поводу учащенного болезненного мочеиспускания, у 31 (24,6%) пациентки был диагностирован острый неосложненный цистит, у 42 (33,3%) – рецидивирующий (хронический) цистит без установленных осложняющих факторов, у 47 (37,3%) – рецидивирующий (хронический) цистит с осложняющими факторами: аномалия развития мочевой системы, сопутствующие заболевания (сахарный диабет, мочекаменная болезнь, хронический пиелонефрит, нейрогенный мочевой пузырь), перенесенные операции/травмы на органах малого таза, контрацепция вагинальными спермицидами). Также у 3 (2,4%) пациенток выявлен трихомониаз, у 2 (1,6%) – урогенитальный герпес, у 1 (0,8%) – туберкулез.

Причиной обращений к урологу поликлиники 3194 (47,3%) из 6753 человек послужили воспалительные заболевания мочеполовой системы. В структуре воспалительных заболеваний мочеполовой системы доминирующее место занимал хронический пиелонефрит (64,7%), на втором месте был хронический цистит (19,6%). Доля больных хроническим простатитом составила 5,3%, острым циститом – 2,7%.

При оптимальном режиме терапии больных острым циститом купирование дизурии и нормализация анализов мочи были достигнуты в 100% случаев. Использование неоптимальных схем лечения острого воспаления слизистой мочевого пузыря привело к прекращению симптомов дизурии только в 80% случаев, к прекращению пиурии – в 94,1%. Анализ результатов терапии больных при обострении хронического цистита выявил следующее: при оптимальном режиме прекращение дизурии достигнуто в 74% случаев, нормализация анализов мочи – в 80%, при неоптимальном режиме – в 53 и 63,6% случаев соответственно. Бактериологический контроль лечения острого/обострения хронического цистита в условиях поликлиники выполнить не представлялось возможным.

Обсуждение. Первое Руководство по лечению больных острым циститом было опубликовано в 1999 г. Обществом инфекционных болезней США (the Infectious Diseases Society of America (IDSA) [6], в котором рекомендовано назначать трехдневный курс ко-тримоксазола, уже тогда подчеркивалась необходимость учитывать лекарственную резистентность уропатогенов [2]. В 2010 г. Руководство IDSA наряду с ко-тримоксазолом рекомендовало в качестве препаратов эмпирической терапии нитрофурантоин и фосфомицин. Фторхинолоны рассматривались как резервные альтернативные лекарственные средства. Настойчивое внедрение этого руководства, в том числе среди семейных врачей общей практики, привело к тому, что к 2012 г. число докторов, следовавших его рекомендациям, возросло с 44 до 68%, а частота назначения фторхинолонов при остром неосложненном цистите упала с 44 до 14% [2, 6].

Через 3 года анализ приверженности врачей рекомендациям IDSA в отношении урогенитальных инфекций выявил следующее. Только 64,1% больных неосложненным циститом и 42,2% пациентов с осложненными урогенитальными инфекциями получали рекомендованные антибиотики. Были выявлены нарушения и в отношении длительности терапии, которая оказалась короче для 71,9% больных неосложненными инфекциями и для 58,6% – осложненными. Остается непонятным: почему, приводя такие цифры, авторы заключают, что более 90% специалистов следуют рекомендациям IDSA [7]?

Исследование З. К. Гаджиевой и соавт. [8] продемонстрировало удручающе низкие показатели соответствия отечественным и международным рекомендациям терапии по поводу цистита, назначаемой урологами и гинекологами. Проведенный нами опрос также показал, что уровень знаний интернов и ординаторов по оптимальной терапии урогенитальных инфекций недостаточен. До 25% врачебных назначений по поводу острого и хронического цистита не являются оптимальными и потенциально могут способствовать позднему выявлению уротуберкулеза [9].

Нитрофураны применяют в урологической практике уже более 60 лет, и они не потеряли своей актуальности, действуя не только на E. coli, но и на Staphylococcus saprophyticus и Enterococcus species. Однако следует иметь в виду токсичность препаратов этой группы в отношении легких, печени и периферической нервной системы, поэтому в некоторых странах (включая Германию) нитрофурантоин не входит в число антибактериальных препаратов первой линии, назначаемых при остром цистите [10]. S. Sakaan и соавт. [11], проанализировав литературу с 1961 по 2013 г., приводят случаи нитрофурантоининдуцированной гепатотоксичности, с которой, впрочем, успешно справлялись при помощи кортикостероидов.

Штаммы E. coli с множественной лекарственной устойчивостью в США в 2001 г. выявлены в 9,1% случаев, в 2010 г. – в 17%. Изоляты с устойчивостью к трем, четырем и пяти препаратам были резистентны к нитрофурантоину соответственно в 2,1, 7,5 и 24,1% случаев, к ко-тримоксазолу – в 62,6, 88,6 и 97,9%, к ципрофлоксацину – в 48,9, 84,3 и 98,2% [12].

В России при остром неосложненном цистите принято назначать фосфомицина трометамол и фуразидина хлорид [13]. При этом, несмотря на хорошие непосредственные результаты лечения, в каждом втором случае заболевание рецидивирует, что косвенно свидетельствует о недостаточности терапии. Сегодня фосфомицин демонстрирует in vitro наивысшую эффективность по отношению к уропатогенам, доля резистентных штаммов ничтожно мала [14], однако повсеместно отмечается рост частоты случаев отсутствия эффекта от стандартного лечения больных острым неосложненным циститом [15]. Несмотря на высокую эффективность фосфомицина и нитрофурантоина in vitro, клинический результат не всегда удовлетворяет врача и пациента. Вероятно, это связано с вирулентностью штамма микроорганизма, вызвавшего заболевание. Сравнивали количество генов адгезии в уропатогенных штаммах E. coli и в штаммах комменсалов, выделенных из кишечной флоры. Уропатогенная E. coli продуцировала β-лактамазы и обладала генами адгезии достоверно чаше, чем E. coli из нормальной кишечной микрофлоры [16]. В другом недавно проведенном исследовании 90,3% штаммов E. coli имели по крайней мере один ген вирулентности; 60% штаммов были резистентны по крайней мере к одному антибиотику. Наибольший уровень устойчивости был к ампицилину (79%) и ко-тримоксазолу (41,9%). Половина штаммов была полирезистентна [17].

В Китае было проведено многоцентровое исследование по оценке эффективности для больных циститом 3 г фосфомицина, принимаемого 1 раз в день с повтором на 3-й и 5-й день. На 15-й день от приема первой дозы выздоровление наступило у 95,3% больных острым неосложненным циститом, у 77,8% больных рецидивирующим циститом и у 64,5% пациенток, имевших какие-либо осложняющие факторы (менопауза, сахарный диабет и т.п.) [3]. Вместе с тем совсем свежее исследование показало, что фосфомицин может быть не менее эффективным, чем эртапенем [18].

Многоцентровое рандомизированное исследование [19] было посвящено сравнению эффективности двух доз фосфомицина (3 г) с приемом через 72 ч и ципрофлоксацина по 0,25 г дважды в день в течение 3 дней. В исследование включили 118 женщин в постменопаузе. Моча 30,5% женщин исходно была стерильной, в моче 69,5% женщин был получен рост E. coli (76,8%), K. pneumoniae (7,3%), P. mirabilis (4,9%) и Enterococcus spp. (3,7%). При контрольном обследовании через 4 нед у 62,6% пациенток, получавших фосфомицин, и у 59 % женщин, получавших ципрофлоксацин, рост микрофлоры в моче не определялся; жалобы отсутствовали соответственно у 86,5 и 82% обследованных. При равной эффективности двух антибиотиков отмечена лучшая переносимость фосфомицина: побочные реакции в этой группе больных отмечены в 3,5% наблюдений, в группе ципрофлоксацина – в 9,1% [19]. На наш взгляд, эффективность лечения в обеих группах низка, риск рецидива велик и больным необходимо было дополнительно назначать фитотерапию, а также нестероидные противовоспалительные препараты.

Среди 347 женщин в возрасте от 18 до 65 лет с симптомами острого цистита у 78% была обнаружена патогенная флора в моче, преимущественно E. coli (71 %), которая сохраняла чувствительность к нитрофурантоину в 100% случаев, фосфомицину – в 99%, офлоксацину – в 97% и к ко-тримоксазолу – в 87%. Авторы полагают, что такая высокая чувствительность микрофлоры обусловлена тем, что у пациенток был первый эпизод заболевания и они ранее не принимали антибиотики по этому поводу [20].

Из 356 женщин с симптомами острого цистита рост бактериальной микрофлоры был получен всего в 55,6% наблюдений и лишь в половине случаев это была E. coli. Авторы отметили наибольшую резистентность к левофлоксацину, наименьшую (менее 10 %) – к фосфомицину и нитрофурантоину [3].

Японская ассоциация инфекционных болезней (Japanese Associations for Infectious Diseases (JAID) и Японское общество химиотерапии (Japanese Society of Chemotherapy (JSC) в 2014 г. в качестве первой линии эмпирического лечения больных острым неосложненным циститом назвали трехдневный курс фторхинолонов [21]. Двести девяносто четыре пациентки с острым неосложненным циститом получали ципрофлоксацин в течение 5 дней; для 15,3% женщин эффективность терапии оказалась недостаточной [22]. E. coli была причиной развития острого цистита у 63,7% больных, причем только в 11,1% случаев возбудитель был резистентным к левофлоксацину. Вопреки локальным рекомендациям авторы более половины (63,7%) амбулаторных больных лечили цефалоспоринами, остальные 26,6% пациентов получали фторхинолоны. В обеих группах эффективность была высокой и сопоставимой (92,1 и 97,1% соответственно) [21].

В Нигерии препараты первого выбора при лечении больных острым циститом – нитрофурантоин, ципрофлоксацин и офлоксацин [23]. Для нас остается загадкой: почему весь мир предпочитает нитрофурантоин, в то время как фуразидин в 2,5 раза активнее и лучше переносится?

Рандомизированное двойное слепое исследование, в которое включили 300 молодых женщин, больных острым неосложненным циститом, показало больший эффект трехдневного приема 250 мг ципрофлоксацина дважды в день по сравнению с приемом 100 мг цефподоксима также дважды в день в течение трех дней [24]. На наш взгляд, исследование некорректно: заведомо низкие дозы цефалоспорина и не могли оказать ожидаемого действия. Впрочем, доза ципрофлоксацина также была субоптимальной. Складывается впечатление, будто больные выздоровели сами по себе, безотносительно к проводимому лечению.

В работе [25] проведено сравнение эффективности трех- и семидневного курсов фаропенемом для женщин, больных острым циститом. У 23% пациенток на первом визите не была выявлена микрофлора в моче; у остальных в 73,9% случаев получен рост E. coli. Трехдневный курс оказался эффективным в 76,7% наблюдений, семидневный – в 80,2%; при этом у каждой десятой пациентки возникали те или иные побочные реакции, преимущественно диарея [25].

Остается открытым вопрос диагностики цистита, поскольку на первом приеме врач может только констатировать температуру тела, при пальпации определить боль в надлонной области (возможно) и зафиксировать жалобы пациентки (с ее слов). Крайне редко в день обращения возможен хотя бы общий анализ мочи и абсолютно невозможно определить этиологию заболевания, ибо результат из бактериологической лаборатории приходит в лучшем случае через 2–3 дня. До настоящего времени в большинстве лабораторий придерживаются организации микробиологического исследования в соответствии с приказом Минздрава СССР «Об унификации микробиологических (бактериологических) методов исследования, применяемых в клинико-диагностических лабораториях лечебно-профилактических учреждений» № 535 от 22.04.1985. Классическими остаются этапы проведения исследования: посев исследуемого материала, культивирование, оценка результатов исследования и при получении роста – выполнение ряда работ: выделение «чистой» культуры, проведение видовой идентификации, определение чувствительности к антибактериальным препаратам. Как правило, используя «классические» методы микробиологического исследования, лаборатория может дать предварительный ответ через день после получения результатов и окончательный – через 4 дня.

Совершенствование материально-технической базы лабораторий, расширение номенклатуры питательных сред, внедрение в практику хромогенных сред, расширение возможностей применения автоматических и полуавтоматических анализаторов позволили в ряде случаев сократить сроки выдачи результата микробиологического исследования до 2 дней. Так, для идентификации микроорганизмов применяется методика времяпролетной масс-спектрометрии на оборудовании MALDI-ToF (масс-спектрометр Microflex, Германия, «Bruker»). Методика времяпролетной масс-спектрометрии на оборудовании MALDI-ToF Microflex (Германия, «Bruker») позволяет проводить идентификацию микроорганизмов на 2-е сутки от первичного посева при получении «чистой» культуры. Время выполнения теста с учетом пробоподготовки составляет 3–5 мин.

Антибиотикорезистентность определяют на анализаторе Phoenix 100 («Becton Dickinson», США) в течение 8–12 ч. Не многим поликлиникам доступен автоматизированный бактериологический анализатор BD Phoenix 100, способный идентифицировать (используя одновременно флуориметрический и колориметрический методы) до 160 видов грамотрицательных, 145 грамположительных бактерий и 64 вида грибов и дрожжей со специфичностью 98% и чувствительностью 96%. Скорость идентификации составляет всего 2–3 ч для 85% микроорганизмов и не более 6 ч для оставшихся 15%. Время получения результата по чувствительности – до 10 ч. Благодаря программному обеспечению система автоматически выявляет и отслеживает различные механизмы резистентности бактерий к антибиотикам.

При оценке жалоб велик элемент субъективизма, который пытаются нивелировать созданием специальных опросников. Например, в Германии разработана шкала симптомов Acute Cystitis Symptom Score (ACSS), которая показала чувствительность 94% и специфичность 90% [26].

Во многих исследованиях посев на микрофлору средней порции самостоятельно выпущенной мочи роста бактериальной флоры у части (до трети) больных не давал [19, 20, 24, 25, 27]. Однако вопреки всякой логике этих пациентов лечили антибиотиками и не обследовали на туберкулез.

Важной проблемой в дифференциальной диагностике по-прежнему остается туберкулез мочевого пузыря [28–31]. При высоком индексе настороженности и имея весь спектр диагностических манипуляций, мы выявили туберкулез у 1 (0,8%) из 126 больных дизурией, включенных в исследование. Назначение в качестве эмпирической терапии антибиотиков, не ингибирующих M. tuberculosis, служит, по сути, терапией ex juvantibus и позволяет в случае отсутствия эффекта от лечения своевременно заподозрить уротуберкулез [32].

Растущая резистентность микрофлоры и невозможность достигать 100%-ного излечения такого, казалось бы, доброкачественно заболевания, как острый цистит, вынуждает подходить к выбору терапии индивидуально, оценивая все риски и потенциальные осложняющие факторы [33]. Отказ от презервативов в пользу комбинированных оральных контрацептивов в сочетании с профилактическим приемом канефрона позволил в 3 раза снизить частоту рецидивов цистита [34]. Профилактика рецидива требует изменения образа жизни [35, 36], оптимальной контрацепции, в ряде случаев – иммунопрофилактики уро-ваксомом [37, 38]. Хотя последнее рандомизированное двойное слепое многоцентровое исследование в параллельных группах по предотвращению рецидива цистита у женщин не показало никакого преимущества лиофилизата E. coli по сравнению с плацебо. Авторы связывают это с многочисленными нарушениями протокола и изменением технологии изготовления препарата [39].

К. Набер неоднократно указывал, что, согласно последним данным, не меньшую (а иногда и большую) чем инфекция, роль, в развитии цистита играет воспаление, что доказывается высокой эффективностью нестероидных противовоспалительных препаратов [40–42].

Фитотерапию рассматривают как дополнительное или альтернативное лечение. Монотерапия экстрактом клюквы в сочетании с лактобациллами в течение 2 мес оказалась эффективной для 33 женщин в пременопаузе, больных острым циститом [43]. Прием канефрона как монотерапия или в сочетании с нестероидными противовоспалительными препаратами также позволил отказаться от назначения антибиотиков более чем 80% больных острым неосложненным циститом [42, 43].

В завершение хотелось бы задать тот же вопрос, с которого мы начали: сколько же у нас больных острым неосложненным циститом? В. В. Рафальский и соавт. [44] указывали, что доля таких пациентов среди амбулаторных больных инфекциями мочевыводящих путей составляет 31,9%. Так ли это? Недавно уважаемому профессору, читающему лекции по урогенитальным инфекциям по всей стране, пытливая аудитория задала вопрос: мол, а у Вас лично сколько было больных острым неосложненным циститом? Профессор честно признался, что ни одного. Наши данные также свидетельствуют о крайне невысоких показателях обращаемости больных острым неосложненным циститом за медицинской помощью. Откуда же тогда эти 8 млн [2], ссылка на которые кочует из статьи в статью? В Европе отрицают саму возможность существования хронического цистита, а в России есть немало подтверждений этому факту [5], проблему же составляет отнюдь не лечение больной острым неосложненным циститом, а перевод в длительную ремиссию хронического заболевания.

Выводы

1. Основная часть рекомендаций и научных публикаций касается лечения больных острым неосложненным циститом, в то время как доля этого заболевания среди причин дизурии у обратившихся больных не превышает 26% и составляет всего 2,7% в структуре инфекционно-воспалительных заболеваний урогенитального тракта, выявляемых на амбулаторном урологическом приеме.
2. Оптимальная терапия больных циститом повышает эффективность лечения при остром неосложненном течении на 6%, а при хроническом цистите – на 17%.
3. Консенсуса по диагностике и лечению цистита нет ни в одной стране, тем более на международном уровне; врачи при выборе терапии предпочитают полагаться на свой опыт, а не на национальные и международные рекомендации.