Rationale of pharmacotherapy duration in patients with benign prostatic hyperplasia (a clinical-morphological study)


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/urol.2017.2.42-47

M.E. Sitdykova, D.E. Tsyplakov, E.N. Sitdykov, A.R. Nurtdinov

Department of Urology, Kazan State Medical University of Minzdrav of Russia, Kazan, Russia
Aim To investigate the nature of morphological alterations in the urinary bladder wall in BPH patients receiving pharmacotherapy to establish treatment time limits.
Materials and methods The study comprised 120 BPH patients who underwent a transvesical adenomectomy. Prior to the surgery, 110 patients received pharmacotherapy (α-blockers and 5α-reductase inhibitors) lasting from 1–6 months to 5–10 years. Preoperative evaluation included a standard diagnostic algorithm. During the surgery, the urinary bladder wall specimens were taken for morphological examination. Histologic specimens were stained with hematoxylin-eosin and according to van Giesonn, and underwent immunohistochemical examination using desmin, vimentin, CD31, type IV collagen and pancitokeratin monoclonal antibodies. In patients who did not take medications or used them for less than 6 months, the bladder preserved the normal histological structure. Pharmacotherapy lasting 1 to 5 years resulted in microcirculatory alterations characterized by extensive hemorrhages, damage to the endothelium and vessel basal membranes, hypertrophy of the bladder muscle membrane. In patients taking the medications for 6 to 10 years, microcirculatory alterations resulted in the vascular wall sclerosis and thickening, narrowing of the vessel lumen, hypoplasia of the transitional epithelium and muscle layer atrophy.
Results The study findings suggest that prolonged (over 1 year) pharmacotherapy can adversely affect the urinary bladder wall and worsen the results of radical adenomectomy.
Keywords: benign prostatic hyperplasia, drug therapy, adenomectomy, morphology

Введение. В настоящее время для лечения ДГПЖ применяются медикаментозная терапия, эндоскопические методы лечения (трансуретральная резекция аденомы предстательной железы) и открытая аденомэктомия [1–6]. Радикальным способом лечения пациентов с ДГПЖ остается аденомэктомия, позволяющая устранять инфравезикальную обструкцию и ирритативную симптоматику [7–12]. Однако в последние 25 лет в связи с появлением лекарственных препаратов для симптоматического лечения ДГПЖ многие пациенты стали отдавать предпочтение медикаментозной терапии, которая позволяет лишь уменьшать выраженность симптомов заболевания и откладывать радикальное хирургическое вмешательство на неопределенное время.

В литературе отсутствуют данные, позволяющие четко обосновывать возможность проведения длительной симптоматической терапии на основании функциональных и морфологических изменений мочевого пузыря.

Цель исследования: определить характер морфологических изменений в стенке мочевого пузыря у пациентов с ДГПЖ, находящихся на медикаментозной терапии, для обоснования допустимых сроков ее применения.

Материалы и методы. Под наблюдением находились 120 пациентов с ДГПЖ 2-й стадии в возрасте от 65 до 80 лет, которым была выполнена аденомэктомия; 110 пациентов – после медикаментозной терапии, продолжительность которой варьировалась от 1–6 мес до 10 лет. Пациенты принимали α-адреноблокаторы и ингибиторы 5α-редуктазы и их комбинацию.

Для подтверждения диагноза выполнены:

  • обязательные методы исследования: анализ жалоб пациента по Международной системе оценки симптомов при заболеваниях предстательной железы (I-PSS) в баллах, анализ качества жизни QoL в баллах, физикальное обследование, пальцевое ректальное исследование предстательной железы и семенных пузырьков, общий анализ мочи, оценка функционального состояния почек по уровню сывороточного креатинина, определение уровня простатического специфического антигена в сыворотке крови;
  • рекомендуемые методы исследования: урофлоуметрия, ультразвуковое определение объема остаточной мочи;
  • факультативные методы исследования: трансабдоминальное УЗИ, трансректальное УЗИ, экскреторная урография.

Кроме того, использовали морфологический анализ стенки мочевого пузыря, полученный от 120 больных во время аденомэктомии. Фиксация материала осуществлена в 10%-ном нейтральном формалине по Лилли или жидкости Боуэна. Согласно общепринятой методике [13, 14], после соответствующей проводки по спиртам возрастающей концентрации следовала обработка в ксилоле и заливка в парафин. На микротоме Leica SM 2000R готовили парафиновые срезы толщиной 4–5 мкм. Полученные препараты окрашивали гематоксилином и эозином, по ван Гизону, а также использовали для иммуногистохимического исследования [15, 16] с помощью набора моноклональных антител (МКАТ), характеристика которых представлена в табл. 1.

Связывание первых антител с клеточными и структурными элементами определено с помощью стандартного биотин-стрептавидин-пероксидазного метода (DAKO: LSAB®+System-HRP, код K0690) с диаминобензидином в качестве хромогена. Характер иммуногистохимических реакций оценивали с учетом интенсивности и процента окрашенных клеток [17].

Для удобства оценки морфологических изменений в стенке мочевого пузыря все наблюдения были разделены на несколько групп (табл. 2).

Результаты. В табл. 3 представлены результаты обследования пациентов с ДГПЖ в зависимости от сроков проведения медикаментозного лечения.

Сравнительный анализ результатов обследования пациентов с ДГПЖ до операции показал, что в случае непродолжительной (не более 6 мес) медикаментозной терапии показатели, характеризующие урологический статус пациента с ДГПЖ, статистически значимо не отличались от показателей в контрольной группе. Наиболее выраженные изменения в показателях качества мочеиспускания и качества жизни имели место у пациентов с длительной медикаментозной терапией (от 6 до 10 лет), которые статистически значимо отличались от показателей в контрольной группе.

Одномоментная чреспузырная аденомэктомия с глухим швом мочевого пузыря и гемостазом съемными лигатурами выполнена всем 120 пациентам, 110 пациентам – в разные сроки после медикаментозной терапии. Контрольное обследование было проведено через 3 мес после операции (табл. 4).

Сравнительная оценка состояния по шкалам I-PSS и QoL в послеоперационном периоде позволила установить, что чем короче был период медикаментозной терапии до аденомэктомии, тем менее выражены были изменения по шкалам: до 6 мес – I-PSS 12,04±0,33 балла, QoL 2,1±0,06; более 5 лет – 19,5±0,61 и 3,5±0,23 балла соответственно.

Сравнительный анализ результатов лечения ДГПЖ показал, что у пациентов первых двух групп, не получавших медикаментозную терапию или принимавших препараты от 1 до 6 мес, показатели скорости мочеиспускания (Vмакс, Vcр) в послеоперационном периоде были статистически значимо выше, чем у тех, кто принимал их от года до 5 лет. Существенно ниже были показатели пациентов 4-й группы (табл. 4).

Морфологические исследования показали, что у пациентов, не использовавших препараты или принимавших их не более 6 мес, строение стенки мочевого пузыря было практически идентичным, что позволило нам объединить их в одну группу наблюдений (1–2). Так, в подавляющем большинстве случаев гистологически определялись неизмененные слизистая оболочка, подслизистая основа, мышечная и адвентициальная оболочки. Слизистая оболочка была представлена переходным эпителием и собственной пластинкой. Последняя была образована хорошо васкуляризированной рыхлой волокнистой неоформленной соединительной тканью. Иммуногистохимически в эпителиальном пласте выявлена равномерная экспрессия МКАТ против панцитокератинов, а в его базальной мембране – против коллагена IV типа. Кровеносные сосуды слизистой оболочки были резко полнокровны, просвет их расширен, отмечен выход отдельных эритроцитов за пределы микроциркуляторного русла (рис. 1). В то же время иммуногистохимический анализ показал нормальное строение эндотелиальной выстилки и базальных мембран, судя по экспрессии МКАТ против CD 31 и коллагена IV типа (рис. 2). Мышечная оболочка состояла из трех слоев гладкой мускулатуры, в которых иммуногистохимически выявлен десмин. Пучки гладкомышечных клеток были разделены тонкими прослойками соединительной ткани, дающими положительную реакцию с МКАТ против виментина. Иногда в мышечной оболочке имел место умеренный интерстициальный отек. Во многих наблюдениях данной группы в стенке мочевого пузыря обнаружены очаговые лимфогистиоцитарные инфильтраты.

У пациентов 3-й группы выявлена гиперплазия переходного эпителия со значительным утолщением его пласта. Иммуногистохимически при этом определена неравномерная окраска МКАТ против панцитокератинов, а также расщепление и фрагментация базальной мембраны, судя по экспрессии МКАТ против коллагена IV типа. Имели место более выраженные микроциркуляторные расстройства: кроме полнокровия и расширения просвета сосудов встречались обширные кровоизлияния. При этом иммуногистохимически определены выраженные изменения сосудистых стенок. Реакция с МКАТ против CD 31 выявила набухание и десквамацию эндотелия с облитерацией просвета сосудов, а с МКАТ против коллагена IV типа – утолщение, расщепление и неравномерную окраску базальных мембран (рис. 3). Мышечная оболочка была значительно гипертрофирована с выраженной реакцией МКАТ против десмина в клетках (рис. 4). Экспрессия МКАТ против виментина в прослойках соединительной ткани по сравнению с 1-й группой при этом не менялась. Часто имел место выраженный интерстициальный отек с дискомплексацией мышечных пучков. Встречалась очаговая и диффузная лимфогистиоцитарная инфильтрация.

В 4-й группе переходный эпителий в большинстве наблюдений был гипоплазирован с истончением эпителиальной выстилки. Иммуногистохимический анализ с использованием МКАТ против панцитокератинов и коллагена IV типа показал неравномерную окраску эпителиальных клеток, а также расщепление и фрагментацию базальной мембраны. Микроциркуляторные расстройства в виде расширения просвета сосудов, полнокровия и кровоизлияний отсутствовали. Как правило, определен склероз сосудистых стенок с высокой экспрессией в них МКАТ против виментина. Мышечная оболочка была подвержена атрофии с выраженными склеротическими процессами (рис. 5). Межмышечные прослойки соединительной ткани были значительно утолщены с увеличением здесь экспрессии МКАТ против виментина (рис. 6). Часто встречались участки склеролипоматозной трансформации стенки мочевого пузыря. В той или иной степени сохранялась лимфогистиоцитарная инфильтрация.

Обсуждение. Таким образом, клинически установлено, что у пациентов, которым показано плановое хирургическое лечение по поводу ДГПЖ, симптоматическое медикаментозное лечение по длительности не должно превышать 6 мес, так как более длительная консервативная терапия ухудшает послеоперационные результаты. Это подтверждено данными морфологического исследования, согласно которым у пациентов, не использовавших препараты или принимавших их не более 6 мес, сохранялась нормальная гистологическая структура мочевого пузыря. Определялись только микроциркуляторные расстройства в виде полнокровия и расширения просвета сосудов без нарушения эндотелиальной выстилки и базальных мембран; умеренный интерстициальный отек мышечной оболочки и наличие в ряде наблюдений лимфогистиоцитарной инфильтрации. У пациентов с продолжительностью медикаментозной терапии от года до 5 лет микроциркуляторные расстройства усугублялись и характеризовались появлением обширных кровоизлияний, повреждением эндотелия и базальных мембран сосудов. Имела место гиперплазия переходного эпителия с утолщением его пласта. Особо обращала на себя внимание гипертрофия мышечной оболочки мочевого пузыря. Более выражена была и лимфогистиоцитарная инфильтрация.

В случае применения препаратов сроком от 5 до 10 лет микроциркуляторные расстройства завершались склерозом сосудистых стенок, их утолщением и сужением просвета. Переходный эпителий подвергался гипоплазии с истончением его пласта. Мышечная оболочка выглядела атрофированной. Здесь имели место выраженные склеротические процессы: между пучками мышечных волокон происходило разрастание соединительной ткани. Часто обнаруживались участки склеролипоматозной трансформации.

В работе приведены результаты морфологических исследований по изучению изменений в стенке мочевого пузыря на фоне длительной медикаментозной терапии. Исследования будут продолжены для уточнения роли различных факторов, влияющих на результаты хирургического лечения пациентов с ДГПЖ.

Выводы

  1. Результаты хирургического лечения пациентов с ДГПЖ находятся в прямой зависимости от состояния стенки мочевого и сроков медикаментозной терапии.
  2. Длительная медикаментозная терапия может способствовать появлению морфологических изменений в стенке мочевого пузыря – от незначительных микроциркуляторных расстройств до гипертрофически-гиперпластических изменений, а также атрофии и склероза.
  3. При наличии показаний к хирургическому лечению у пациентов с ДГПЖ и отказом пациента от проведения операции – аденомэктомии, медикаментозную терапию целесообразно проводить не более 6 мес с повторной консультацией.


About the Autors


Corresponding author: A. R. Nurtdinov – PhD Student at the Department of Urology, Kazan State Medical University of Minzdrav of Russia, Kazan, Russia; e-mail: ayratik-88@mail.ru


Бионика Медиа