Введение. Почечно-клеточный рак обладает колоссальным метастатическим потенциалом. На момент
установления диагноза метастазы обнаруживаются у 25% больных. В 30–50% наблюдений после радикальной нефрэктомии по поводу локализованного или местно-распространенного рака почки происходит диссеминация опухолевого процесса [1, 2]. Наиболее распространенной локализацией метастазов почечной аденокарциномы являются легкие [3].

Несмотря на появление таргетной терапии, оперативное удаление метастазов пока остается наиболее
эффективным методом лечения диссеминированного рака почки. По данным нескольких серий наблюдений, включивших от 50 до 191 больного, оперативное вмешательство при поражении легких позволяет значительно повышать показатели выживаемости [4–10]. Настоящее исследование предпринято с целью анализа собственных результатов лечения рака почки с метастазами в легкие и выявления факторов прогноза у данного контингента больных.

Материалы и методы. Ретроспективно проанализированы результаты лечения 60 больных, прооперированных по поводу метастазов рака почки в легкие за период с 1975 по 2010 г. Медиана возраста пациентов составила 55 (31–70) лет (младше 60 лет – 64,4% больных, 60 лет и старше — 35,6%). Соотношение мужчин и женщин было 2,3:1,0. Рак правой почки диагностирован у 33 (55%) больных, левой – у 26 (43,3%), двустороннее поражение имело место у 1 (1,7%) пациента. Определение стадии процесса осуществлено на основании клинических данных (у пациентов, у которых не удаляли первичную опухоль) или результатов гистологического исследования (у больных, подвергнутых оперативному лечению опухоли почки). В 6 (10%) наблюдениях процесс соответствовал категории Т1, в 12 (20%) – Т2, в 11 (18,3%) – Т3, в 1 (1,7%) – Т4, в 30 (50%) – Тx. Категория N0 диагностирована у 28 (46,7%) больных, N1 – у 1 (1,7%), N2 – у 4 (6,7%), Nx – у 33 (55%). Все пациенты страдали метастазами в легкие. Медиана времени от выявления рака почки до появления легочных метастазов составила 10,9 (0–191) мес. Поражение легких диагностировано синхронно (до 6 мес.) с новообразованием почки у 20 (33,3%) больных, метахронно (спустя 6 и более месяцев) – у 40
(66,7%). В 17 (28,3%) наблюдениях метастазы развились через 24 мес. и более после выявления первичной опухоли. У 53 (88,3%) пациентов было поражено одно (у 34 [56,7%] – правое, у 19 [1,6%] – левое) легкое, у 7 (11,7%) – оба легких. Солитарные метастазы имели место у 41 (68,3%) пациента, единичные (2–3 очага) – у 13 (21,7%), множественные (4–10) – у 6 (10%). Чаще всего диагностировали метастазы в верхние доли легких – 31 (51,7%) больной. В 9 (15%) наблюдениях опухолевым процессом было поражено более одной доли легкого (табл. 1). Размер метастатических очагов в легких колебался от 0,1 до 15 см (медиана – 2±2,6 см).

В 69,4% наблюдений размер легочных метастазов превышал 2 см. Метастазы других локализаций на момент оперативного вмешательства на легких имел один пациент (поражение надключичных лимфоузлов).

Первичная опухоль удалена у 56 (93,3%) из 60 пациентов. Нефрэктомия выполнена 54 (89,9%) больным (в 1 наблюдении в сочетании с удалением опухолевого тромба из нижней полой вены и правого предсердия). Одному (1,7%) больному произведена экстракорпоральная резекция единственной почки. Пациенту с синхронным раком обеих почек выполнены нефрэктомия с одной стороны и экстракорпоральная резекция – с другой. Во всех наблюдениях операция выполнена радикально. Четырем (6,7%) больным пораженную почку не удаляли (в 3 наблюдениях – в связи со значительной распространенностью опухолевого процесса, в 1 – из-за дыхательной недостаточности III степени после билобэктомии справа).

Таблица 1. Локализация удаленных легочных метастазов рака почки.

Всем 60 пациентам удалены метастазы из легких. В 55 (91,6%) наблюдениях операция выполнена с
целью полного излечения, в 3 (5%) – с целью уменьшения объема опухоли перед проведением системной терапии, в 1 (1,7%) – для верификации диагноза, в 1 (1,7%) – с паллиативной целью больной с кровохарканьем. Торакальное вмешательство произведено до операции по поводу первичной опухоли 2 (3,3%) больным, симультанно – 3 (5%), после – 51 (85%). В 45 (75%) наблюдениях применен торакотомный доступ (к 3 пациентам последовательно с обеих сторон), в 12 (20%) — торакоскопический. Трем (5%) пациентам произведена трансдиафрагмальная резекция легкого симультанно с нефрэктомией. В 58 (96,7%) наблюдениях выполнены органосохраняющие опе-
рации, в 2 (3,3%) – в связи с наличием массивных метастатических очагов, вовлекших корень легкого,
потребовалось выполнение пневмонэктомии. При наличии увеличенных лимфоузлов средостения в
6 (10%) наблюдениях осуществлена медиастинальная лимфодиссекция (табл. 2).

Таблица 2. Объем вмешательства при удалении метастазов рака почки в легкие.

Одному больному с множественными двусторонними метастазами в легкие и поражением надключич-
ных лимфоузлов слева произведена супраклавикулярная лимфаденэктомия с циторедуктивной целью.

До торакальной операции 20 (33,3%) из 60 больных получали терапию интерфероном-α. В 1 (5%) наблюдении отмечен частичный регресс множественных метастазов в легкие, что позволило полностью удалить 2 резидуальных опухолевых очага. После оперативного вмешательства иммунотерапию интерфероном-α получил 31 (51,7%) пациент.

Медиана наблюдения за больными составила 20 (3 – 155) мес. Продолжительность жизни оценивали со
дня удаления легочных метастазов рака почки до последнего дня наблюдения или смерти. Общую и специфическую выживаемость рассчитывали по методу

Каплана–Мейера, различия выживаемости в группах определяли с помощью log-rank-теста. Для выявления прогностически значимых для выживаемости факторов использован одно- и многофакторный регрессионный анализ Сох.

Результаты. Не выявлено зависимости времени возникновения, количества и размеров легочных метастазов, а также стороны поражения легких от характеристик первичной опухоли (категории Т и N; р>0,05 для всех).

Длительность торакальной операции (медиана – 120±37,2 [70–80] мин) и объем кровопотери (медиана – 300±352,4 [0–1300] мл) значительно варьировались в зависимости объема операции. Интраоперационных осложнений не отмечено. Послеоперационные осложнения развились у 4 (6,6%) больных: пневмония – 3 (5%) пациента, дыхательная недостаточность III степени – 1 (1,7%). Летальных исходов, обусловленных осложнениями лечения, не зарегистрировано.

Первичная опухоль радикально удалена всем 56 оперированным пациентам. Радикально выполнено
53 (88,3%) из 60 операций на легких. Нерадикальность 7 (11,7%) вмешательств обусловлена значительной распространенностью опухолевого процесса (множественные метастазы в легких ([2/7] или в легких и лимфоузлах средостения [5/7]). Гистологически во всех удаленных из легких очагах верифицированы метастазы почечно-клеточного рака, у 3 (5%) пациентов выявлены метастазы в лимфоузлах средостения. Полный эффект оперативного лечения достигнут у 50 (83,3%) из 60 больных. Послеоперационная цитокиновая терапия 10 (16,7%) нерадикально оперированных пациентов оказалась неэффективной.

Рецидивы рака почки зарегистрированы у 38 (76%) из 50 больных с полным лечебным эффектом: местный рецидив в ложе удаленной почки – 3 (6%), метастазы различных локализаций (легкие, кости, надпочечники, головной мозг, мягкие ткани) – 35 (70%). Появления рецидивов в зоне предшествующей торакальной операции не отмечено. Медиана времени до прогрессирования заболевания составила 9,4 (3–138) мес.

Рисунок. Специфическая выживаемость больных раком почки в зависимости от количества пораженных легких (а), поражения медиастинальных лимфоузлов (б) и радикальности удаления легочных метастазов (в).

Большинство (31/38) больных с рецидивами получили системное лечение цитокинами. Семи пациентам повторно удалены метастазы из легких, в среднем через 34,5 (3 – 119) мес. после предыдущей операции. У 5 из 7 больных в среднем через 18 (12 4) мес. после повторных операций на легких отмечено прогрессирование заболевания. Один из 5 пациентов получил цитокиновую терапию, на фоне которой отмечена стабилизация опухолевого процесса; больной умер от прогрессирования спустя 24 мес. после второй резекции легкого. В 1 из 5 наблюдений через 2 года после второй резекции легкого вновь зарегистрирован солитарный легочный метастаз, радикально удаленный;
больной жив без признаков заболевания (срок наблюдения – 38 мес.). В 3 из 5 случаев выполнено радикальное удаление солитарных метастазов других локализаций (адреналэктомия – 2, паротидэктомия – 1). Спустя 4 года после адреналэктомии появился солитарный метастаз в печень одной пациентки, который также радикально удален. Все больные, подвергнутые удалению метастазов экстрапульмональных локализаций, живы; метастазов не обнаружено (срок наблюдения – 12–36 мес.).

При медиане наблюдения 20 мес. 29 (48,3%) из 60 больных живы (17 [28,3%] – без метастазов, 12 [20%] – с метастазами), 31 пациент умер (29 [8,9%] от прогрессирования опухолевого процесса, 2 [3,3%] – от других причин без метастазов).

Пяти- и 10-летняя общая и специфическая выживаемость всех 60 пациентов составила 36,3 и 19,1%
(медиана – 38,5±13,9 мес.), 38,9 и 27,2% (медиана – 45,8±13,8 мес.) соответственно. Пятилетняя и
10-летняя безрецидивная выживаемость 50 больных, у которых был достигнут полный эффект, равна 20,4 и 11,7% соответственно (медиана – 21,2±6,6 мес.).

В однофакторном анализе продемонстрировано неблагоприятное влияние на специфическую выживаемость категории рN+, двустороннего легочного поражения, наличия метастазов в медиастинальные лимфоузлы и нерадикального удаления опухолевых очагов из легких (см. рисунок). В многофакторном анализе подтверждено достоверное влияние на выживаемость радикальности оперативного вмешательства (табл. 3). Не получено данных о влиянии на выживаемость радикально оперированных больных степени распространенности первичной опухоли, характеристик легочных метастазов, а также дополнительного лекарственного лечения.

Таблица 3. Факторы прогноза специфической выживаемости больных раком почки, подвергнутых удалению метастазов из легких.

Обсуждение. Практически у 50% больных раком почки на момент нефрэктомии или после удаления
первичной опухоли развиваются метастазы в легкие [2]. У данной категории пациентов объективный ответ на цитокиновую терапию регистрируется в 20% наблюдений при частоте полных эффектов
около 2%. Таргетная терапия, недавно ставшая стандартом лекарственного лечения диссеминированного почечно-клеточного рака, практически не позволяет добиваться полных регрессов [1, 2]. В связи с этим наиболее эффективным подходом к лечению данной категории пациентов остается оперативный.

В литературе представлен довольно большой опыт удаления легочных метастазов рака почки с удовлетворительными результатами. Операционная летальность низка и варьируется от 0 до 2,1% [4, 7, 9, 10]. Частота осложнений составляет в среднем 10% [4, 8, 10], в некоторых сериях достигнув 1,5% [5]. Полученные нами результаты согласуются с данными других клиник: частота осложнений в нашей серии наблюдений составила 5%, летальных исходов после операции не зарегистрировано.

Пятилетняя выживаемость оперированных больных, по данным разных авторов, колеблется от 31 до
40% [4–10]. В нашем исследовании данный показатель составил 38,9%. Единственным фактором прогноза, значимость которого мы подтвердили в многофакторном анализе, являлась радикальность оперативного вмешательства, что согласуется с результатами большинства исследователей [5, 7–11].

В многофакторном анализе нам не удалось выявить других признаков, значимых для выживаемости. Тем
не менее, по данным однофакторного анализа, обращают на себя внимание некоторые факторы, неблагоприятно влияющие на специфическую выживаемость. Несмотря на то что признаки первичной опухоли (категории T и N) не коррелировали со степенью интраторакальной распространенности метастатического процесса, мы отметили недостоверное снижение 5-летней выживаемости оперированных больных с местно-распространенными опухолями почки (с 54,9 до 26,7%) и тенденцию к уменьшению данного показателя у пациентов с метастазами в регионарные лимфоузлы (от 39,3% до 0). Это закономерно отражает неблагоприятное влияние значительной распространенности первичной опухоли на прогноз.

Короткий безрецидивный период, по некоторым данным, является фактором неблагоприятного прогноза [4, 6, 7, 9, 11]. Однако не все исследователи придерживаются этого мнения [5]. Мы не выявили достоверных различий выживаемости пациентов с синхронными и метахронными метастазами (с различными сроками возникновения) при небольшом преимуществе в последней группе (32,2 и 38,9%). Нельзя исключить, что при радикальном удалении всех определяемых опухолевых очагов длительность безрецидивного периода теряет свою прогностическую значимость и является лишь косвенным признаком степени агрессивности опухоли. В связи с этим синхронное появление легочных метастазов не стоит расценивать как противопоказание к оперативному
вмешательству [10, 12].

В ряде работ отмечается прогностическая значимость степени распространенности опухоли в легочной паренхиме [4, 6–10], что не подтверждено в других сериях исследований [5]. Мы отметили лишь недостоверное снижение 5-летней специфической выживаемости больных с множественными метастазами, поражением более одной доли легкого и двусторонними метастазами, а также при размерах опухолевых очагах 2 см и более. Необходимо подчеркнуть, что все эти признаки коррелируют с технической возможностью полного удаления метастазов. S. Murthy и соавт. [10] показали, что при наличии менее 3 метастазов, выявленных с помощью компьютерной томографии (КТ) до операции, риск нерадикального вмешательства составляет 20%, а при наличии 6 и более очагов – 80%. Можно предположить, что ухудшение прогноза для пациентов с большей интрапульмонарной распространенностью опухоли в ряде исследований связано с нерадикальным удалением легочных метастазов.

Истинная частота поражения интраторакальных лимфоузлов и его влияние на выживаемость больных
с метастазами рака почки в легкие изучены недостаточно. В большинство опубликованных работ вошли данные о пациентах без признаков дооперационного поражения лимфатических коллекторов, у которых рутинная лимфодиссекция во время удаления легочных метастазов рака почки не выполнялась. По данным J. Assouad и соавт. [12], выполнивших лимфаденэктомию 44 из 65 оперированных пациентов, частота метастазов в интраторакальные лимфоузлы при поражении легких составила 29,5% (13/44). J. Pfannschmidt и соавт. [7] произвели лимфаденэктомию 191 больному с метастазами рака почки в легкие и выявили поражение лимфоузлов в 29,8% случаев (к сожалению, авторы не указывают, какова частота поражения визуально не увеличенных лимфоузлов). Метастазы в интраторакальные лимфоузлы достоверно снижали 3-летнюю выживаемость пациентов с 55,4
до 31,4% [7]. В исследовании [12] ни один больной с интраторакальными лимфогенными метастазами
не пережил 5 лет. Различий прогноза заболевания в зависимости от локализации поражения – воротные или медиастинальные лимфоузлы – не выявлено [7]. В работах хирургов, не выполнявших рутинной лимфодиссекции, подобных закономерностей не отмечено [4, 11]. Мы заметили тенденцию к снижению 5-летней специфической выживаемости 6 больных с метастазами в интраторакальные лимфоузлы с 41,3 до 27,5%.

Таким образом, наиболее значимым фактором прогноза выживаемости больных с метастазами рака
почки в легкие является радикальность операции. В связи с этим весьма актуален вопрос отбора кандидатов для оперативного вмешательства. Степень интраторакального распространения опухолевого процесса должна тщательно оцениваться до операции – желательно с помощью спиральной КТ с высокой степенью разрешения. В связи со снижением вероятности полного удаления всех отсевов при множественных метастазах предпочтение должно отдаваться пациентам с ограниченным количеством опухолевых очагов [10]. В разных исследованиях понятие “ограниченное
число” предусматривает от 3 и менее очагов [10] до 6 и менее очагов [9]. С учетом последних данных о высокой частоте поражения интраторакальных лимфоузлов при метастазах рака почки в легкие (30%) следует производить дооперационную оценку их состояния как при раке легкого. Представляется целесообразным рутинное выполнение медиастиноскопии и лимфаденэктомии всем больным. Неудовлетворительные результаты удаления метастазов из легких пациентов с поражением средостенных лимфоузлов (несмотря на их радикальное удаление) ставят под сомнение необходимость оперативного лечения данной категории больных [5, 7, 13].

Операционный доступ и объем вмешательства определяются размерами и локализацией метастатических очагов. Некоторые авторы полагают, что предпочтение следует отдавать торакотомному доступу или стернотомии (в случае наличия двусторонних субплевральных метастазов), резервируя торакоскопический доступ для диагностических процедур. Открытое вмешательство дает возможность тщательной пальпации легкого для выявления не диагностированных до операции очагов поражения [7, 13]. Тем не менее в связи с высокой диагностической эффективностью КТ считаем допустимым применение видеоэндоскопии для удаления метастазов из легких больных с солитарными метастазами. В нашей серии наблюдений не выявлено неблагоприятного влияния
мини-инвазивного доступа на результаты лечения.

Удаляя метастазы, мы стремились к максимально допустимому сохранению паренхимы легкого. По показаниям (интрапаренхиматозные, массивные, множественные и двусторонние метастазы, поражение прикорневых отделов легкого), объем вмешательства может быть расширен до лоб-, билоб- и пульмонэктомии. При одномоментном удалении первичной опухоли и метастазов в легкие соответствующей локализации целесообразно использовать трансдиафрагмальный доступ. При ограниченном числе опухолевых очагов в обоих легких допустимо выполнение двусторонней резекции (в один или два этапа) [7, 14].

По нашим данным, иммунотерапия в предоперационном и послеоперационном периодах не улучшала
выживаемость, что согласуется с результатами других исследователей [7].

В 76% наблюдений в течение года после удаления метастазов рака почки из легких наблюдалось прогрессирование заболевания, как правило проявлявшееся множественными метастазами различных локализаций, включая легочную паренхиму за пределами зоны предшествующего вмешательства. Тем не менее у 18,4% (7/38) наших больных рецидивы рака почки представляли собой солитарные метастазы в легкие, что позволило нам выполнить повторное удаление метастатических очагов (в одном наблюдении два раза) с удовлетворительными результатами. Шесть из 7 пациентов живы при сроках наблюдения от 12 до 36 мес. Целесообразность повторного оперативного лечения метастазов в легкие подтверждается другими исследователями. R. Kanzaki и соавт. [11] сообщают, что при медиане наблюдения 39 мес. 2 из 8 повторно оперированных больных живы и не имеют признаков болезни. В серии наблюдений P. Fourquier 5-летняя выживаемость 12 больных, которым были удалены рецидивные легочные метастазы, составила 42%, что не отличалось от результатов лечения пациентов, подвергнутых однократному вмешательству [5].

Предшествующая резекция легкого не является противопоказанием к дальнейшему оперативному
лечению метастатической болезни при раке почки. Аналогичного мнения придерживаются другие исследователи [5,10].

Заключение. В настоящее время системная терапия не позволяет добиваться полного излечения большинства больных диссеминированным раком почки. При поражении легких удаление метастазов является безопасным и эффективным методом лечения. Наиболее подходящими кандидатами для оперативного вмешательства являются пациенты с ограниченным интраторакальным опухолевым процессом, позволяющим рассчитывать на полное удаление всех метастатических очагов. Оперативное лечение рецидивных метастазов в легкие, а также солитарных экстраторакальных метастазов оправданно. При метастатическом поражении легких больных раком почки радикальное оперативное вмешательство позволяет добиваться 5-летней специфической выживаемости, достигающей 39,5%.