Оптимальный подход к комбинированному лечению больных урогенитальным папилломатозом


А.А. Бреусов, Е.В. Кульчавеня, Е.В. Брижатюк, П.Н. Филимонов

1 ФГБУ «Новосибирский Научно-исследовательский институт туберкулеза» Минздрава России; 2 ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России; 3 Медицинский центр «Биовэр», Новосибирск
В обзоре проанализировано 59 источников отечественной и зарубежной литературы, посвященной применению иммуномодулятора изопринозин в лечении больных, инфицированных вирусом папиллом человека, а также приведены результаты собственного опыта.
Показаны высокая распространенность ВПЧ, его роль в развитии рака шейки матки, механизмы развития ВПЧ и защиты организма-хозяина от этой инфекции. Приводятся подходы к лечению ВПЧ-инфицированных; среди медикаментозных методов воздействия особое внимание уделяется изопринозину. Изопринозин относится к иммуномодуляторам с противовирусной активностью –
он подавляет репликацию ДНК- и РНК-вирусов посредством связывания с рибосомой клетки и изменения ее стереохимического строения.
ВПЧ-инфекция, особенно на ранних стадиях, успешно излечивается вплоть до полной элиминации вируса консервативными методами, оптимальным среди которых можно признать инозина пранобекс (изопринозин) как обладающий двойным действием и имеющий наибольшую доказательную базу.

Инфицированность вирусом папилломы человека (ВПЧ) чрезвычайно высока и напрямую связана с развитием доброкачественных и злокачественных новообразований кожи и слизистых [1]. Впервые ВПЧ был описан в середине 1970-х гг. как причина развития бородавок, причем подчеркивалась тенденция к их спонтанной редукции [1]. Позже была установлена этиологическая роль ВПЧ в развитии рака шейки матки [2, 3].

На сегодняшний день идентифицировано около 200 типов ВПЧ, которые подразделяют на две большие группы: низкого и высокого онкогенного риска. ВПЧ генотипов низкого риска вызывают доброкачественные новообразования (папилломы), имеющие тенденцию к самопроизвольному регрессу, а высокого риска вызывают злокачественную трансформацию и развитие опухоли. Вирус папилломы человека инфицирует базальные слои эпителия, при этом наиболее уязвимым местом считается зона перехода многослойного плоского эпителия в цилиндрический. Возможность поражения аногенитальной области в настоящее время связывают с 34 типами ВПЧ, из них типы 6, 11, 42, 43 и 44 отнесены к типам низкого риска развития рака, а 16, 18, 31, 33, 48 и 56 – высокого [4–7].

В группе низкого риска наиболее распространены ВПЧ-6 и ВПЧ-11 – именно они, как правило, ответственны за развитие аногенитальных папиллом [8]. Наиболее канцерогенными считают ВПЧ-16 и ВПЧ-18 [3, 9]. Около 80% опухолей ануса, 60% вагины, 40% вульвы и пениса индуцируются ВПЧ, преимущественно 16-го типа [10]. Наиболее часто встречающимися канцерогенными типами ВПЧ у ВИЧ-инфицированных были ВПЧ-52 (7,3%), ВПЧ-58 (6,6%), ВПЧ-18 (6,3%), ВПЧ-16 (6%) и ВПЧ-33 (5,3%) [11].

Эпидемические исследования показали, что 60% сексуально активных людей в течение жизни будут хотя бы однажды в жизни инфицированы хотя бы одним типом ВПЧ высокого риска [12]. В большинстве случаев происходит элиминация вируса в течение 1–2 лет, однако у остальных инфицированных вирус продолжает персистировать и в конечном итоге может вызывать рак [13]. Даже среди пациенток с одним половым (единственным) партнером ВПЧ выявляли в трети наблюдений [14–16]; презерватив не обеспечивал должной защиты. Однако инфицирование эпителиальных клеток вирусом не всегда приводит к их раковому перерождению, поскольку является необходимым, но недостаточным условием этого процесса [17]. L. Conley и соавт. [18] изучали риск развития вульвовагинальных и перианальных остроконечных кондилом у ВИЧ-инфицированных женщин. Оказалось, что в группе здоровых добровольцев заболеваемость урогенитальным папилломатозом составила 0,16 случая на 100 тыс. женщин, а среди ВИЧ-инфицированных – 2,6 (р<0,0001) [18].

Вирус папилломы человека изменяет программу репликации клеточной ДНК и обеспечивает воспроизведение собственных ДНК, а как следствие – выработку новых вирионов [19]. В зараженной клетке вирус может существовать в двух формах – эписомальной (вне хромосом клетки), которая считается доброкачественной, и интегрированной, когда ДНК встраивается в хромосому клетки; эта форма определяется как злокачественная [5, 20].

Выделяют следующие формы ВПЧ-инфекции:

  • персистенция вируса, когда он существует в эписомальной форме, не вызывая патологических изменений в клетках. На этой стадии заболевание можно выявить только методом ПЦР, клинические проявления отсутствуют;
  • папилломавирус существует в эписомальной форме, однако происходит усиленное размножение клеток базального слоя, что ведет к появлению разрастаний, которые клинически определяются как бородавки или папилломы на коже и слизистых;
  • дисплазия (неоплазия) – вирус существует в эписомальной и интегрированных формах;
  • карцинома – вирус в интегрированной форме ведет к перерождению клеток, наиболее частая локализация – шейка матки, хотя возможна малигнизация в любом участке кожи и слизистой [21–23].

Первые две формы Л. Д. Андосова и соавт. [5] рассматривают как защитную реакцию организма, который пытается локализовать размножение вируса путем создания своеобразного «саркофага» из ороговевающих клеток.

Вирус папилломы человека у инфицированного человека с хорошим иммунным ответом может быть полностью элиминирован на субклинической стадии [24]. Защита против вирусной инфекции происходит за счет как клеточного, так и гуморального иммунитета. Вирус может проникнуть в организм, например, через микроповреждения кожи.

В этом случае, достигнув базального слоя эпидермиса, вирус внедряется в делящиеся кератиноциты. Первичный воспалительный ответ на повреждение ткани заключается в притоке к очагу поражения нейтрофилов, макрофагов и лимфоцитов. Этот неспецифический первичный иммунный ответ распознает вирион как опасность, после чего происходит усиленная продукция воспалительных цитокинов, интерферона, иммунно-активных клеток, в дальнейшем инициируется адаптивный иммунный ответ. Активированные Т-клетки дифференцируются в цитотоксические Т-лимфоциты, способные секретировать протеолитические энзимы, гранзим и перфорин [25]. Эти клетки мигрируют к очагу воспаления и уничтожают инфицированные ВПЧ клетки.

Гуморальный ответ реализуется посредством выработки специфических антител. Однако гуморальный иммунитет при ВПЧ-инфекции обычно слабый и не защищает от реинфекции и не предотвращает рецидив [26]. Основной механизм защиты ВПЧ – блокировка выработки интерферона, а также нарушение распознавания инфицированных клеток натуральными Т-киллерами [2].

Вирусы, сохранившиеся после первичного иммунного удара, сохраняются в базальном слое клеток в течение неопределенно долгого времени. Стресс, иммуносупрессия, повреждение ткани могут спровоцировать реактивацию инфекции. ВПЧ-инфицирование аногенитальной области вызывает два типа повреждений: папилломы (остроконечные кондиломы) или сквамозное интраэпителиальное поражение (неоплазия). Вирус папилломы человека изменяет структуру эпителия и создает предпосылки к манифестации вирусных, бактериальных, протозойных, грибковых и других инфекций [27].

Наиболее часто диагностируют инфицирование ВПЧ-6 и ВПЧ-11, приводящее к развитию доброкачественных образований кожи или слизистой. Данные типы ВПЧ обусловливают развитие папиллом с характерным патоморфологическим строением. Среди гистологических критериев диагностики данных состояний наиболее типичным считают койлоцитоз с формированием перинуклеарного просветления («гало») и широкой каймой цитоплазмы. Предраковые изменения вульвы и аногенитальной зоны – это дисплазия плоского эпителия, характеризующаяся высокой митотической активностью, нарушением ядерно-цитоплазматического соотношения и утратой дифференцировки верхних слоев эпителия [28].

В первую очередь пациентов беспокоят косметический дефект и психологический дискомфорт [24, 29]. A. Graziottin и соавт. [29] изучали влияние аногенитальных папиллом на психологический статус женщин. У пациенток часто выявляли депрессию, тревожность, агрессивность, но прямой связи с инфицированностью ВПЧ установить не удалось. Авторы полагают, что связь между ВПЧ-инфекцией и вестибуловульводинией и диспареунией опосредованная.

В работе [30] изучена возможная ассоциация экзофитных вульварных папиллом и цервикальной интраэпителиальной неоплазии у здоровых сексуально активных женщин. Были обследованы 74 женщины, которым ранее проводилась лазерная вапоризация по поводу урогенитальных кондилом, и 88 здоровых волонтеров. Атипичные сквамозные клетки с неопределяемой или низкой дифференцировкой были обнаружены в мазке из цервикального канала у 13,5% женщин с симптомной ВПЧ-инфекцией в анамнезе и лишь у 2,3% здоровых женщин [30].

Поскольку специфических препаратов против ВПЧ не существует, лечение направлено или на физическое устранение разрастаний, или на купирование воспаления и стимуляцию иммунного ответа [31]. Криотерапия, химическая деструкция, электро- и лазероабляция демонстрируют хорошие результаты, однако рецидивы развиваются у 20–50% больных [32]. Более того, после операции возможно появление папилломатозных высыпаний на новом месте [33], после агрессивного вмешательства ВПЧ может ингибировать распознавание опухолевых клеток иммунной системой [34]. В 50% случаев ВПЧ-индуцированный рак заканчивается летально [35].

Помимо хирургических методов воздействия широко применяют терапевтические подходы. Препаратов, избирательно действующих на ВПЧ, не существует, поэтому цель терапии – уменьшить воспаление и повысить иммунный ответ [36]. Иммуномодуляторы активируют натуральные киллеры и зрелые цитотоксические Т-лимфоциты (CD8+). Пока вирус находится в эписомальном состоянии, его элиминация достигается за счет активации любого звена иммунитета, как клеточного, так и гуморального, – это один из механизмов самоизлечения.

Среди множества иммуномодуляторов особого внимания заслуживает изопринозин, включенный в европейские стандарты ведения больных папилломавирусной инфекцией. Двойное противовирусное действие препарата заключается в ингибировании фермента дигидроптероатсинтетазы, участвующего в репликации вирусов, и блокировании образования вирусных белков за счет изменения стереохимической структуры рибосом зараженной клетки. Проведя систематический обзор отечественной и мировой литературы по применению иммуномодуляторов в гинекологии, О. А. Мынбаев и соавт. [37] показали, что высокодостоверные результаты получены только в отношении изопринозина и интерферонов, как естественных, так и рекомбинантных.

Меняя сферическую структуру рибосом, изопринозин препятствует переходу вируса на следующую ступень развития. После интеграции вируса в геном клетки возникает интраэпителиальная неоплазия [38]. На этом этапе противовирусное воздействие возможно только при повреждении клетки-мишени с помощью NK-клеток, зрелых цитотоксических Т-лимфоцитов и макрофагов. На стадии умеренной и тяжелой дисплазии одни противовирусные препараты не в состоянии остановить процесс опухолевой трансформации, поэтому эти клетки должны быть разрушены (удалены) хирургическим или химическим способом. Однако адъювантная иммунотерапия способствует лучшему заживлению и существенному снижению частоты рецидивов [38].

Изопринозин относится к иммуномодуляторам с противовирусной активностью – он подавляет репликацию ДНК- и РНК-вирусов посредством связывания с рибосомой клетки и изменения ее стереохимического строения. Изопринозин также стимулирует неспецифический иммунитет, усиливает продукцию интерлейкинов, повышает синтез антител, стимулирует хемотаксическую и фагоцитарную активность моноцитов и полиморфно-ядерных клеток. Максимальная концентрация достигается через 1 ч после приема 1500 мг. Первый период полувыведения (50 мг) связан с образованием мочевой кислоты; второй период полувыведения составляет 3–5 ч, при этом метаболиты выводятся через почки [39].

Изопринозин – предшественник аденозина, энергетической молекулы, играющей важную роль в белковом и углеводном метаболизме. Предпринимались попытки применять изопринозин как допинг для спортсменов [40].

Показания к применению:

  • инфекции, вызванные вирусом простого герпеса 1-го, 2, 3 и 4-го типов: генитальный и лабиальный герпес, герпетический кератит, опоясывающий лишай, ветряная оспа, инфекционный мононуклеоз, вызванный вирусом Эпштейна–Барр;
  • цитомегаловирусная инфекция;
  • корь тяжелого течения;
  • папилломавирусная инфекция: папилломы гортани/голосовых связок, папилломавирусная инфекция гениталий у мужчин и женщин, бородавки;
  • контагиозный моллюск.

Противопоказания:

  • повышенная чувствительность к компонентам препарата;
  • подагра;
  • мочекаменная болезнь;
  • аритмии;
  • хроническая почечная недостаточность;
  • детский возраст до 3 лет (масса тела до 15 кг).

Изопринозин назначают взрослым и детям с 3 лет внутрь по 50 мг на 1 кг массы тела, разделенных на 3–4 приема в сутки, после еды. Максимальная суточная доза – 4 г. При папилломавирусной инфекции в качестве монотерапии назначается на 28 дней, как адъювантная терапия – на 14 дней. При комбинированном назначении усиливает действие интерферона α, ацикловира.

Анализ наблюдений за 5650 больными с ВПЧ-ассоциированными заболеваниями показал, что у 22,6% пациентов через 6 мес после заражения произошла спонтанная элиминация возбудителя; монотерапия изопринозином привела к такому эффекту в 54,8% наблюдений, использование в составе комбинированной терапии – в 84,2% [41]. Изопринозин способствует полноценной эпителизации шейки матки, что снижает частоту рецидивов [42]. Стандартный курс лечения изопринозином обеспечивал элиминацию ВПЧ в 76–98% случаев [43–47].

Проведено двойное слепое рандомизированное исследование по оценке эффективности инозина (inosine pranobex) (1000 мг 3 раза в день в течение 6 нед) в лечении симптоматического субклинического папилломатоза вульвы. Пятьдесят шесть женщин были случайным способом распределены в две группы: 22 получали инозин, 24 – плацебо. Через 2 мес лечения у 63,5% пациенток в группе инозина было отмечено значительное улучшение морфологии эпителия вульвы; в группе плацебо таковых было достоверно меньше – всего 16,7%. Субъективно улучшение (уменьшение зуда) отметили 59,1% больных в группе инозина и 37,5% – в группе плацебо. Достигнутые результаты сохранялись в течение 4 мес. Побочные явления в виде покраснения кожи зафиксированы у 4 пациенток – по две в каждой группе [48].

В. Н. Прилепская и соавт. [49] применяли изопринозин при вульводинии, обусловленной инфекционно-воспалительными процессами. Препарат назначали по 50 мг на 1 кг массы тела в сутки в течение 10 дней, 1 курс – 1 раз в месяц, 3 курса на цикл. Эффективность составила 87,5 против 50,0% у больных, получавших только этиотропную терапию.

Хирургическое лечение без адъювантной терапии сопряжено с высоким риском рецидивов [50], что обусловливает целесообразность дополнительного назначения иммуномодуляторов. Изопринозин повышает эффективность деструктивных методов лечения ВПЧ-инфицированных, снижает частоту рецидивов, способствует нормализации морфологической картины экзо-, эндоцервикса [51]. Эффективность комплексной терапии составила 82–96,3% [52, 53].

J. Sellors и соавт. [54] еще в 1994 г. поделились положительным опытом применения инозина пранобекс в отношении больных аногенитальными бородавками и подчеркнули, что семейный врач должен быть ориентирован в проблеме ВПЧ-инфекции и самостоятельно назначать иммуномодулирующую терапию [54].

Мы обладаем опытом лечения 26 больных (10 мужчин, 16 женщин) рецидивирующим урогенитальным папилломатозом, в комплексной терапии которых применяли изопринозин. Все на момент включения в исследование имели в анамнезе от 1 до 4 хирургических вмешательств по поводу папиллом, и у всех заболевание рецидивировало в течение 4–8 мес. Пациенты предъявляли жалобы на боль, зуд, физический и психологический дискомфорт, приводящие к нарушению сексуальной жизни. Типичная клиническая картина урогенитального папилломатоза представлена на рис. 1, патоморфологическая – на рис. 2.

Больных подвергли лазерной (22 пациента) или электрохирургической (4 пациента) деструкции папиллом. С первого дня после операции пациенты принимали изопринозин по 1000 мг 3 раза в день в течение 2 нед; заживление прошло быстро – через 7–12 дней наступила полная эпителизация, рецидивов заболевания при максимальном сроке наблюдения 3 года отмечено не было.

У ряда пациентов после хирургического удаления папиллом возникает потребность в проведении местного лечения с использованием кремов imignimod (иммуномодулятор), cidofovir (ингибитор вирусной репликации, индуктор апоптоза), однако частота рецидивов все же может достигать 40% [55]. Крем Aldara вызывал редукцию папиллом у 50% больных с 19%-ной вероятностью рецидива [56]. Использование мази Poliphenon оказалось эффективным для 54% больных [57]. Если предотвратить инфицирование, ВПЧ-ассоциированные раки исчезнут. Поэтому много усилий брошено на создание вакцин (Jardasil Merk, Cervivax JCK), однако данные по их результативности пока противоречивы [58, 59]. Длительное назначение и высокие дозы иммуномодуляторов могут приводить к иммуносупрессивному эффекту. Активность изопринозина снижается на фоне приема иммунодепрессантов [51–53]. Вызывает сомнение обоснованность указанного в инструкции противопоказания – нарушение сердечного ритма, ибо ни в механизме действия, ни в побочных эффектах никаких предпосылок к развитию аритмии не прослеживается, в литературе также нет данных по этому поводу.

В заключение следует отметить, что ВПЧ-инфекция, особенно на ранних стадиях, успешно излечивается вплоть до полной элиминации вируса консервативными или малоинвазивными методами на основе инозина пранобекс (изопринозин) как обладающего двойным действием и имеющего наибольшую доказательную базу. На более поздних стадиях, когда папилломы (остроконечные кондиломы) уже сформированы, иммуномодулирующую терапию целесообразно назначать сразу после хирургического удаления этих образований. Требует уточнения указанное в инструкции противопоказание – аритмии; вероятно, пациенты с определенными видами нарушений сердечного ритма, тем более компенсированными медикаментозно, все же могут получать лечение изопринозином.


Литература


1. Rosales R., Rosales C. Immune therapy for human papillomaviruses-related cancers. World J. Clin. Oncol. 2014;5(5):1002–1019.

2. zur Hausen H., de Villiers E.M., Gissmann L. Papillomavirus infections and human genital cancer. Gynecol. Oncol. 1981;12:S124–S128.

3. Arbyn M., Castellsagué X., de Sanjosé S., Bruni L., Saraiya M., Bray F., Ferlay J. Worldwide burden of cervical cancer in 2008. Ann. Oncol. 2011;22:2675–2686.

4. Логинова Н.С., Логинов В.В. Выбор иммуномодуляторов на основании определения интерферонового статуса и тиолдисульфидного соотношения у больных папилломавирусной инфекцией и генитальным герпесом. Terra Medica. 2004;3:3–5.

5. Андосова Л.Д., Конторщикова К.Н., Качалина О.В. Современные представления о роли вируса папилломы человека в генезе цервикального рака (обзор). Медицинский альманах. 2011;5(18):116–120.

6. Молочков В.А., Киселев В.И., Рудых И.В. и др. Папилломавирусная инфекция. Пособие для врачей. М.: Мирада Вива, 2008. 32 с.

7. Snijders P.J., Steenbergen R.D., Heiderman D.A., Meijer CJ. HPV-mediated cervical carcinogenesis: concept and clinical implications. J. Pathol. 2006;208(2):152–164.

8. Lacey C.J., Lowndes C.M., Shah K.V. Chapter 4: Burden and management of non-cancerous HPV-related conditions: HPV-6/11 disease. Vaccine. 2006;24(3):S3/35–S3/41.

9. Muñoz N., Bosch F.X. The causal link between HPV and cervical cancer and its implications for prevention of cervical cancer. Bull. Pan. Am. Health Organ. 1996;30:362–377.

10. Parkin D.M., Bray F. Chapter 2: The burden of HPV-related cancers. Vaccine. 2006;24(3):S3/11–S3/25.

11. Zhang H.Y., Fei M.D., Jiang Y., Fei Q.Y., Qian H., Xu L., Jin Y.N., Jiang C.Q., Li H.X., Tiggelaar S.M., Smith J.S., Sahasrabuddhe V.V., Qiao Y.L. The diversity of human papillomavirus infection among human immunodeficiency virus-infected women in Yunnan, China. Virol. J. 2014;11(1):202.

12. Schiffman M., Castle P.E., Jeronimo J., Rodriguez A.C., Wacholder S. Human papillomavirus and cervical cancer. Lancet. 2007;370:890–907.

13. Trimble C.L., Piantadosi S., Gravitt P., Ronnett B., Pizer E., Elko A., Wilgus B., Yutzy W., Daniel R., Shah K., Peng S., Hung C., Roden R., Wu T.C., Pardoll D. Spontaneous regression of high-grade cervical dysplasia: effects of human papillomavirus type and HLA phenotype. Clin. Cancer. Res. 2005;11:4717–4723.

14. Лобзин Ю.В. Избранные вопросы терапии инфекционных заболеваний: Руководство для врачей. В кн.: Папилломавирусная инфекция. Под ред. А.В. Семенова. СПб.: Фолиант, 2005. С.777–786.

15. Прилепская В.Н. Возрастные особенности шейки матки. Современные методы диагностики патологии шейки матки. Акушерство и гинекология. 1998;6:51–54.

16. Прилепская В.Н., Бебнева Т.Н. Папилломавирусная инфекция шейки матки. Гинекология. 2001;3:77–81.

17. Клиническая онкогинекология. Под ред. Е.Г. Новиковой. М.: Рид Элсивер, 2011.

18. Conley L.J., Ellerbrock T.V., Bush T.J., Chiasson M.A., Sawo D., Wright T.C. HIV-1 infection and risk of vulvovaginal and perianal condylomata acuminata and intraepithelial neoplasia: a prospective cohort study. Lancet. 2002;359(9301):108–113.

19. Doorbar J. The papillomavirus life cicle. J. Clin. Virol. 2005;32:7–15.

20. Говорун В.М., Шкарупета М.М., Портнова Н.И., Байцур М.В. Папилломавирусная инфекция: пособие для врачей. М.: НПФ «Литех», 2009. 55 с.

21. Патология шейки матки и генитальные инфекции. Под ред. В.Н. Прилепской. М.: МЕДпресс-информ, 2008.

22. Фоляк Е.В., Соколова Т.М., Макаров К.Ю. и др. Папилломавирусная инфекция урогенитального тракта у женщин. Новосибирск: Вектор – Бест, 2000. 60 с.

23. Ferenczy A., Franco E. Persistent human papillomavirus infection and cervical neoplasia. Lancet Oncol. 2002;3(1):11–16.

24. Lacey C.J. Therapy for genital human papillomavirus-related disease. J. Clin. Virol. 2005;32(1):S82–90.

25. Zhang N., Bevan M.J. CD8(+) T cells: foot soldiers of the immune system. Immunity. 2011;35:161–168.

26. Tjiong M.Y., Zumbach K., Schegget J.T., van der Vange N., Out T.A., Pawlita M., Struyk L. Antibodies against human papillomavirus type 16 and 18 E6 and E7 proteins in cervicovaginal washings and serum of patients with cervical neoplasia. Viral. Immunol. 2001;14:415–424.

27. Макаров И.О., Шеманаева Т.В., Шешукова Н.А. Опыт применения препарата Изопринозин в лечении патологии шейки матки воспалительной этиологии. Consilium Medicum. 2011;6.

28. Hadzić B., Djurdjević S., Hadzić M., Jerant-Patić V. Morphologic manifestations of human papillomavirus infection in the vulvar and anogenital region. Med. Pregl. 1998;51(5–6):265–270.

29. Graziottin A., Serafini A. HPV infection in women: psychosexual impact of genital warts and intraepithelial lesions. J. Sex Med. 2009;6(3):633–645.

30. Sadan O., Bilevsky E., Shejter E., Levy T., Bachar R., Yarden H., Glezerman M., Lurie S. Occurrence of cervical intraepithelial neoplasia in generally healthy women with exophytic vulvar condyloma acuminata. Infect. Dis. Obstet .Gynecol. 2005;13(3):141–143.

31. Stanley M.A. Genital human papillomavirus infections: current and prospective therapies. J. Gen. Virol. 2012;93(4):681–691.

32. Martin-Hirsch P.L., Paraskevaidis E., Kitchener H. Surgery for cervical intraepithelial neoplasia. Cochrane Database Syst. Rev. 2000;(2):CD001318.

33. Lacey C.J., Woodhall S.C., Wikstrom A., Ross J. 2012 European guideline for the management of anogenital warts. J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2013;27:e263–e270.

34. Stanley M. Immune responses to human papillomavirus. Vaccine. 2006;24(1):S16–S22.

35. American Cancer Society. Survival rates for cancer of the cervix. http: //www.cancer.org/cancer/cervicalcancer/overviewguide/cervical-cancer-overview-survival-rates.

36. Stanley M.A. Genital human papillomavirus infections: current and prospective therapies. J. Gen. Virol. 2012;93(4):681–691.

37. Мынбаев О.А., Елисеева М.Ю., Манухин И.Б. и др. Применение иммуномодуляторов в гинекологии: мифы и реальность. Эффект. фармакотер. в акуш. и гин. 2010;5–6:50–53.

38. Swartz R.J., Cox D.D., Cantor S.B. A new methodology to compare clinical strategies with application in screening and diagnosis for cervical intraepithelial neoplasia (CIN). ASCO. 2004.;6105.

39. Прилепская В.Н., Новикова Е.П. Возможности раннего лечения и профилактики папилломавирусной инфекции. Гинекология. 2013;1:94–97.

40. Campoli-Richards D.M., Sorkin E.M., Heel R.C. Inosine pranobex. A preliminary review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic efficacy. Drugs. 1986;32(5):383–424.

41. Елисеева М.Ю., Манухин И.Б., Мынбаев О.А. Противовирусный эффект инозина пранобекса при ВПЧ-ассоциированных заболеваниях. Акушерство и гинекология. 2012;2:107–114.

42. Прилепская В.Н., Довлетханова Э.Р., Абакарова П.Р. Возможности терапии ВПЧ-ассоциированных заболеваний гениталий у женщин. Акушерство и гинекология. 2011;5:123–128.

43. Хрянин А.А., Решетников О.В. Папилломавирусная инфекция: современный взгляд на эпидемиологию, профилактику и лечение. Гинекология. 2013;15(5):4–8.

44. Веропотвелян П.Н., Лакатош В.П., Гужевская И.В. и др Беременность и папилломавирусная инфекция. Здоровье женщины. 2013;3(79):168.

45. Башмакова М.А., Савичева А.М. Папилломавирусная инфекция. М.: Медкнига. Н. Новгород: Изд-во НГМА, 2002. 23 с.

46. Григорьева Е.Е., Линаск Л.И. Опыт применения Изоприназина при заболеваниях шейки матки на фоне папилломавирусной инфекции у подростков и молодых женщин. РМЖ. 2008;16(18):1221–1225.

47. Роговская С.И. Бактериальный вагинит у женщин с папилломавирусной инфекцией гениталий. Гинекология. 2001;3:3–6.

48. Tay S.K. Efficacy of inosine pranobex oral therapy in subclinical human papillomavirus infection of the vulva: a randomized double-blinded placebo controlled study. Int. J. STD AIDS. 1996;7(4):276–280.

49. Прилепская В.Н., Костава М.Н., Назарова Н.М., Фофанова И.Ю. Эффективность применения Изопринозина при лечении вульводиниии, обусловленной инфекционно-воспалительными процессами. РМЖ. 2009;17(16):1046–1048.

50. Maw R. Critical appraisal of commonly used treatment for genital warts. Int. J. STD AIDS. 2004;15(6):357–364.

51. Соловьев А.М. Иммунотерапия изопринозином как адъювантный или самостоятельный способ лечения больных папилломавирусной инфекцией. Вестник дерматологии и венерологии. 2011;5:146–151.

52. Долгушина В.Ф., Ахматова А.Н., Беренда М.А. Эффективность изопринозина в лечении хронического цервицита, ассоциированного с папилломавирусной инфекцией. Фарматека. 2009;14:75–78.

53. Родин А.Ю., Заклякова Т.Н. Изопринозин в терапии доброкачественных заболеваний, вызванных вирусом папилломы человека. Фарматека. 2011;6:72–74.

54. Sellors J. W., Law C. Anogenital human papillomavirus infection. Changes in understanding and management. Can. Fam. Physician. 1994;40:93–101.

55. Stern P.L., van der Burg S.H., Hampson I.N., Broker T.R., Fiander A., Lacey C.J., Kitchener H.C., Einstein M.H. Therapy of human papillomavirus-related disease. Vaccine. 2012;30(5):F71-82.

56. Beutner K.R., Geisse J.K., Helman D., Fox T.L., Ginkel A., Owens M.L. Therapeutic response of basal cell carcinoma to the immune response modifier imiquimod 5% cream. J. Am. Acad. Dermatol. 1999;41:1002–1007.

57. Tatti S., Stockfleth E., Beutner K.R., Tawfik H., Elsasser U., Weyrauch P., Mescheder A. Polyphenon E: a new treatment for external anogenital warts. Br. J. Dermatol. 2010;162:176–184.

58. Kawana K., Adachi K., Kojima S., Kozuma S., Fujii T. Therapeutic Human Papillomavirus (HPV) Vaccines: A Novel Approach. Open. Virol. J. 2012;6:264–269.

59. Stern P.L., van der Burg S.H., Hampson I.N., Broker T.R., Fiander A., Lacey C.J., Kitchener H.C., Einstein M.H. Therapy of human papillomavirus-related disease. Vaccine. 2012;30(5):F71–F82.


Об авторах / Для корреспонденции


Автор для связи: Е. В. Кульчавеня – д.м.н., проф., г.н.с. ННИИТ, проф. каф. туберкулеза НГМУ;
e-mail: urotub@yandex.ru


Похожие статьи


Бионика Медиа