В последние годы переходно-клеточный рак мочевого пузыря (РМП) характеризуется высокими темпами роста заболеваемости. Большинство исследователей отмечали значимые различия выживаемости больных и частоты рецидивирования внутри групп пациентов с одинаковой глубиной инвазии и степенью дифференцировки опухоли. Это затрудняет прогнозирование клинического течения болезни и выбор соответствующей тактики лечения [1, 2]. Проведено большое количество исследований, направленных на выявление дополнительных факторов риска прогрессирования и рецидивирования РМП, однако мнения специалистов были неоднозначными и универсального прогностического критерия обнаружить не удалось [3].

В настоящее время обсуждается вопрос об этиологической роли инфекционных агентов, в частности вирусов, в развитии опухолей мочевого пузыря, их влиянии на частоту рецидивирования и развития инвазивных и метастатических его форм. Так, этиологическая роль высокоонкогенных типов вируса папилломы человека (ВПЧ) при плоскоклеточном раке шейки матки и верхних дыхательных путей считается доказанной [4]. Вместе с тем появились публикации, указывающие на влияние ВПЧ на возникновение рака мочевого пузыря, однако данные их весьма противоречивы [5–7]. В литературе имеются публикации о роли герпес-вирусов в развитии РМП как в качестве моноинфекции, так и в сочетании с ВПЧ внутриклеточными микроорганизмами (в частности, с хламидийной инфекцией). Однако полученные результаты также оказались весьма неоднозначными [5–9].

Эпидемиология рака мочевого пузыря

В структуре онкологической заболеваемости населения России на 2007 г. РМП занимает 8-е место среди мужчин и 9-е – среди женщин. В 2007 г. в нашей стране зарегистрированы 13 022 больных с впервые в жизни установленным диагнозом РМП. С 1997 г. прирост показателя заболеваемости составил 19,44% [10, 11]. По данным Б. П. Матвеева, по темпу абсолютного прироста РМП занимает 4-е место среди онкоурологических заболеваний, уступив раку предстательной железы, почки и яичка. На момент установки диагноза более чем у 2/3 (70–85 %) больных выявляется поверхностный РМП, т.е. рак с инвазией не глубже слизистого слоя [1]. Заболеваемость им постоянно растет. Рецидив неинвазивного РМП поражает поверхностные слои у 70–80% больных, однако 20–30% рецидивных опухолей инвазивные [12]. При первичном инвазивном раке 3-летняя выживаемость не превышает 67%, а при прогрессирующем из поверхностного – вдвое меньше (37%) [13].

Подавляющее число (более 90%) опухолей мочевого пузыря проявляется морфологически в виде так называемых переходноклеточных карцином. Плоскоклеточные раки составляют примерно 5% от общего числа опухолей мочевого пузыря, хотя в некоторых эндемичных районах, характеризующихся высокой частотой заражения Schistosoma haematobium, их частота достигает 55–80% [14]. Еще реже наблюдаются железистые и низкодифференцированные карциномы. Помимо опухолей эпителиального происхождения новообразования мочевого пузыря могут изредка проявляться в виде сарком, меланом, лимфом и т.д. [11] .

В Европейском Союзе РМП является одним из наиболее распространенных видов новообразований мочевых путей; это седьмой по распространенности вид рака у мужчин и семнадцатый – у женщин. Частота заболевания составляет 27 на 100 тыс. для мужчин и 6 на 100 тыс. для женщин. Стандартизованная по возрасту смертность составляет соответственно 8 и 6 случаев на 100 тыс. человек [15]. В 2008 г. РМП был на 8-м месте среди наиболее распространенных причин смерти от рака в Европе.

Известно, что в большинстве (в 70–80%) случаев переходноклеточный РМП диагностируют на неинвазивных стадиях. Около 30–85% поверхностных форм рака рецидивируют после проведенного лечения, причем 10–30% подобных суперфициальных малигнизаций впоследствии прогрессируют в инвазивные и метастатические карциномы [16].

В остальных 20–30% случаев РМП характеризуется инфильтративным ростом уже на стадии выявления заболевания. Предполагается, что данная категория переходноклеточных опухолей, для которой прогноз носит особенно неблагоприятный характер, принципиально отличается от прогрессирующих поверхностных карцином по своим молекулярно-патогенетическим механизмам [17].

Приблизительно 90% опухолей мочевого пузыря представлены уротелиальной карциномой, при этом опухоли, прорастающие собственную пластинку слизистой оболочки и собственно мышечный слой, составляют 25%. Неинвазивный папиллярный уротелиальный рак низкой степени анаплазии прогрессирует до инвазивного менее чем в 5% случаев, однако рецидивы развиваются у 48–71% пациентов. При неинвазивном папиллярном раке высокой степени анаплазии риск прогрессирования повышается от 15 до 40%. При инвазивных карциномах большое значение имеет как степень анаплазии, так и глубина прорастания в стенку мочевого пузыря [18].

Наиболее значимыми факторами прогноза РМП считают размеры опухоли, множественность очагов поражения, глубину инвазии, наличие метастазов, степень дифференцировки, наличие очагов карциномы in situ. Ведутся дискуссии о влиянии гистологического варианта рака на прогноз заболевания. Однако анализ перечисленных критериев не дает возможности персонифицированного прогнозирования течения заболевания, между тем как опухоли одной стадии и степени анаплазии могут иметь различное клиническое поведение. Необходимо изучение индивидуальных свойств опухоли, ее биологической агрессивности, способности к инвазии, метастазированию, склонности к рецидивированию [5].

Канцерогенез – многоступенчатый процесс накопления мутаций и других генетических изменений, приводящих к нарушению ключевых клеточных функций, таких как регуляция пролиферации и дифференцировки, естественная гибель клеток (апоптоз), морфогенетические реакции клетки, а также, вероятно, к неэффективному функционированию факторов специфического и неспецифического противоопухолевого иммунитета. В современных исследованиях опухолевый рост рассматривается как результат дисбаланса между пролиферацией клеток и апоптозом – запрограммированным процессом гибели клеток. Регулирование апоптоза происходит так же комплексно, как и регулирование пролиферации клеток. Апоптоз может быть инициирован множеством внутренних и внешних сигналов. Снижение способности к апоптозу у опухолевых клеток играет существенную роль в канцерогенезе, в том числе и РМП. Оно осуществляется с помощью различных механизмов, анализ которых может быть полезным для оценки существующих и поиска новых путей подавления опухолевого роста [5].

A. Evans и N. Mueller разработали критерии, которыми должны обладать вирусы для индукции опухолевого процесса [19]:

• необходимость длительного инкубационного или индукционного периода (периода латентности) между первичной инфекцией и развитием онкологического процесса;
• чаще всего субклиническое течение первичной вирусной инфекции;
• необходимость наличия кофакторов индукции онкогенеза;
• высокий уровень вирусных антител, превышающий таковой у здоровых людей;
• определенное географическое распространение.

Кроме того, авторы уделяют особое внимание состоянию организма человека как предрасполагающего фактора для развития рака (возраст инфицирования, генетическая предрасположенность, состояние иммунной системы и т.д).

В своей монографии, посвященной этиологической роли вирусов в генезе опухолей различной локализации, H. zur Hausen указывает на присутствие вирусной ДНК в опухоли, индуцированной вирусом, в очень малом количестве – примерно 1 вирусная ДНК на 10 опухолевых клеток, что в свою очередь затрудняет диагностику [20]. Исследователи утверждают, что онкогенные вирусы могут играть различную роль на определенных этапах онкогенеза: альтерация иммунной системы, онкогены, хромосомные транслокации и т.д. [20].

Изучались различные молекулярно-генетические маркеры РМП, однако в литературе нет указаний на изменение иммуногистохимических маркеров у больных вирусассоциированными опухолями.

Факторы онкогенности ВПЧ высокого онкогенного риска

По состоянию на 2007 г. РМП отнесен международной группой экспертов к числу онконозологий, в возникновении которых участие ВПЧ остается неясным [21].

Вирус папилломы человека является онкогенным ДНК-содержащим вирусом. В большинстве случаев в инфицированных клетках выявляется вирусная ДНК, продукция вирусных частиц отсутствует. Функциональный вирусный геном стимулирует пролиферацию эпителиальных клеток организма-хозяина, что может приводить к появлению папиллом. Вирусы папилломы человека составляют одну из наиболее гетерогенных групп вирусов. В настоящее время идентифицировано более 90 типов этого вируса, причем не менее 35 из них демонстрируют выраженный тропизм к клеткам слизистой оболочки урогенитального тракта как мужчин, так и женщин. Известно, что до 30% здоровых мужчин имеют в клетках половых органов последовательности ВПЧ, являясь таким образом естественным резервуаром этого вируса [5, 22, 23].

В зараженных клетках вирусный геном может существовать в двух формах: эписомальной (внехромосомной) и интегрированной. Эписомальная форма характерна для собственно инфицированных клеток и доброкачественных опухолей. Переход от предраковых состояний к раковым сопровождается интеграцией вирусной ДНК в клеточный геном. Интеграция сопровождается делецией фрагмента вирусного генома и структурными перестройками, приводящими к изменению генетической программы вирусной и клеточной ДНК.

Геном вирусов представлен кольцевой ДНК и функционально разделен на два участка: ранний (E) и поздний (L).

В раннем участке, составляющем 60% вирусного генома, имеется 7 генов (Е1-Е7), контролирующих репликацию вирусной ДНК и трансформацию клеток. Интеграция вирусного генома сопровождается потерей участка L и части участка Е, но при этом всегда сохраняются гены E6 и Е7. Основным онкогеном является ген Е6, его продукт инактивирует противоопухолевый ген р53 [5, 24, 25].

Роль ВПЧ в развитии РМП изучалась различными авторами, частота присутствия вируса в опухолевых клетках варьировалась от 2 [26, 27] до 35% [28]. Г. И. Мяндина и соавт. [6] проводили исследование по выявлению ВПЧ 16-го типа в клетках опухоли и периферической крови у пациентов, страдавших РМП. Как следует из приведенных данных, 3 из 11 обследованных пациентов, страдавших РМП, были инфицированы ВПЧ 16-го типа. Частота инфицированности данным вирусом среди пациентов с опухолями мочевого пузыря составила 28,3%, что согласуется с данными, приведенными в работах других авторов [5, 29, 30].

T. Griffiths и J. Mellon [31] сделали вывод, согласно которому вирус играет определенную роль в канцерогенезе у иммунокомпрометированных пациентов, тогда как у пациентов с нормальным уровнем иммунной защиты ВПЧ в развитии уротелиальной опухоли мочевого пузыря роли не играет. По данным группы российских авторов, при сравнении групп ВПЧ-положительных и ВПЧ-отрицательных больных выявлено, что ВПЧ-положительный РМП характеризуется более высокой, чем ВПЧ-отрицательный, степенью анаплазии клеток, при этом первичный рак бывает чаще ВПЧ-положительным, чем рецидивным. Не отмечено корреляции присутствия ВПЧ в опухоли мочевого пузыря с полом, возрастом и инвазией в мышечный слой [32]. ДНК ВПЧ 16-го типа чаще обнаруживается в первичной, чем в рецидивной, опухоли. Авторы предполагают, что ВПЧ 16-го типа нередко оказывается вовлеченным в процесс инициации РМП, ВПЧ-положительные клетки опухоли до того, как в ходе лечения их удается удалить, влияют на микроокружение РМП, в результате чего микроокружение приобретает способность ускорять развитие рецидива из клеток условно нормального уротелия, прилегавшего к удаленной впоследствии опухоли. Воздействие на микроокружение ВПЧ-положительной опухоли в дополнение к воздействию непосредственно на опухоль может стать эффективным способом помощи таким больным – подобные разработки уже ведутся применительно к раку шейки матки [33].

В то же время в литературе есть сообщения о большей тяжести клинического течения РМП в случае присутствия ДНК ВПЧ в раковых клетках [29]. Ю. Ю. Андреева указывает на связь ВПЧ 16-го типа с рецидивами поверхностной уротелиальной карциномы (ДНК ВПЧ выявлена в 30,2% рецидивных опухолей), при этом возрастает риск развития рецидива поверхностного уротелиального рака при наличии вирусной ДНК, особенно с коэкспрессией p53 [5]. Подобные данные получили M. Barghi и соавт., которые выявили ДНК ВПЧ преимущественно 16-го типа у женщин с опухолями мочевого пузыря в 35,6% случаев. Ученые сделали вывод о том, что, по всей видимости, ВПЧ-инфекция является своеобразным триггером развития опухоли мочевого пузыря [34].

В разных географических регионах распространенность разных типов ВПЧ различна. По данным иранских исследователей, наличие ВПЧ 18-го типа было выявлено у 34,7% пациентов, страдавших РМП, и только у 7,6% в контрольной группе, при этом 18-й тип был выявлен в 47,1% случаев из всех типов ВПЧ высокого онкогенного риска. Авторы указывают на высокую выявляемость РМП в возрастной группе от 51 до 60 лет [35].

В работе японских исследователей ДНК ВПЧ выявлена только у 5 из 84 больных РМП. При этом ВПЧ 16-го типа обнаружен у 3 больных, ВПЧ 6-го и ВПЧ 52-го типов – у двух больных соответственно. ДНК ВПЧ чаще определялась у молодых женщин и пациенток, имевших рак шейки матки в анамнезе. В данной работе у 2 из 4 больных, у которых выявлена ДНК ВПЧ высокого онкогенного риска, имел место рак шейки матки с наличием аналогичного типа ВПЧ в опухолевых клетках шейки матки. Авторы делают следующий вывод: ВПЧ-инфекция играет роль в развитии РМП у пациенток молодого возраста с заболеванием шейки матки в анамнезе [36].

Исследования, проведенные при плоскоклеточном раке и папилломах мочевого пузыря, выявили лишь единичные ВПЧ-позитивные случаи, что позволило авторам говорить об ограниченной роли вирусной инфекции в развитии РМП [37].

Индийские ученые предлагают использовать койлоцитоз, выявляемый при цитологическом исследовании мочи, как прогностический фактор наличия ВПЧ-инфекции [38].

В одном из последних обзоров [39], касающихся этиологической роли ВПЧ в генезе РМП, представлены 52 работы за 2006–2010 гг., авторы указывают на этиологическую роль ВПЧ в развитии РМП. Авторы подчеркивают, что оценка риска онкогенности вируса зависит от его типа, географического региона, гистологического вида опухоли, методики определения ВПЧ и т.д., требуется проведение мультицентровых масштабных исследований с наличием контрольной группы с использованием высокоточных методов детекции вируса в опухоли.

Данные двух мета-анализов, опубликованных в 2005 г. [40, 41], касающихся связи ВПЧ и РМП, весьма противоречивы. Остается ряд вопросов: влияет ли географическое положение на риск возникновения ассоциированного с ВПЧ РМП? Одинаково ли влияние ВПЧ-инфекции на разные типы опухоли мочевого пузыря? Влияет ли методика диагностики ВПЧ в тканях мочевого пузыря на результаты исследования? На основании этих мета-анализов установлен высокий риск возникновения РМП, ассоциированного с ВПЧ-инфекцией, что подтверждено данными предыдущих исследований. Кроме того, продемонстрирован высокий риск развития РМП у пациентов с высокоонкогенными типами ВПЧ, особенно 16-го типа. Таким образом, именно этот тип ВПЧ обладает более канцерогенными свойствами в отношении эпителия мочевого пузыря. Установлено умеренное влияние географического положения на распространенность ВПЧ-инфекции. Нет убедительных данных, касающихся распространенности ВПЧ среди мужчин и женщин; требуется проведение дополнительных исследований.

Таким образом, доказана роль ВПЧ высокого онкогенного риска в развитии рака шейки матки [41]. По данным предыдущих мета-анализов [38], коррелятивные связи развития РМП, ассоциированного с ВПЧ-инфекцией, примерно такие же, как при орофарингеальном раке [42] и раке молочной железы [43], меньше, чем при раке миндалин [41], но больше, чем при опухолях рта, гортани [41] и простаты [44]. Требуется проведение многоцентровых исследований по выявлению ВПЧ в разных типах опухолей мочевого пузыря, в различных географических регионах с распределением больных по полу, типу определения ДНК вируса в опухоли, ее гистологическому строению и т.д. [38].