Роль стресс-индуцированного хронического субклинического воспаления в патогенезе синдрома хронической тазовой боли IIIB у мужчин


И.С. Шорманов, И.И. Можаев, Х.А. Соколова, А.С. Соловьев

Кафедра урологии с нефрологией ФГБОУ ВО ЯГМУ Минздрава РФ, г. Ярославль, Россия
В обзоре литературы на основе результатов современных доказательных клинико-экспериментальных исследований представлена роль окислительного стресса в мультифакторном и междисциплинарном патогенезе невоспалительного СХТБ (СХТБ-IIIB) у мужчин. Кратко рассмотрены общебиологическая сущность окислительного стресса и его механизмы. Более подробная информация представлена по одному из ключевых механизмов окислительного стресса, который в настоящее время активно изучается, – хроническому субклиническому воспалению, опосредованному цитокинами. Показано, что дисбаланс между про- и противовоспалительными цитокинами, наблюдающийся у больных СХТБ-IIIB, может объяснять некоторые особенности клинического течения (в частности, характеристики болевого синдрома) и прогрессирования данного заболевания. В связи с этим исследование цитокинового статуса секрета предстательной железы может привнести ценную диагностическую, прогностическую и мониторинговую информацию при ведении этой категории больных. Доказательные исследования последних лет демонстрируют существенную роль цитокинопосредованной хронической воспалительной реакции как механизма окислительного стресса в патогенезе СХТБ-IIIB. Работы в данном направлении являются актуальными и в перспективе могут стать основой для разработки новых эффективных патогенетических методов фармакотерапии СХТБ-IIIB.

В настоящее время одной из наиболее популярных и доказательных теорий старения человека является свободно-радикальная теория, в рамках которой окислительный стресс, неуклонно прогрессирующий с возрастом, рассматривается как один из ключевых механизмов системного и клеточного старения и патогенеза подавляющего большинства возрастассоциированных заболеваний.[1]. Она впервые была сформулирована в 1950-х гг. D. Harman (1957), выдвинувшим гипотезу, согласно которой имеются некие общие механизмы, модифицируемые генетическими и негенетическими факторами, приводящие к аккумуляции в организме эндогенных активных молекул – свободных радикалов кислорода во всех клетках человеческого организма в связи с возрастом и старением. Данная теория была впоследствии забыта, но к ней вернулись в 1972 г., когда в качестве возможных локусов свободно-радикального окисления стали рассматриваться митохондрии, продолжительность жизни которых существенно зависит именно от скорости свободно-радикального повреждения [2, 3]. В связи с этим идентификация свободных радикалов как промоутеров процессов старения позволила прийти к мысли о том, что их инактивация или полная блокада может стать основой для эффективной терапии возрастассоциированных заболеваний человека [4].

Все вышесказанное в полной мере относится к синдрому хронической тазовой боли категории IIIB (СХТБ-IIIB) и другим формам хронического простатита, который сегодня многие клиницисты также склонны рассматривать как возрастассоциированное заболевание [5, 6].

С другой стороны, на данном этапе развития учения о СХТБ-IIIB подавляющее большинство авторов склонны рассматривать его как мультифакторное заболевание и позиционировать как междисциплинарную проблему, которая должна решаться с позиций тесного патогенетического взаимодействия различных системных и локальных (органных) нарушений [7, 8]. В связи с этим одним из ключевых факторов формирования и развития заболевания может являться именно окислительный стресс, поэтому исследование его потенциальных механизмов при СХТБ-IIIB поможет «пролить свет» на неизвестные стороны этипатогенеза [9].

Окислительный стресс: общебиологическая сущность и основные механизмы. Окислительно-восстановительные реакции, связанные с передачей или присоединением электронов, являются ключевым физиологическим процессом, обеспечивающим жизнедеятельность любого организма. Энергия, освобождающаяся в ходе этих реакций, расходуется на поддержание всех параметров гомеостаза и обеспечение нормального функционирования всех структурных элементов клеток и тканей, создавая оптимальные условия для жизнедеятельности любого живого организма [10]. В норме в организме всегда идут окислительно-восстановительные процессы на физиологически адекватном и достаточном уровне, в ходе которых образуются свободные радикалы, необходимые для обеспечения практически всех физиологических процессов (так называемый физиологический окислительный стресс). Как известно, свободные радикалы – это нестабильные атомы и соединения, действующие как агрессивные окислители и в результате повреждающие жизненно важные структуры организма, которые образуются при воздействии неблагоприятных факторов окружающей (экология, курение, токсины) или внутренней (инсулинорезистентность, сахарный диабет, ожирение, стресс, снижение уровня гормонов, хронические интоксикации и инфекции и т.д.) среды [11, 12]. Свободные радикалы могут обладать физиологически потребными для организма эффектами, в таком случае их называют первичными. Наиболее значимыми для организма являются такие первичные свободные радикалы, или активные формы кислорода (АФК), как супероксидный анион-радикал (O2-), гидроксильный радикал (•ОН), перекись водорода (H2O2), синглетный кислород (O2), гипохлорная кислота (HOCl). Ряд авторов к АФК относят также такие активные формы азота, как оксид азота (NO) и пероксинитрит (ONOO-), обладающие высокой реакционной способностью. Физиологичность окислительного стресса в норме заключается в том, что эти первичные свободные радикалы (АФК, перекиси) закономерно образуются при окислении жирных кислот как энергетического субстрата и в норме нейтрализуются антиоксидантной системой; при перекисном окислении липидов – необходимом процессе в обновлении фосфолипидных клеточных мембран; при индуцированном локальном окислительном стрессе (при контакте иммунокомпетентных клеток с антигеном с целью его разрушения) и т.д. [13, 14]. Однако в норме, несмотря на высокую активность окислительно-восстановительных реакций, протекающих в организме, всегда соблюдается так называемый золотой треугольник оксидативного баланса организма, согласно которому только динамическое равновесие между продукцией свободных радикалов, уровнем эндогенных антиоксидантов и регулирующих биомолекул может обеспечить биологическую безопасность организма [15]. Окислительный стресс неизбежно перестает быть физиологичным при лавинообразном, неконтролируемом и/или избыточном образовании и/или поступлении свободных радикалов на фоне несостоятельности антиоксидантной системы (АОС) организма либо при сочетании этих условий, и тогда окислительный стресс из физиологически необходимого переходит в разряд патологически избыточного (патологический окислительный стресс) [16, 17]. При этом в организме начинают образовываться вторичные свободные радикалы, которые в отличие от первичных не выполняют физиологически полезных функций, а напротив, разрушительно воздействуют на клеточные структуры, стремясь отнять электроны у «полноценных» молекул, вследствие чего «пострадавшая» молекула сама становится свободным радикалом (третичным), но чаще всего слабым, не способным к повреждающему действию, но поддерживающим патологический (избыточный) окислительный стресс. Проявления окислительного стресса на клеточно-тканевом уровне представлены такими патологическими процессами (механизмами), как ишемия, гипоксия, мембранопатия (нарушение структуры и проницаемости клеточной мембраны и мембран клеточных органелл; чрезмерное накопление свободных радикалов внутри клетки; выход лизосомальных ферментов внутрь клетки; накопление внутри клетки ионов кальция), апоптоз и некроз клеток, нарушения клеточной рецепции и перцепции (арефлексия клетки), энергетические и метаболические нарушения (митохондриальная дисфункция). Они приводят сначала к функциональной, а при сохранении патологического окислительного стресса – к органической клеточной и тканевой патологии [18, 19]. При избытке продукции свободных радикалов в условиях окислительного стресса существенно усиливается перекисное окисление липидов (ПОЛ), вызывающее мультиклеточные и мультитканевые повреждения во всем организме [20]. Одновременно с этим развивается системная и клеточно-тканевая гипоксия, при этом гипоксия и ПОЛ взаимно усиливают друг друга, что ведет к нарушению энергетических и метаболических процессов в клетках и тканях [21].

К активации ПОЛ может приводить совершенно любой экзогенный или эндогенный фактор, но чаще всего ПОЛ-индуцирующими факторами являются стрессы любого происхождения, ишемия, реперфузия тканей (реперфузионный синдром), воспаление (асептическое [цитокиновое] или бактериальное), а также недостаточная активность физиологической АОС (относительная или абсолютная) [22, 23]. Большинство клеток может переносить умеренную степень окислительного стресса благодаря тому, что они обладают репаративной системой, выявляющей и удаляющей поврежденные окислением молекулы, которые затем заменяются. Кроме того, клетки могут повысить свою антиоксидантную защиту в ответ на окислительный стресс. Однако при выраженном окислительном стрессе все молекулы живых организмов (липиды, белки, нуклеиновые кислоты и углеводы) становятся потенциальными мишенями окислительного повреждения. При этом окислительный стресс поражает практически все структуры организма, включая ДНК, белки и липиды. Независимо от выраженности окислительного стресса первый удар на себя чаще всего принимают высокоспециализированные клетки, которые очень чувствительны к любому, даже минимальному, нарушению процессов митохондриального синтеза энергии, очень быстро и закономерно приводящему к нарушению клеточного метаболизма и энергетического обмена. Такими клетками являются клетки нервной ткани (нейропатия), половые клетки (сперматозоиды у мужчин и яйцеклетки у женщин), а также быстрообновляющиеся клетки крови и кожного покрова. В настоящее время хорошо известно, что патофизиологическими таргетами системной гиперпродукции свободных радикалов в условиях патологического окислительного стресса становятся все без исключения органы и системы, в результате чего последствия неконтролируемого окислительного стресса для здоровья любого человека оказываются достаточно тяжелыми и порой необратимыми в связи с формированием полиорганной мультиклеточной патологии.

Хроническое субклиническое воспаление как механизм окислительного стресса и роль цитокинов в его патогенезе. Согласно современным представлениям, в патогенезе многих воспалительных неинфекционных заболеваний человека активную роль могут играть процессы, обусловленные развитием и прогрессированием хронического субклинического асептического воспаления (так называемый синдром системной воспалительной реакции), триггером для которого теоретически может выступать любой эндогенный или экзогенный фактор любой химической и биологической природы (инфекция, аллергены, токсины, травма и т.д.). Непосредственными участниками развития подобных реакций в организме являются иммунокомпетентные клетки (в частности, нейтрофилы), которые, как известно, самыми первыми мигрируют в очаг любого воспаления [24]. Процесс их миграции сложный и зависит от целого ряда факторов, но ключевую роль в его реализации играет тесное взаимодействие нейтрофилов с эндотелиальными клетками, опосредуемое молекулами клеточной адгезии [25]. Активированные мононуклеарные фагоциты являются основными клетками, секретирующими эффекторные молекулы воспаления (метаболиты арахидоновой кислоты, лейкотриены, тромбоксаны, простагландины, а также компоненты комплемента и особенно высокоактивные цитокины). Кроме нейтрофилов способностью секретировать цитокины обладают клетки практически всех типов: лимфоциты, моноциты, макрофаги, клетки эпителия, эндотелия, фибробласты, адипоциты и др. Нарушение баланса между синтезом провоспалительных (агрессивных) и противовоспалительных (протекторных) цитокинов способствует поддержанию хронического асептического воспаления, в том числе в ткани предстательной железы [26].

Цитокины представляют собой большую группу полипептидных медиаторов, участвующих в формировании и регуляции защитных реакций организма [27]. Они могут быть выделены в новую самостоятельную систему регуляции функций организма, сосуществующую наряду с нейроэндокринной регуляцией. При этом цитокиновая сеть является тем коммуникатором, который осуществляет связь между нейроэндокринной, иммунной, кроветворной и другими системами в процессе их вовлечения в формирование единой адаптивной реакции. Воспаление сопровождается взаимосвязанным изменением профиля цитокинов и уровня синтеза гормонов, которые могут оказывать ингибирующее (глюкокортикостероиды, адренокортикотропный гормон) или стимулирующее (тироксин) действие на синтез цитокинов [28]. Цитокины являются универсальным регулятором клеточных функций, обеспечивая рост, дифференцировку и функции лимфоцитов, фагоцитов и других клеток по механизмам аутокринной, паракринной и эндокринной регуляции, а их биологические эффекты опосредуются через специфические клеточные рецепторы, связывающие цитокины с очень высокой аффинностью [29].

Все цитокины можно разделить на несколько групп:

  • провоспалительные, обеспечивающие активизацию воспалительного процесса (интерлейкины [ИЛ] 1–5, 7–9, 12, 14–17, 20, фактор некроза опухоли α [ФНОα], или кахектин, интерферон [ИФН) γ]);
  • противовоспалительные, ограничивающие развитие воспаления (ИЛ-4, -5, -6, -10, -11, -13, трансформирующий фактор роста β [ТФРβ]);
  • регуляторы клеточного и гуморального иммунитета (естественного или специфического).

Провоспалительные цитокины обладают многогранными физиологическими эффектами, в целом обеспечивающими контроль клеточных взаимодействий при воспалении. Они регулируют миграцию клеток в очаг воспаления, их активацию и апоптоз. Воспалительная реакция инициируется вследствие активации тканевых макрофагов и секреции ими провоспалительных цитокинов. Так, продукция ИЛ-1 значительно повышается в очаге, начиная с ранних стадий воспалительного процесса, а их мишенью служат клетки практически всех органов и тканей. ИЛ-8 является одним из наиболее активных провоспалительных цитокинов и относится к классу хемокинов (семейства низкомолекулярных, структурно похожих белков, регулирующих активацию и подвижность клеток в воспалительном очаге), главным свойством которого является стимуляция направленной миграции нейтрофилов. Именно ИЛ-8 создает градиент, необходимый для хемотаксиса (движения в определенном направлении) при фагоцитозе. Этот хемокин стимулирует образование рецепторов в клетках эндотелия сосудов, которые привлекают нейтрофилы и моноциты в очаг воспаления и оставляют эти клетки в капиллярах. Также ИЛ-8 служит активатором респираторного взрыва и дегрануляции нейтрофилов, способствуя элиминации патогена и увеличивая бактерицидные свойства нейтрофилов [30, 31]. Течение и интенсивность воспалительного ответа контролируются противовоспалительными цитокинами, которые подавляют секрецию провоспалительных цитокинов [32–35].

Наиболее важным противовоспалительным цитокином является ИЛ-10, оказывающий главным образом антивоспалительное и антицитокиновое действия, в связи с чем его также называют фактором ингибирования цитокинового синтеза. ИЛ-10 впервые был описан в 1989 г. как ингибитор активности Т1-лимфоцитов-хелперов [36]. Он вырабатывается Т2-лимфоцитами-хелперами, а также моноцитами и цитотоксическими Т-клетками. Основной эффект ИЛ-10 заключается в подавлении синтеза цитокинов Т1-лимфоцитами-хелперами и в снижении активности макрофагов, в том числе их способности продуцировать воспалительные цитокины. Кроме того, ИЛ-10 ингибирует синтез макрофагами других цитокинов (ИЛ-1, -6, -12), колониестимулирующих факторов, усиливает В-клеточную пролиферацию и секрецию иммуноглобулинов, а также является мощным хемоаттрактантом [37–39]. Увеличение уровня ИЛ-10 тормозит миграцию клеток в очаг воспаления, что приводит к купированию воспалительного процесса. ИЛ-10 ингибирует синтез провоспалительных цитокинов, хемокинов, адгезионных молекул и подавляет эффекторные функции макрофагов. На экспериментальных моделях ИЛ-10 показал противоболевое действие, защищая эндотелий сосудов, ослабляя эффекты ангиотензина II и восстанавливая активность синтазы оксида азота (NO), играющей важную роль в синтезе мощного нейропротекторного белка, обладающего антиболевым эффектом – фактора роста нервов (NGF – nerve growth factor) [40–42].

Цитокины, являясь молекулами коротко дистантного действия, при иммунном ответе или в начальной стадии воспаления практически не поступают в кровоток, вот почему в сыворотке крови их часто определяют в очень низких концентрациях [43, 44]. В биологических жидкостях, в частности в моче или секрете предстательной железы, цитокины, напротив, выявляют в повышенных концентрациях даже у относительно здоровых лиц, но их уровень, безусловно, еще больше повышается при наличии в предстательной железе любого очага воспаления [45–48]. В связи с этим персистенция и прогрессирование хронического асептического воспаления в ткани предстательной железы при СХТБ–IIIB, а также выраженность его клинических проявлений во многом зависят от сохранения динамического баланса про- и противовоспалительных цитокинов в процесс протекания воспалительной реакции [49, 50].

В связи с вышесказанным изучение особенностей цитокинового статуса при воспалительных заболеваниях имеет важное диагностическое и прогностическое значение, поскольку уровень про- и противовоспалительных цитокинов и их соотношение отражают интенсивность альтеративно-деструктивных и регенераторно-восстановительных процессов, что позволяет мониторировать динамику и прогрессирование заболевания, а также оценивать эффективность проводимой фармакотерапии.

Роль цитокинопосредованного хронического субклинического воспаления в патогенезе СХТБ–IIIB. Из многочисленных зарубежных и отечественных литературных источников известно, что разнонаправленные нарушения обмена цитокинов и их баланса на системном и органном уровнях с высокой частотой и постоянством присутствуют при СХТБ–IIIB [51–54].

Роль дисбаланса цитокинов в патогенезе СХТБ–IIIB наглядно продемонстрирована как на экспериментальных лабораторных моделях хронического простатита [55], так и в многочисленных клинических исследованиях, которые показали, что асептическое воспаление в предстательной железе сопровождается индукцией синтеза различных провоспалительных цитокинов, которые в свою очередь вызывают экспрессию других активных молекул, прежде всего хемокинов, привлекающих нейтрофилы в зону воспаления [56, 57]. Одновременно в макрофагах индуцируется синтез NO-синтазы и циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), что приводит к активации патологического каскада арахидоновой кислоты, нарушениям обмена вегетативных медиаторов (биогенных аминов) и увеличению синтеза медиаторов воспаления (простагландинов, тромбоксанов и лейкотриенов) в ткани предстательной железы. Снижающийся на этом фоне в простатическом секрете уровень противовоспалительных цитокинов и β-эндорфинов может объяснять появление боли у пациентов с хроническим простатитом [58, 59].

R. Alexander и соавт. [60] выявили более высокие средние уровни провоспалительных цитокинов (в частности, ФНОα, ИЛ-1, ИЛ-3) в семенной плазме больных СХТБ по сравнению с контрольной группой здоровых мужчин. В работах [61, 62] у пациентов с хроническим простатитом категории III А и IV определялся более высокий уровень ИЛ-8 по сравнению со здоровыми добровольцами, но при этом не было выявлено прямой статистически значимой корреляции между количеством в секрете предстательной железы лейкоцитов и уровнем ИЛ-8. По данным [63], уровень ИЛ-1 увеличен в секрете предстательной железы у 90% пациентов с СХТБ–IIIА и асимптоматическим воспалительным простатитом (категория IV), в то время, как при СХТБ–IIIВ и в группе здоровых мужчин изменений в количестве ИЛ-1 и ФНОα не обнаружено, что, по мнению авторов, может иметь дифференциально-диагностическое значение при уточнении типа (категории) хронического простатита.

Исследование L. Miller и соавт. [64] выявило, что уровни ИЛ-2 и ИЛ-10 у пациентов с СХТБ были значительно выше нормы, а уровень ИЛ-10 достоверно коррелировал с показателями качества жизни и тяжестью простатита.

В связи с этим исследователи предположили, что ИЛ-10 имеет важное значение в патогенезе СХТБ и особенно болевого синдрома при нем. Те же авторы показали, что уровень NGF был прямо пропорционален тяжести простатита (проявлению болевых симптомов) и уровню ИЛ-10, в то время как содержание ИЛ-6 было обратно пропорциональной выраженности болевых симптомов по шкале McGill [65]. Они пришли к выводу, что NGF и цитокины, регулирующие воспаление, играют значимую роль в алгическом компоненте хронического простатита.

G. Paulis и соавт. выявили высокие (по сравнению с группой контроля) уровни ИЛ-6 и (или) ИЛ-8 в секрете предстательной железы у 85,5% больных хроническим простатитом, в то время как лейкоцитоз в секрете наблюдался только в 48% случаев. При этом авторы описали наличие корреляций между уровнем цитокинов и выраженностью симптомов по шкале NIH-CPSI. При хроническом абактериальном простатите в секрете предстательной железы имеется выраженный дисбаланс про- и противовоспалительных цитокинов, который характеризовался существенно более высоким уровнем провоспалительного ИЛ-8 на фоне более низких уровней противовоспалительных ИЛ-2 и ИЛ-10 по сравнению с контрольной группой. Уровень ИЛ-8 при СХТБ–IIIB был ниже, чем при хроническом бактериальном простатите категории II и СХТБ–IIIA (р<0,05), статистически значимо прямо коррелировал с количеством лейкоцитов (r=0,663, р<0,05) и обратно – с уровнем ИЛ-10 в секрете предстательной железы (r=-0,503, р<0,05), но при этом никаких корреляций между категорией хронического простатита по классификации NIH-CPSI и уровнями цитокинов не выявлено.

У больных с хроническим простатитом отмечается повышение содержания ИЛ-6, -8, -17, при этом все эти цитокины индуцируют экспрессию циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), которая активирует процессы простатического склерозирования через аутокринный и паракринный механизмы. Эта иммунная реакция может быть активирована Toll-подобными рецепторами (Toll-like receptor – TLR) и опосредована макрофагами и Т-клетками. В некоторых исследованиях показано, что уровень ИЛ-8 в спермоплазме больных с СХТБ достоверно выше, чем у здоровых мужчин, и коррелирует с выраженностью симптомов СХТБ по шкале NIH-CPSI. При этом в моче достоверного повышения уровня ИЛ-8 не наблюдалось. Результаты исследования позволили его авторам рекомендовать определение уровня ИЛ-8 в эякуляте как достоверного маркера хронического воспаления в предстательной железе. В других исследованиях обнаружено, что уровни ИЛ-2 и ИЛ-8 в эякуляте и секрете предстательной железы, а также уровень ИЛ-4 в плазме крови у больных СХТБ выше, чем у здоровых мужчин. При этом уровень ИЛ-8 коррелировал с количеством лейкоцитов в секрете предстательной железы (r=0,62, р<0,05). По данным Ю. А. Бобкова и соавт. у больных хроническим простатитом уровень ИЛ-8 в секрете предстательной железы достоверно выше, чем у здоровых мужчин, при этом различий в концентрации ИЛ-8 в эякуляте и секрете предстательной железы авторы не выявили. В связи с низким содержанием ИЛ-8 в плазме крови даже при хроническом простатите авторы рекомендуют использовать уровень ИЛ-8 в дериватах половых желез как более объективный маркер выраженности воспалительного процесса в ней [66]. По данным Р. А. Садретдинова и соавт. [67], уровень ИЛ-8 в эякуляте соматически здоровых мужчин оказался достоверно ниже, чем у пациентов с хроническим бактериальным и абактериальным простатитом, но при бактериальной форме заболевания содержание ИЛ-8 оказалось в 2,5 раза выше, чем при небактериальных формах СХТБ. Уровень ИЛ-8 в крови больных СХТБ в период ремиссии снижался, оставаясь при этом статистически значимо выше показателей не только в группе соматически здоровых лиц, но и в группе больных бактериальным простатитом после лечения. Авторы предлагают определение ИЛ-8 в эякуляте как индикатор активности воспалительного процесса в предстательной железе [84].

О наличии выраженного дисбаланса цитокинов в дериватах предстательной железы и в крови у больных СХТБ пишут и другие исследователи [68–69].

Одной из наиболее популярных и доказательных теорий старения человека является свободно-радикальная, в рамках которой окислительный стресс рассматривается как один из ключевых механизмов системного и клеточного старения и патогенеза подавляющего большинства возрастассоциированных заболеваний. Это в полной мере относится к СХТБ-IIIB и другим формам хронического простатита, который сегодня многие клиницисты склонны рассматривать и как возрастассоциированное заболевание. Хроническое субклиническое асептическое воспаление, опосредованное цитокинами, является важным механизмом реализации окислительного стресса на системном и органном уровнях при СХТБ-IIIB, патогенез которого до настоящего времени до конца не уточнен, что свидетельствует скорее всего о его мультифакторности и требует применения для его изучения междисциплинарного подхода. Доказательные исследования последних лет, демонстрирующие существенную роль цитокинопосредованной хронической воспалительной реакции в патогенезе СХТБ-IIIB, должны стать теоретической основой для внедрения в широкую урологическую практику лечения данной формы простатита лекарственных препаратов, способных нивелировать или вовсе ликвидировать негативные эффекты и последствия цитокинового дисбаланса на системном и органном уровнях, что способно улучшить результаты фармакотерапии СХТБ-IIIB, которая пока, к сожалению, далека от идеальной.


Литература


1. Harman D. Aging: A theory based on free radical and radiation chemistry. J Gerontol. 1957;2:298–300.

2. Wisnovsky S., Lei E.K., Jean S.R., Kelley S.O. Mitochondrial Chemical Biology: New Probes Elucidate the Secrets of the Powerhouse of the Cell. Cell Chem Biol. 2016;23(8):917–927. pii: S2451 -9456(16)30205-7.

3. Sastre J., Pallardó F.V., García de la Asunción J., Viña J. Mitocondria, oxidative stress and aging. Free Rad Res. 2000;32:189–198.

4. Harman D. The free radical theory of aging. Antioxid Redox Signal. 2003;5:557–561.

5. Strotskii A.V. Chronic prostatitis: a «new» approach to the old problem? Med. Novosti. (Med. News). 2006;8:19–22. Russian (Строцкий А.В. Хронический простатит: «новый» подход к старой проблеме? Мед. новости. 2006;8:19–22).

6. Mehik A., Hellström P., Lukkarinen O., Sarpola A., Järvelin M. Epidemiology of prostatitis in Finnish men: a population -based cross -sectional study. BJU Int. 2000;86(4):443–448.

7. Tyuzikov I.A., Ivanov A.P. Abakterial syndrome of chronic pelvic pain in men as a multidisciplinary problem Fundamental’nyye issledovaniya. (Fundamental research). 2012;1:121–124. Russian (Тюзиков И.А., Иванов А.П. Абактериальный синдром хронической тазовой боли у мужчин как мультидисциплинарная проблема Фундаментальные исследования. 2012;1:121–124).

8. Tyuzikov I.A. Interrelation of system factors in the pathogenesis of chronic pelvic pain syndrome in men. Urologiia. 2012;6:48–51. Russian (Тюзиков И.А. Взаимосвязь системных факторов в патогенезе синдрома хронической тазовой боли у мужчин. Урология. 2012;6:48–51).

9. Cohen J.M., Fagin A.P., Hariton E., Niska J.R., Pierce M.W., Kuriyama A., Whelan J.S., Jackson J.L., Dimitrakoff J.D. Therapeutic intervention for chronic prostatitis chronic pelvic pain syndrome (CP CPPS): a systematic review and meta -analysis. PLoS One. 2012;7(8):e41941.

10. Menshchikova E.B., Lankin V.Z., Zenkov N.K., Bondar I.A., Krugovykh N.F., Trufakin V.A. Oxidative stress - Prooxidants and antioxidants M.: Firma «Slovo». (Moscow: firm Word). 2006;556. Russian (Меньщикова Е.Б., Ланкин В.З., Зенков Н.К., Бондарь И.А., Круговых Н.Ф., Труфакин В.А. Окислительный стресс Прооксиданты и антиоксиданты М.: Фирма «Слово». 2006;556).

11. Kalinchenko S.Yu., Vorslov L.O., Tyuzikov I.A., Tishova Yu.A. Oxidative stress as the cause of systemic aging. The role of preparations of alpha -lipoic acid (Espa -Lipon) in the treatment and prevention of age -associated diseases. Farmateka. (Pharmacy) 2014;6:45–56. Russian (Калинченко С.Ю., Ворслов Л.О., Тюзиков И.А., Тишова Ю.А. Окислительный стресс как причина системного старения. Роль препаратов альфа-липоевой кислоты (Эспа-Липон) в лечении и профилактике возраст-ассоциированных заболеваний. Фарматека. 2014;6:45–56).

12. Gratas-Delamarche A., Derbré F., Vincent S., Cillard J. Physical inactivity, insulin resistance, and the oxidative -inflammatory loop. Free Radic Res. 2014;48(1):93–108.

13. Bartz R.R., Piantadosi C.A. Clinical review: oxygen as a signaling molecule. Crit Care. 2010;14(5):234.

14. Romano A.D., Serviddio G., de Matthaeis A., Bellanti F., Vendemiale G. «Oxidative stress and aging». J. Nephrol. 2010;23(15):29–36.

15. Carmeli E., Coleman R., Reznick A.Z. The biochemistry of aging muscle. Exp Gerontol. 2002;37:477–489.

16. Vorslov L.O., Kalinchenko S.Yu., Gadzieva I.V. «Quartet of health» against the «death quartet» part one: metabolic neuropathy, easy to diagnose, difficult to treat. Effective pharmacotherapy. Urologiia. 2013;1:38–47. Russian (Ворслов Л.О., Калинченко С.Ю., Гадзиева И.В. «Квартет здоровья» против «смертельного квартета» часть первая: метаболическая невропатия, легко диагностировать, трудно лечить. Эффективная фармакотерапия. Урология. 2013;1:38–47).

17. Finkel T., Holbrook N.J. Oxidants, oxidative stress and the biology of ageing. Nature. 2000;408:239–247.

18. Kim B., Song Y.S. Mitochondrial dynamics altered by oxidative stress in cancer. Free Radic Res. 2016 Jul 7:1 -16; Sastre J., Pallardo F.V., Garcia de la Asuncion J. et al. Mitocondria, oxidative stress and aging. Free Rad Res. 2000; 32:189–198.

19. Weinert B.T., Timiras P.S. Theories of aging. J Appl Physiol. 2003;95:1706–1716.

20. Bowles D.K., Torgan C.E., Ebner S., Kehrer J.P., Ivy J.L., Starnes J.W. Effects of acute, submaximal exercise on skeletal muscle vitamin E. Free Radic Res Commun. 1991;14:139–143.

21. Viña J., Borras C., Abdelaziz K.M., Garcia-Valles R., Gomez-Cabrera M.C. The free radical theory of aging revisited: the cell signaling disruption theory of aging. Antioxid Redox Signal. 2013;19(8):779–787.

22. Merksamer P.I., Liu Y., He W., Hirschey M.D., Chen D., Verdin E. The sirtuins, oxidative stress and aging: an emerging link. Aging (Albany NY). 2013;5(3):144–150.

23. Robert A.M., Robert L. Xanthine oxido -reductase, free radicals and cardiovascular disease. A critical review. Pathol Oncol Res. 2014;20(1):1–10.

24. Yarilin A.A. Osnovy immunologii. M., Medicina, 1999;668. Russian (Ярилин А.А. Основы иммунологии. М.: Медицина. 1999;668).

25. Potapnev M.P. Cytokine network of neutrophils in inflammation. M.P. Potapnev. Immunologiya. 1995;4:34–39. Russian (Потапнев М.П. Цитокиновая сеть нейтрофилов при воспалении. Иммунология. 1995;4:34–39).

26. Dorofeev S.D., Kudryavtsev Yu.V., Kudryavtseva L.V. Immunohistochemical aspects of chronic abacterial prostatitis. Effektivnaya farmakoterapiya. 2014; 2: 26-38. Russian (Дорофеев С.Д., Кудрявцев Ю.В., Кудрявцева Л.В. Иммуногистохимические аспекты хронического абактериального простатита. Эффективная фармакотерапия. 2014; 2: 26 –38).

27. Litvickij, P.F. Patofiziologiya : textbook P.F. Litvickij. 4 -e izdanie., ispravlennoe. i dopolnennoe. M.: GE’OTAR. Media 2008; 496. Russian (Литвицкий П.Ф. Патофизиология : учебник П.Ф. Литвицкий. 4 -е изд., испр. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008; 496).

28. Serebrennikova S.N., Seminskij I.Zh .Patofiziologiya vospalitel’nogo processa. Textbook. Irkutsk, 2014; 73. Russian (Серебренникова С.Н., Семинский И.Ж. Патофизиология воспалительного процесса. Учебное пособие. Иркутск, 2014. 73).

29. Rubcovenko, A. V. Patologicheskaya fiziologiya A. V. Rubcovenko. M.: MEDpress -inform. 2006; 608. Russian (Рубцовенко А.В. Патологическая физиология. А.В. Рубцовенко. М.: МЕДпресс-информ, 2006; 608).

30. Lotti F., Maggi M. Interleukin 8 and the male genital tract. J Reprod Immunol. 2013;100(1):54–65.

31. Song W., Li D.Y., Yuan H.C., Gu Z.H., Shao J.L., Wang X. Relationship between interleukin -8 levels in expressed prostatic secretion and expressions of bFGF and Bcl -2 in benign prostatic hyperplasia. Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2016;96(2):104–107.

32. Dinarello C.A. Proinflammatory cytokines. Chest. 2000;118(2):503–508.

33. Hedger M.P., Meinhardt A. Cytocines and the immune -testicular axis. J Reprod Immunol. 2003;58(1):1–26.

34. Thomas L.J., Anthony J.S. The role of cytokines in prostatitis. World J. Urol. 2003;21:95–99.

35. Wiygul R.D. Prostatatis: epidemiology of inflammation. Curr. Urol. Rep. 2005;6(4):282–289.

36. Perrin G.Q., Johnson H.M., Subramaniam P.S. Mechanism of interleukin -10 inhibition of T -helper cell activation by superantigen at the level of the cell cycle. Blood. 1999;93(1):208–216.

37. Roth I., Fisher S.J. IL -10 is an autocrine inhibitor of human placental cytotrophoblast MMP -9 production and invasion. Dev Biol. 1999;205(1):194–204.

38. Steinhauser M.L., Hogaboam C.M., Kunkel S.L., Lukacs N.W., Strieter R.M., Standiford T.J. IL -10 is a major mediator of sepsis -induced impairment in lung antibacterial host defense. J Immunol. 1999;162(1):392–399.

39. Ajuebor M.N., Das A.M., Virág L., Szabó C., Perretti M. Regulation of macrophage inflammatory protein -1 alpha expression and function by endogenous interleukin -10 in a model of acute inflammation. Biochem Biophys Res Commun. 1999;255(2):279–282.

40. Schwartz E.S., Xie A., La J.H., Gebhart G.F. Nociceptive and inflammatory mediator upregulation in a mouse model of chronic prostatitis. Pain. 2015;156(8):1537–1544.

41. Pietrzak A., Misiak-Tłoczek A., Brzezińska-Błaszczyk E. Interleukin (IL)-10 inhibits RANTES -, tumour necrosis factor (TNF) – and nerve growth factor (NGF) -induced mast cell migratory response but is not a mast cell chemoattractant. Immunol Lett. 2009;123(1):46–51.

42. Ma D., Wolvers D., Stanisz A.M., Bienenstock J. Interleukin -10 and nerve growth factor have reciprocal upregulatory effects on intestinal epithelial cells. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2003; 284(5): 1323–1329.

43. Ketlinsky S.A., Kalinina N.M. Cytokines of mononuclear cells in the reaction of inflammation and immunity. Immunologiya. 1995;3:30–44. Russian (Кетлинский С.А., Калинина Н.М. Цитокины мононуклеарных клеток в реакции воспаления и иммунитета. Иммунология. 1995;3:30–44).

44. Kovalchuk L.V., Gankovskaya L.V., Rubakova E.I. System of cytokines. Guidelines. M. 1999;1–78. Russian (Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В., Рубакова Э.И. Система цитокинов. Методические рекомендации. М., 1999;1–78).

45. Razumov S.V., Medvedev A.A., Chirun N.V., Et al. The role of cytokines in the diapes of chronic prostatitis. Urologiia. 2003; 6: 25-28. Russian (Разумов СВ., Медведев А.А., Чирун Н.В. и соавт. Роль цитокинов в диапюстике хронического простатита. Урология. 2003: 6: 25–28).

46. Duan Z.G., Yang W.M. Analysis of cytokines (IL -2, IL -8,IL -10) in the expressed prostatic secretions of chronic prostatitis. ZhonghuaNan Ke Xue. 2005 Mar. 11(3): 201–203.

47. Khadra A., Fletcher P., Luzzi G. Interleukin -8 levels in seminal plasma in chronic prostatitis chronic pelvic pain syndrome and nonspecific urethritis. BJU Int. 2006 May. 97(5): 1043–1046.

48. Paulis G., Conti E., Voliani S. et al. Evaluation of the cytokines in genital secretions of patients with chronic prostatitis. Arch.Ital.UroLAndrol. 2003; 75(4): 179–186.

49. Jang T.L., Schaeffer A.J. The role of cytokines in prostatitis World J. Urol. 2003;21(2):95–99.

50. Kramer G., Marberger M. Could inflammation be a key component in the progression of benign prostatic hyperplasia? Curr. Opin. Urol. 2006;16(1): 25–29.

51. Li S.P., Meng S.Y., Li R. Clinical evaluation of four cytokines in serum and prostatic fluid in chronic abacterial prostatitis. Zhonghua Nan Ke Xue. 2006; 12(l): 25–27.

52. Penna G., Mondaini N., Amuchastegui S., Degli Innocenti S., Carini M., Giubilei G., Fibbi B., Colli E., Maggi M., Adorini L. Seminal plasma Cytokines and Chemokines in Prostate Inflammation: Interleukin-8 as a Predictive Biomarker in Chronic Prostatitis Chronic Pelvic Pain Syndrome and Benign Prostatic Hyperplasia. Eur. Urol. 2007;2:524–33.

53. Haverkamp J.M., Charbonneau B., Crist S.A., Meyerholz D.K., Cohen M.B., Snyder P.W., Svensson R.U., Henry M.D., Wang H.H., Ratliff T.L. An inducible model of abacterial prostatitis induces antigen specific inflammatory and proliferative changes in the murine prostate. Prostate. 2011 Aug 1;71(11):1139 –1150.

54. Ding X.G., Li S.W., Zheng X.M., Hu L.Q. IFN -gamma and TGF -beta1, levels in the expressed prostatic secretions of patients with chronic abacterial prostatitis. Zhonghua Nan Ke Xue. 2006;12(11):982–984.

55. Chen L., Xia W.P., Zhou Z.H. Morphological and proinflammatory expression of the experimental autoimmune prostatitis in the rat model. Zhonghua Nan Ke Xue. 2007;13(5):444–448.

56. Hua V.N., Schaeffer A.J. Acute and chronic prostatitis. Med. Clin. North. Am. 2004;88:483–494.

57. Moon T.D. Immunology of chronic prostatitis: etiological and therapeutic considerations. Curr. Op. Urol. 1998;8:39–43.

58. Shahed A.R., Shoskes D.A. Correlation of

59. Shoskes D.A., Albakri Q., Thomas K., Cook D. Cytokine polymoфhisms in men with chronic prostatitis chronic pelvic pain syndrome: association with diagnosis and treatment response. J. Urology. 2002;168:331–335.

60. Alexander R.B., Ponniah S., Hasday J., Rebel J.R. Elevated levels of proinflammatory cytokines in the semen of patients with chronic prostatitis chronic pelvic pain syndrome. Urol. 1998;52:744–749.

61. Hochreiter W.W., Nadler R.B., Koch A.E. Diagnostic value of serial cytokine changes in expressed prostatic secretions. J. Urol. 2000;163:24.

62. Hochreiter W.W., Nadler R.B., Koch A.E., Campbell P.L., Ludwig M., Weidner W., Schaeer A J. Evaluation of the cytokines: interieukin -8 and epithelial neutrophil activating peptide 78 as indicators of inanition in prostatic secretions. Urology. 2000;56:1025–1029.

63. Nadler R.B., Koch A.E., Calhoun E.A., Campbell P.L., Pruden D.L., Bennett C.L., Yarnold P.R., Schaeffer A.J. IL-1

64. Miller L.J., Fischer K.A., Goralnick S.J., Litt M., Burleson J.A., Albertsen P., Kreutzer D.L. Interleukin-10 levels in seminal plasma: implications for chronic prostatitis - chronic pelvis pain syndrome. J. Urol. 2002;167:753–756.

65. Miller L.J., Fischer K.A., Goralnick S.J., Litt M., Burleson J.A., Albertsen P., Kreutzer D.L. Nerve growth factor and chronic prostatitis chronic pelvic pain syndrome Urology. 2002;59(4):603–608.

66. Bobkov Yu.A, Al’ -shukri S.X., Gorbachev A.G., Galkina O.V., Kozlov V.V., Totolyan A.A. Informativnost’ pokazatelej mestnogo immuniteta pri xronicheskom prostatite. Medicinskaya immunologiya. 2000;4(2):401–408. Russian (Бобков Ю.А, Аль-Шукри С.Х., Горбачев А.Г., Галкина О.В., Козлов В.В., Тотолян А.А. Информативность показателей местного иммунитета при хроническом простатите. Медицинская иммунология. 2000:2(4):401–408).

67. Sadretdinov R.A., Polunin A.A., Asfandiyarov F.R. Analysis of the level of interleukin-8 in chronic prostatitis. International Journal of Experimental Education. 2015;3:69–70. Russian (Садретдинов Р.А., Полунин А.А., Асфандияров Ф.Р. Анализ уровня интерлейкина -8 при хроническом простатите. Международный журнал экспериментального образования. 2015;3:69–70).

68. Totolyan A.A., Al-Shukri S.Kh., Kozlov V.V. Diagnostic significance of the definition of interleukin-8 in chronic prostatitis. Urologiia. 2001;6:6–8. Russian (Тотолян А.А., Аль -Шукри С.Х., Козлов В.В. Диагностическая значимость определения интерлейкина-8 при хроническом простатите Урология. 2001;6:6–8).

69. Konoplya A.I., Teodorovich O.V., Shatokhin M.N., Gavrilyuk V.P., Mavrin M.Yu. Chronic prostatitis, prostate adenoma and immunity: disorders and correction. Urologiia. 2013;4:99–103. Russian (Конопля А.И., Теодорович О.В., Шатохин М.Н., Гаврилюк В.П., Маврин М.Ю. Хронический простатит, аденома предстательной железы и иммунитет: нарушения и коррекция. Урология. 2013;4:99–103).

70. Neimark B.A., Neimark A.I., Davydov A.V., Klepikova I.I., Nozdrachev N.A., Razdorska M.V. The role of cytomedins in the treatment of patients with chronic prostatitis, accompanied by impaired spermatogenesis. Urologiia. 2015;5:70–3. Russian (Неймарк Б.А., Неймарк А.И., Давыдов А.В., Клепикова И.И., Ноздрачев Н.А., Раздорская М.В. Роль цитомединов в лечении пациентов с хроническим простатитом, сопровождающимся нарушениями сперматогенеза. Урология. 2015;5:70–73).

71. Repin E.V. Dynamics of immunological changes in patients with bacterial and abacterial chronic prostatitis on the background of traditional therapy. Tsitokiny i vospalenie. (Cytokines and inflammation). 2009;8(2):22–26. Russian (Репин Е.В. Динамика иммунологических изменений у больных бактериальным и абактериальным хроническим простатитом на фоне традиционной терапии. Цитокины и воспаление. 2009;8(2):22–26).


Об авторах / Для корреспонденции


А в т о р д л я с в я з и: Х. А. Соколова – к.м.н., доцент кафедры урологии с нефрологией. Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Ярославский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Ярославль, Россия; e-mail: manoylov@yandex.ru


Похожие статьи


Бионика Медиа