В настоящее время одной из наиболее популярных и доказательных теорий старения человека является свободно-радикальная теория, в рамках которой окислительный стресс, неуклонно прогрессирующий с возрастом, рассматривается как один из ключевых механизмов системного и клеточного старения и патогенеза подавляющего большинства возрастассоциированных заболеваний.[1]. Она впервые была сформулирована в 1950-х гг. D. Harman (1957), выдвинувшим гипотезу, согласно которой имеются некие общие механизмы, модифицируемые генетическими и негенетическими факторами, приводящие к аккумуляции в организме эндогенных активных молекул – свободных радикалов кислорода во всех клетках человеческого организма в связи с возрастом и старением. Данная теория была впоследствии забыта, но к ней вернулись в 1972 г., когда в качестве возможных локусов свободно-радикального окисления стали рассматриваться митохондрии, продолжительность жизни которых существенно зависит именно от скорости свободно-радикального повреждения [2, 3]. В связи с этим идентификация свободных радикалов как промоутеров процессов старения позволила прийти к мысли о том, что их инактивация или полная блокада может стать основой для эффективной терапии возрастассоциированных заболеваний человека [4].
Все вышесказанное в полной мере относится к синдрому хронической тазовой боли категории IIIB (СХТБ-IIIB) и другим формам хронического простатита, который сегодня многие клиницисты также склонны рассматривать как возрастассоциированное заболевание [5, 6].
С другой стороны, на данном этапе развития учения о СХТБ-IIIB подавляющее большинство авторов склонны рассматривать его как мультифакторное заболевание и позиционировать как междисциплинарную проблему, которая должна решаться с позиций тесного патогенетического взаимодействия различных системных и локальных (органных) нарушений [7, 8]. В связи с этим одним из ключевых факторов формирования и развития заболевания может являться именно окислительный стресс, поэтому исследование его потенциальных механизмов при СХТБ-IIIB поможет «пролить свет» на неизвестные стороны этипатогенеза [9].
Окислительный стресс: общебиологическая сущность и основные механизмы. Окислительно-восстановительные реакции, связанные с передачей или присоединением электронов, являются ключевым физиологическим процессом, обеспечивающим жизнедеятельность любого организма. Энергия, освобождающаяся в ходе этих реакций, расходуется на поддержание всех параметров гомеостаза и обеспечение нормального функционирования всех структурных элементов клеток и тканей, создавая оптимальные условия для жизнедеятельности любого живого организма [10]. В норме в организме всегда идут окислительно-восстановительные процессы на физиологически адекватном и достаточном уровне, в ходе которых образуются свободные радикалы, необходимые для обеспечения практически всех физиологических процессов (так называемый физиологический окислительный стресс). Как известно, свободные радикалы – это нестабильные атомы и соединения, действующие как агрессивные окислители и в результате повреждающие жизненно важные структуры организма, которые образуются при воздействии неблагоприятных факторов окружающей (экология, курение, токсины) или внутренней (инсулинорезистентность, сахарный диабет, ожирение, стресс, снижение уровня гормонов, хронические интоксикации и инфекции и т.д.) среды [11, 12]. Свободные радикалы могут обладать физиологически потребными для организма эффектами, в таком случае их называют первичными. Наиболее значимыми для организма являются такие первичные свободные радикалы, или активные формы кислорода (АФК), как супероксидный анион-радикал (O2-), гидроксильный радикал (•ОН), перекись водорода (H2O2), синглетный кислород (O2), гипохлорная кислота (HOCl). Ряд авторов к АФК относят также такие активные формы азота, как оксид азота (NO) и пероксинитрит (ONOO-), обладающие высокой реакционной способностью. Физиологичность окислительного стресса в норме заключается в том, что эти первичные свободные радикалы (АФК, перекиси) закономерно образуются при окислении жирных кислот как энергетического субстрата и в норме нейтрализуются антиоксидантной системой; при перекисном окислении липидов – необходимом процессе в обновлении фосфолипидных клеточных мембран; при индуцированном локальном окислительном стрессе (при контакте иммунокомпетентных клеток с антигеном с целью его разрушения) и т.д. [13, 14]. Однако в норме, несмотря на высокую активность окислительно-восстановительных реакций, протекающих в организме, всегда соблюдается так называемый золотой треугольник оксидативного баланса организма, согласно которому только динамическое равновесие между продукцией свободных радикалов, уровнем эндогенных антиоксидантов и регулирующих биомолекул может обеспечить биологическую безопасность организма [15]. Окислительный стресс неизбежно перестает быть физиологичным при лавинообразном, неконтролируемом и/или избыточном образовании и/или поступлении свободных радикалов на фоне несостоятельности антиоксидантной системы (АОС) организма либо при сочетании этих условий, и тогда окислительный стресс из физиологически необходимого переходит в разряд патологически избыточного (патологический окислительный стресс) [16, 17]. При этом в организме начинают образовываться вторичные свободные радикалы, которые в отличие от первичных не выполняют физиологически полезных функций, а напротив, разрушительно воздействуют на клеточные структуры, стремясь отнять электроны у «полноценных» молекул, вследствие чего «пострадавшая» молекула сама становится свободным радикалом (третичным), но чаще всего слабым, не способным к повреждающему действию, но поддерживающим патологический (избыточный) окислительный стресс. Проявления окислительного стресса на клеточно-тканевом уровне представлены такими патологическими процессами (механизмами), как ишемия, гипоксия, мембранопатия (нарушение структуры и проницаемости клеточной мембраны и мембран клеточных органелл; чрезмерное накопление свободных радикалов внутри клетки; выход лизосомальных ферментов внутрь клетки; накопление внутри клетки ионов кальция), апоптоз и некроз клеток, нарушения клеточной рецепции и перцепции (арефлексия клетки), энергетические и метаболические нарушения (митохондриальная дисфункция). Они приводят сначала к функциональной, а при сохранении патологического окислительного стресса – к органической клеточной и тканевой патологии [18, 19]. При избытке продукции свободных радикалов в условиях окислительного стресса существенно усиливается перекисное окисление липидов (ПОЛ), вызывающее мультиклеточные и мультитканевые повреждения во всем организме [20]. Одновременно с этим развивается системная и клеточно-тканевая гипоксия, при этом гипоксия и ПОЛ взаимно усиливают друг друга, что ведет к нарушению энергетических и метаболических процессов в клетках и тканях [21].
К активации ПОЛ может приводить совершенно любой экзогенный или эндогенный фактор, но чаще всего ПОЛ-индуцирующими факторами являются стрессы любого происхождения, ишемия, реперфузия тканей (реперфузионный синдром), воспаление (асептическое [цитокиновое] или бактериальное), а также недостаточная активность физиологической АОС (относительная или абсолютная) [22, 23]. Большинство клеток может переносить умеренную степень окислительного стресса благодаря тому, что они обладают репаративной системой, выявляющей и удаляющей поврежденные окислением молекулы, которые затем заменяются. Кроме того, клетки могут повысить свою антиоксидантную защиту в ответ на окислительный стресс. Однако при выраженном окислительном стрессе все молекулы живых организмов (липиды, белки, нуклеиновые кислоты и углеводы) становятся потенциальными мишенями окислительного повреждения. При этом окислительный стресс поражает практически все структуры организма, включая ДНК, белки и липиды. Независимо от выраженности окислительного стресса первый удар на себя чаще всего принимают высокоспециализированные клетки, которые очень чувствительны к любому, даже минимальному, нарушению процессов митохондриального синтеза энергии, очень быстро и закономерно приводящему к нарушению клеточного метаболизма и энергетического обмена. Такими клетками являются клетки нервной ткани (нейропатия), половые клетки (сперматозоиды у мужчин и яйцеклетки у женщин), а также быстрообновляющиеся клетки крови и кожного покрова. В настоящее время хорошо известно, что патофизиологическими таргетами системной гиперпродукции свободных радикалов в условиях патологического окислительного стресса становятся все без исключения органы и системы, в результате чего последствия неконтролируемого окислительного стресса для здоровья любого человека оказываются достаточно тяжелыми и порой необратимыми в связи с формированием полиорганной мультиклеточной патологии.
Хроническое субклиническое воспаление как механизм окислительного стресса и роль цитокинов в его патогенезе. Согласно современным представлениям, в патогенезе многих воспалительных неинфекционных заболеваний человека активную роль могут играть процессы, обусловленные развитием и прогрессированием хронического субклинического асептического воспаления (так называемый синдром системной воспалительной реакции), триггером для которого теоретически может выступать любой эндогенный или экзогенный фактор любой химической и биологической природы (инфекция, аллергены, токсины, травма и т.д.). Непосредственными участниками развития подобных реакций в организме являются иммунокомпетентные клетки (в частности, нейтрофилы), которые, как известно, самыми первыми мигрируют в очаг любого воспаления [24]. Процесс их миграции сложный и зависит от целого ряда факторов, но ключевую роль в его реализации играет тесное взаимодействие нейтрофилов с эндотелиальными клетками, опосредуемое молекулами клеточной адгезии [25]. Активированные мононуклеарные фагоциты являются основными клетками, секретирующими эффекторные молекулы воспаления (метаболиты арахидоновой кислоты, лейкотриены, тромбоксаны, простагландины, а также компоненты комплемента и особенно высокоактивные цитокины). Кроме нейтрофилов способностью секретировать цитокины обладают клетки практически всех типов: лимфоциты, моноциты, макрофаги, клетки эпителия, эндотелия, фибробласты, адипоциты и др. Нарушение баланса между синтезом провоспалительных (агрессивных) и противовоспалительных (протекторных) цитокинов способствует поддержанию хронического асептического воспаления, в том числе в ткани предстательной железы [26].
Цитокины представляют собой большую группу полипептидных медиаторов, участвующих в формировании и регуляции защитных реакций организма [27]. Они могут быть выделены в новую самостоятельную систему регуляции функций организма, сосуществующую наряду с нейроэндокринной регуляцией. При этом цитокиновая сеть является тем коммуникатором, который осуществляет связь между нейроэндокринной, иммунной, кроветворной и другими системами в процессе их вовлечения в формирование единой адаптивной реакции. Воспаление сопровождается взаимосвязанным изменением профиля цитокинов и уровня синтеза гормонов, которые могут оказывать ингибирующее (глюкокортикостероиды, адренокортикотропный гормон) или стимулирующее (тироксин) действие на синтез цитокинов [28]. Цитокины являются универсальным регулятором клеточных функций, обеспечивая рост, дифференцировку и функции лимфоцитов, фагоцитов и других клеток по механизмам аутокринной, паракринной и эндокринной регуляции, а их биологические эффекты опосредуются через специфические клеточные рецепторы, связывающие цитокины с очень высокой аффинностью [29].
Все цитокины можно разделить на несколько групп:
- провоспалительные, обеспечивающие активизацию воспалительного процесса (интерлейкины [ИЛ] 1–5, 7–9, 12, 14–17, 20, фактор некроза опухоли α [ФНОα], или кахектин, интерферон [ИФН) γ]);
- противовоспалительные, ограничивающие развитие воспаления (ИЛ-4, -5, -6, -10, -11, -13, трансформирующий фактор роста β [ТФРβ]);
- регуляторы клеточного и гуморального иммунитета (естественного или специфического).
Провоспалительные цитокины обладают многогранными физиологическими эффектами, в целом обеспечивающими контроль клеточных взаимодействий при воспалении. Они регулируют миграцию клеток в очаг воспаления, их активацию и апоптоз. Воспалительная реакция инициируется вследствие активации тканевых макрофагов и секреции ими провоспалительных цитокинов. Так, продукция ИЛ-1 значительно повышается в очаге, начиная с ранних стадий воспалительного процесса, а их мишенью служат клетки практически всех органов и тканей. ИЛ-8 является одним из наиболее активных провоспалительных цитокинов и относится к классу хемокинов (семейства низкомолекулярных, структурно похожих белков, регулирующих активацию и подвижность клеток в воспалительном очаге), главным свойством которого является стимуляция направленной миграции нейтрофилов. Именно ИЛ-8 создает градиент, необходимый для хемотаксиса (движения в определенном направлении) при фагоцитозе. Этот хемокин стимулирует образование рецепторов в клетках эндотелия сосудов, которые привлекают нейтрофилы и моноциты в очаг воспаления и оставляют эти клетки в капиллярах. Также ИЛ-8 служит активатором респираторного взрыва и дегрануляции нейтрофилов, способствуя элиминации патогена и увеличивая бактерицидные свойства нейтрофилов [30, 31]. Течение и интенсивность воспалительного ответа контролируются противовоспалительными цитокинами, которые подавляют секрецию провоспалительных цитокинов [32–35].
Наиболее важным противовоспалительным цитокином является ИЛ-10, оказывающий главным образом антивоспалительное и антицитокиновое действия, в связи с чем его также называют фактором ингибирования цитокинового синтеза. ИЛ-10 впервые был описан в 1989 г. как ингибитор активности Т1-лимфоцитов-хелперов [36]. Он вырабатывается Т2-лимфоцитами-хелперами, а также моноцитами и цитотоксическими Т-клетками. Основной эффект ИЛ-10 заключается в подавлении синтеза цитокинов Т1-лимфоцитами-хелперами и в снижении активности макрофагов, в том числе их способности продуцировать воспалительные цитокины. Кроме того, ИЛ-10 ингибирует синтез макрофагами других цитокинов (ИЛ-1, -6, -12), колониестимулирующих факторов, усиливает В-клеточную пролиферацию и секрецию иммуноглобулинов, а также является мощным хемоаттрактантом [37–39]. Увеличение уровня ИЛ-10 тормозит миграцию клеток в очаг воспаления, что приводит к купированию воспалительного процесса. ИЛ-10 ингибирует синтез провоспалительных цитокинов, хемокинов, адгезионных молекул и подавляет эффекторные функции макрофагов. На экспериментальных моделях ИЛ-10 показал противоболевое действие, защищая эндотелий сосудов, ослабляя эффекты ангиотензина II и восстанавливая активность синтазы оксида азота (NO), играющей важную роль в синтезе мощного нейропротекторного белка, обладающего антиболевым эффектом – фактора роста нервов (NGF – nerve growth factor) [40–42].
Цитокины, являясь молекулами коротко дистантного действия, при иммунном ответе или в начальной стадии воспаления практически не поступают в кровоток, вот почему в сыворотке крови их часто определяют в очень низких концентрациях [43, 44]. В биологических жидкостях, в частности в моче или секрете предстательной железы, цитокины, напротив, выявляют в повышенных концентрациях даже у относительно здоровых лиц, но их уровень, безусловно, еще больше повышается при наличии в предстательной железе любого очага воспаления [45–48]. В связи с этим персистенция и прогрессирование хронического асептического воспаления в ткани предстательной железы при СХТБ–IIIB, а также выраженность его клинических проявлений во многом зависят от сохранения динамического баланса про- и противовоспалительных цитокинов в процесс протекания воспалительной реакции [49, 50].
В связи с вышесказанным изучение особенностей цитокинового статуса при воспалительных заболеваниях имеет важное диагностическое и прогностическое значение, поскольку уровень про- и противовоспалительных цитокинов и их соотношение отражают интенсивность альтеративно-деструктивных и регенераторно-восстановительных процессов, что позволяет мониторировать динамику и прогрессирование заболевания, а также оценивать эффективность проводимой фармакотерапии.
Роль цитокинопосредованного хронического субклинического воспаления в патогенезе СХТБ–IIIB. Из многочисленных зарубежных и отечественных литературных источников известно, что разнонаправленные нарушения обмена цитокинов и их баланса на системном и органном уровнях с высокой частотой и постоянством присутствуют при СХТБ–IIIB [51–54].
Роль дисбаланса цитокинов в патогенезе СХТБ–IIIB наглядно продемонстрирована как на экспериментальных лабораторных моделях хронического простатита [55], так и в многочисленных клинических исследованиях, которые показали, что асептическое воспаление в предстательной железе сопровождается индукцией синтеза различных провоспалительных цитокинов, которые в свою очередь вызывают экспрессию других активных молекул, прежде всего хемокинов, привлекающих нейтрофилы в зону воспаления [56, 57]. Одновременно в макрофагах индуцируется синтез NO-синтазы и циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), что приводит к активации патологического каскада арахидоновой кислоты, нарушениям обмена вегетативных медиаторов (биогенных аминов) и увеличению синтеза медиаторов воспаления (простагландинов, тромбоксанов и лейкотриенов) в ткани предстательной железы. Снижающийся на этом фоне в простатическом секрете уровень противовоспалительных цитокинов и β-эндорфинов может объяснять появление боли у пациентов с хроническим простатитом [58, 59].
R. Alexander и соавт. [60] выявили более высокие средние уровни провоспалительных цитокинов (в частности, ФНОα, ИЛ-1, ИЛ-3) в семенной плазме больных СХТБ по сравнению с контрольной группой здоровых мужчин. В работах [61, 62] у пациентов с хроническим простатитом категории III А и IV определялся более высокий уровень ИЛ-8 по сравнению со здоровыми добровольцами, но при этом не было выявлено прямой статистически значимой корреляции между количеством в секрете предстательной железы лейкоцитов и уровнем ИЛ-8. По данным [63], уровень ИЛ-1 увеличен в секрете предстательной железы у 90% пациентов с СХТБ–IIIА и асимптоматическим воспалительным простатитом (категория IV), в то время, как при СХТБ–IIIВ и в группе здоровых мужчин изменений в количестве ИЛ-1 и ФНОα не обнаружено, что, по мнению авторов, может иметь дифференциально-диагностическое значение при уточнении типа (категории) хронического простатита.
Исследование L. Miller и соавт. [64] выявило, что уровни ИЛ-2 и ИЛ-10 у пациентов с СХТБ были значительно выше нормы, а уровень ИЛ-10 достоверно коррелировал с показателями качества жизни и тяжестью простатита.
В связи с этим исследователи предположили, что ИЛ-10 имеет важное значение в патогенезе СХТБ и особенно болевого синдрома при нем. Те же авторы показали, что уровень NGF был прямо пропорционален тяжести простатита (проявлению болевых симптомов) и уровню ИЛ-10, в то время как содержание ИЛ-6 было обратно пропорциональной выраженности болевых симптомов по шкале McGill [65]. Они пришли к выводу, что NGF и цитокины, регулирующие воспаление, играют значимую роль в алгическом компоненте хронического простатита.
G. Paulis и соавт. выявили высокие (по сравнению с группой контроля) уровни ИЛ-6 и (или) ИЛ-8 в секрете предстательной железы у 85,5% больных хроническим простатитом, в то время как лейкоцитоз в секрете наблюдался только в 48% случаев. При этом авторы описали наличие корреляций между уровнем цитокинов и выраженностью симптомов по шкале NIH-CPSI. При хроническом абактериальном простатите в секрете предстательной железы имеется выраженный дисбаланс про- и противовоспалительных цитокинов, который характеризовался существенно более высоким уровнем провоспалительного ИЛ-8 на фоне более низких уровней противовоспалительных ИЛ-2 и ИЛ-10 по сравнению с контрольной группой. Уровень ИЛ-8 при СХТБ–IIIB был ниже, чем при хроническом бактериальном простатите категории II и СХТБ–IIIA (р<0,05), статистически значимо прямо коррелировал с количеством лейкоцитов (r=0,663, р<0,05) и обратно – с уровнем ИЛ-10 в секрете предстательной железы (r=-0,503, р<0,05), но при этом никаких корреляций между категорией хронического простатита по классификации NIH-CPSI и уровнями цитокинов не выявлено.
У больных с хроническим простатитом отмечается повышение содержания ИЛ-6, -8, -17, при этом все эти цитокины индуцируют экспрессию циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), которая активирует процессы простатического склерозирования через аутокринный и паракринный механизмы. Эта иммунная реакция может быть активирована Toll-подобными рецепторами (Toll-like receptor – TLR) и опосредована макрофагами и Т-клетками. В некоторых исследованиях показано, что уровень ИЛ-8 в спермоплазме больных с СХТБ достоверно выше, чем у здоровых мужчин, и коррелирует с выраженностью симптомов СХТБ по шкале NIH-CPSI. При этом в моче достоверного повышения уровня ИЛ-8 не наблюдалось. Результаты исследования позволили его авторам рекомендовать определение уровня ИЛ-8 в эякуляте как достоверного маркера хронического воспаления в предстательной железе. В других исследованиях обнаружено, что уровни ИЛ-2 и ИЛ-8 в эякуляте и секрете предстательной железы, а также уровень ИЛ-4 в плазме крови у больных СХТБ выше, чем у здоровых мужчин. При этом уровень ИЛ-8 коррелировал с количеством лейкоцитов в секрете предстательной железы (r=0,62, р<0,05). По данным Ю. А. Бобкова и соавт. у больных хроническим простатитом уровень ИЛ-8 в секрете предстательной железы достоверно выше, чем у здоровых мужчин, при этом различий в концентрации ИЛ-8 в эякуляте и секрете предстательной железы авторы не выявили. В связи с низким содержанием ИЛ-8 в плазме крови даже при хроническом простатите авторы рекомендуют использовать уровень ИЛ-8 в дериватах половых желез как более объективный маркер выраженности воспалительного процесса в ней [66]. По данным Р. А. Садретдинова и соавт. [67], уровень ИЛ-8 в эякуляте соматически здоровых мужчин оказался достоверно ниже, чем у пациентов с хроническим бактериальным и абактериальным простатитом, но при бактериальной форме заболевания содержание ИЛ-8 оказалось в 2,5 раза выше, чем при небактериальных формах СХТБ. Уровень ИЛ-8 в крови больных СХТБ в период ремиссии снижался, оставаясь при этом статистически значимо выше показателей не только в группе соматически здоровых лиц, но и в группе больных бактериальным простатитом после лечения. Авторы предлагают определение ИЛ-8 в эякуляте как индикатор активности воспалительного процесса в предстательной железе [84].
О наличии выраженного дисбаланса цитокинов в дериватах предстательной железы и в крови у больных СХТБ пишут и другие исследователи [68–69].
Одной из наиболее популярных и доказательных теорий старения человека является свободно-радикальная, в рамках которой окислительный стресс рассматривается как один из ключевых механизмов системного и клеточного старения и патогенеза подавляющего большинства возрастассоциированных заболеваний. Это в полной мере относится к СХТБ-IIIB и другим формам хронического простатита, который сегодня многие клиницисты склонны рассматривать и как возрастассоциированное заболевание. Хроническое субклиническое асептическое воспаление, опосредованное цитокинами, является важным механизмом реализации окислительного стресса на системном и органном уровнях при СХТБ-IIIB, патогенез которого до настоящего времени до конца не уточнен, что свидетельствует скорее всего о его мультифакторности и требует применения для его изучения междисциплинарного подхода. Доказательные исследования последних лет, демонстрирующие существенную роль цитокинопосредованной хронической воспалительной реакции в патогенезе СХТБ-IIIB, должны стать теоретической основой для внедрения в широкую урологическую практику лечения данной формы простатита лекарственных препаратов, способных нивелировать или вовсе ликвидировать негативные эффекты и последствия цитокинового дисбаланса на системном и органном уровнях, что способно улучшить результаты фармакотерапии СХТБ-IIIB, которая пока, к сожалению, далека от идеальной.