Влияние полиморфизмов С677Т и А1298С гена MTHFR на репродуктивную функцию мужчин


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/urology.2020.2.66-70

Н.Г. Кульченко, Г.И. Мяндина, Х. Альхеджой, Е.В. Тарасенко

Медицинский институт ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», Москва, Россия
Введение. Изменения в спермограмме ассоциированы с бесплодием и, вероятно, определяются полиморфизмами многих генов, участвующих в сперматогенезе. Метаболизм фолатов играет важную роль в сперматогенезе, поскольку он вовлечен в процессы синтеза, репарации и метилирования ДНК.
Цель исследования: изучить распределение полиморфизмов С677Т (rs 1801133) и А1298С (rs 1801131) гена MTHFR среди бесплодных и фертильных мужчин Московского региона и выявить возможную ассоциацию этих полиморфизмов с риском развития патоспермии.
Материалы и методы. В исследование включены 127 бесплодных пациентов с разными формами патоспермии и 68 фертильных мужчин, имеющих одного и более детей. Генотипирование полиморфизмов MTHFR (C677T и А1298C) проводили методом полимеразной цепной реакции в реальном времени (ПЦР-РВ).
Результаты. Анализ распределения генотипов MTHFR (С677Т и А1298C) не выявил статистически значимых различий между группами бесплодных и фертильных мужчин. Частота минорного аллеля 1298С в подгруппе с астенозооспермией составила 52%, в подгруппе с тератоспермией – 36% и в подгруппе мужчин с азооспермией – 33% (χ2=8,67; р=0,003).
Заключение. Выявленная ассоциативная связь аллеля 1298C гена MTHFR с риском астенозооспермии позволяет рекомендовать проведение молекулярно-генетических исследований с целью выявления носителей данного аллеля среди пациентов с патоcпермией.

Литература


1. Gelbaya T.A., Potdar N., Jeve Y.B., Nardo L.G. Definition and epidemiology of unexplained infertility. Obstet. Gynecol. Surv. 2014;69(2):109–115. Doi: 10.1097/OGX.0000000000000043


2. Hotaling J., Carrell D.T. Clinical genetic testing for male infertility: current applications and future directions. Andrology. 2014;2:339–350. Doi:10.1111/j.2047-2927.2014.00200.x


3. Skakkeback N.E., Rajport-De Meyts E. Male reproductive disorders and fertility trends influences of environment and genetic susceptibility. Physiol Rev. 2016;96(1):55–97. Doi: 10.1152/physrev.00017.2015.


4. Ravel C., Chantot-Bastaraud S., Chalmey C., Barreiro L., Aknin-Seifer I, Pfeffer J., Berthaut I., Mathieu E.E., Mandelbaum J., Siffroi J.P. Lack of association between genetic polymorphisms in enzymes associated with folate metabolism and unexplained reduced sperm counts. PLoS One. 2009;4:e6540. Doi: 10.1371/journal.pone.0006540.


5. Gamidov S.I., Popova A.Y., Gasanov N.G., Ovchinnikov R.I., Shatylko T.V. Assessment of influence of “BESTFertil” supplement on semen analysis parameters, oxidative stress markers and sperm DNA fragmentation index in infertile males. Andrology and Genital Surgery. 2019;20(1):91–98. Russian (Гамидов С.И., Попова А.Ю., Гасанов Н.Г., Овчинников Р.И.,Шатылко Т.В. Оценка влияния комплекса «БЕСТФертил» на показатели спермограммы, оксидативного стресса и фрагментации ДНК сперматозоидов у мужчин с бесплодием. Андрология и генитальная хирургия. 2019;20(1):91–98). https://doi.org/10.17650/2070-9781-2019-20-1-91-98


6. Myandina G.I., Hasan A., Azova M.M., Tarasenko E.V., Kulchenko N.G. Influence of GSTP1 gene polymorhism on decreased semen quality. Russian Open Medical Journal 2019;8:e041.


7. Ferlin A. New genetic markers for male infertility. Asian J. Androl. 2012;14:807–808. doi:10.1038/aja.2012.84


8. Kulchenko N.G. Prediction of success in assisted reproductive technology with the help of morphology of the testis. Research’n Practical Medicine Journal (Issled. prakt. med.). 2018;5(4):18–25. Russian (Кульченко Н.Г.Прогнозирование успеха вспомогательных репродуктивных технологий с помощью оценки морфологии яичка. Исследования и практика в медицине. 2018;5(4):18–25). Doi: 10.17709/2409-2231-2018-5-4-2.


9. Kurilo L.F., Andreeva M.V., Kolomiets O.L., Sorokina T.M., Chernykh V.B.,Schileiko L.V., Hayat S.S., Demikova N.S., Kozlova S.I. Genetically caused congenital anomalies of reproductive system. Andrology and Genital Surgery. 2013;14(4):17–27. Russian (Курило Л.Ф., Андреева М.В.,Коломиец О.В., Сорокина Т.М., Черных В.Б., Шилейко Л.В.,Хаят С.Ш., Демикова Н.С., Козлова С.И. Генетические синдромы с нарушениями развития органов половой системы. Андрология и генитальная хирургия. 2013;14(4):17–27). https://www.elibrary.ru/item.asp?id=21149895


10. Myandina G.I., Kulchenko N.G., Alhejoj H. Polimorfism G-105A SEPS1 Gene and Mens’s Infertility. Medical News of North Caucasus. 2018;13(3):488–490. https://doi.org/10.14300/mnnc.2018.13085


11. Gupta N, Gupta S, Dama M, David A, Khanna G, Khanna A and Rajender S.Strong association of 677 C > T substitution in the MTHFR gene with male infertility - A study on an Indian population and a meta-analysis. PLoS One. 2011;6:e22277.


12. Myandina G.I., Kulchenko N.G., Alhejoj H. The frequency of polymorphism –262 C>T CAT gene of infertile men in the Moscow region. Medical News of North Caucasus. 2019;14(3):478–481. https://doi.org/10.14300/mnnc.2019.14116


13. Kurzawski M., Wajda A., Malinowski D., Kazienko A., Kurzawa R., Drozdzik M. Association study of folate-related enzymes (MTHFR, MTR, MTRR) genetic variants with non-obstructive male infertility in a Polish population. Genetics and Molecular Biology. 2015;38(1):42–47. Doi: 10.1371/journal.pone.0022277.


14. Camprubi C., Pladevall M., Grossmann M., Garrido N., Pons M.C., Blanco J.J.Lack of association of MTHFR rs1801133 polymorphism and CTCFL mutations with sperm methylation errors in infertile patients. J Assist Reprod Genet. 2013;30(9):1125–1131. Doi: 10.1007/s10815-013-0013-2.


15. Bushueva N.A., Vorobyeva N.A. Homocysteinemia level and genes of folate metabolism in athletes at European North. Бушуева Н.А., Воробьева Н.А. Tromboz, gemostaz i Reologia. 2017;1(69):45–49. Russian (Бушуева Н.А., Воробьева Н.А. Уровень гомоцистеинемии и гены фолатного обмена у спортсменов в условиях проживания на европейском севере. Тромбоз, гемостаз и реология. 2017;1(69):45–49). https://www.elibrary.ru/item.asp?id=28392884


16. Yang Y., Luo Y.Y., Wu S., Tang Y.D., RaoX.D., Xiong L., Tan M.,, Deng M.Z.,Liu H. Association between C677T and А1298С polymorphisms of the MTHFR gene and risk of male infertility: a meta-analysis. Genetics and Molecular Research. 2016;15(2):gmr.15027631. Doi: 10.4238/gmr.15027631.


17. Montjean D., Benkhalifa M., Dessolle L., Cohen-Bacrie P., Belloc S., Siffroi J.P., Ravel C., Bashamboo A., McElreavey K. Polymorphisms in MTHFR and MTRR genes associated with blood plasma homocysteine concentration and sperm counts. Fertil Steril. 2011;95(2):635–640. Doi: 10.1016/j.fertnstert.2010.08.054.


18. Murphy L.E., Mills J.L., Molloy A.M., Qian C., Carter T.C., Strevens H., Wide-Swensson D., Giwercman A., Levine R.J. Folate and vitamin B12 in idiopathic male infertility. Asian J Androl. 2011;13:856–861. Doi: 10.1038/aja.2011.96;


19. Rai V., Kumar P. Methylenetetrahydrofolate Reductase C677T Polymorphism and Risk for Male Infertility in Asian Population. Indian J Clin Biochem. 2017;32(3):253–260. https://doi.org/10.1007/s12291-017-0640-y


20. Singh K., Singh S.K., Sah R. Singh, I., Raman, R. Mutation C677T in the methylenetetrahydrofolate reductase gene is associated with male infertility in an Indian population. Int. J. Androl. 2005;28(2):115–119. https://doi.org/10.1111/j.1365-2605.2004.00513.x


21. Gava M.M., Chagas Ede O., Bianco B., Christofolini D.M., Pompeo A.C. Methylenetetrahydrofolate reductase polymorphisms are related to male infertility in Brazilian men. Genet Test Mol Biomarkers. 2011;15:153–157. Doi: 10.1089/gtmb.2010.0128.


22. Wei B., Xu Z., Ruan J., Zhu M., Jin K., Zhou Z. MTHFR 677C>T and 1298A>C polymorphisms and male infertility risk: meta-analysis. Mol Biol Rep. 2012;39:1997–2002. https://doi.org/10.1007/s11033-011-0946-4


23. Ullah N., Mansoor A., Micheal S., Mirza B., Qamar R., Mazhar K., Siddiqi S. MTHFR polymorphisms as risk for male infertility in Pakistan and its comparison with socioeconomic status in the world. Per Med. 2019 16(1):35–49. Doi: 10.2217/pme-2018-0045.


24. Mfady D.S., Sadiq M.F., Khabour O.F., Fararjeh A.S., Abu-Awad A., Khader Y. Associations of variants in MTHFR and MTRR genes with male infertility in the Jordanian population. Gene. 2014;536(1):40–44. Doi: 10.1016/j.gene.2013.12.001


25. Fes’kov A.M., Fes’kova I.A., Zhilkova E.S., Egun’kova E.V. Allelic polymorphisms in folic exchanges genes in men with low reproductive function. Problemy reproduktsii (Russian Journal of Human Reproduction). 2013;19(1):70–72. Russian (Феськов А.М., Феськова И.А.,Жилкова Е.С., Егунькова Е.В. Аллельные полиморфизмы генов фолатного обмена у мужчин со сниженной репродуктивной функцией. Проблемы репродукции. 2013;19(1):70–72). https://www.elibrary.ru/item.asp?id=18925577


26. Aston K.I. Genetic susceptibility to male infertility: news from genome-wide association studies. Andrology. 2014;2315–2321. Doi: 10.1111/j.2047-2927.2014.00188.x.


27. Kim S.Y., Lim J.W., Kim J.W., Park S.Y., Seo J.T. Association between genetic polymorphisms in folate-related enzyme genes and infertile men with non-obstructive azoospermia. Syst Biol Reprod Med. 2015;61(5):286–292. Doi:: 10.3109/19396368.2015.1049752.


28. Ni W., Li H., Zhang P., Yang H., Yang X., Huang X., Jiang L. Lack of association between genetic polymorphisms in three folate related enzyme genes and male infertility in Chinese population. J Assist Reprod Genet. 2015;32(3):369–374. Doi: 10.1007/s10815-014-0423-9


Об авторах / Для корреспонденции


А в т о р д л я с в я з и: Н. Г. Кульченко – к.м.н., врач-уролог, врач ультразвуковой диагностики, старший преподаватель кафедры гистологии, цитологии и эмбриологии Медицинского института ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», Москва, Россия; E-mail: kle-kni@mail.ru


Похожие статьи


Бионика Медиа