Влияние аллельных вариантов генов CYP2D6 и CYP3A на эффективность и безопасность терапии тамсулозином у пациентов с ДГПЖ: результаты пилотного исследования


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/urology.2023.6.5-13

Абдуллаев Ш.П., Шатохин М.Н., Тучкова С.Н., Абдуллаев Ш.П., Теодорович О.В., Лоран О.Б., Сычев Д.А.

1) ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, Москва, Россия; 2) ЧУЗ «ЦКБ "РЖД-медицина"», Москва, Россия
Введение. Тамсулозин является представителем группы селективных α1-адреноблокаторов. Монотерапия тамсулозином является наиболее распространенным вариантом стартовой терапии симптомов нижних мочевыводящих путей (СНМП) при доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) и может применяться у пациентов с любой степенью выраженности СНМП. В метаболизме тамсулозина участвуют ферменты CYP2D6, CYP3A4 и CYP3A5. Носительство различных аллельных вариантов генов CYP2D6, CYP3A4 и CYP3A5 потенциально может оказывать влияние на вариабельность эффективности и безопасности терапии препаратом.
Цель исследования – оценить влияние носительства генетических полиморфизмов генов ферментов суперсемейства цитохрома Р-450 (CYP2D6*3, CYP2D6*4, CYP2D6*9, CYP2D6*10, CYP2D6*41, CYP3A4*3, CYP3A4*22 и CYP3A5*3) на эффективность и безопасность терапии тамсулозином у пациентов с СНМП, ассоциированных с ДГПЖ.
Материалы и методы. Все этапы исследования закончили 106 пациентов с СНМП при установленном диагнозе ДГПЖ (N40 по МКБ.10). Все пациенты получали монотерапию тамсулозином 0,4 мг/сут. на протяжении как минимум 8 нед. В зависимости от степени выраженности симптомов все пациенты были разделены на 2 группы по сумме баллов по шкале IPSS: первая группа пациентов с умеренной степенью тяжести (8–19 баллов) (n=57); вторая группа пациентов с выраженной степенью тяжести (>20 баллов) (n=49). Для оценки результатов лечения использовали опросник IPSS с определением качества жизни (QоL), ТРУЗИ предстательной железы с определением объема простаты и остаточной мочи, а также урофлоуметрию. Контроль осуществляли в сроки 2, 4 и 8 нед. от начала терапии. У всех пациентов методом полимеразной цепной реакции определялось носительство полиморфных маркеров CYP2D6 (*3, *4, *9, *10 и *41), CYP3A4 (*3, *22) и CYP3A5*3.
Результаты. У пациентов из группы с умеренной выраженностью симптомов: носительство полиморфизмов CYP2D6*10 и CYP2D6*41 приводило к статистически значимо большему снижению симптомов по шкале IPSS к 8-й неделе (p=0,046) и по субшкале обструктивных симптомов начиная с 4-й недели лечения (p<0,05); носительство полиморфизма CYP2D6*10 в обеих группах ассоциировалось с уменьшением объема остаточной мочи (ООМ) к 8-й неделе (p<0,05); носительство CYP3A5*3 у пациентов с тяжелой степенью выраженности СНМП статистически значимо повышало качество жизни при проведении терапии. Аллельные варианты генов CYP2D6 и СYP3A не влияли на частоту развития побочных реакций тамсулозина.
Заключение. Полученные результаты по расчету прогностической значимости отдельных полиморфных маркеров указывали на вклад вариантов CYP2D6*10 и CYP2D6*41: у пациентов-носителей терапия тамсулозином СНМП при ДГПЖ эффективнее. На показатели безопасности проводимой терапии изученные полиморфные варианты влияния не оказывали. Было выявлено, что носительство CYP3A5*3 ассоциировалось с увеличением субъективной оценки качества жизни пациента, но окончательные выводы делать рано. Вопрос вклада генетических факторов на эффективность и безопасность лечения СНМП при ДГПЖ требует дальнейшего изучения с увеличением объема выборки и анализируемых параметров.
Ключевые слова: персонализация фармакотерапии тамсулозином, CYP3A5, CYP3A4, CYP2D6, ДГПЖ, тамсулозин, фармакогенетика
Полный текст статьи доступен
в "Библиотеке Врача"

Литература

1. Lee S.W.H., Chan E.M.C., Lai Y.K. The global burden of lower urinary tract symptoms suggestive of benign prostatic hyperplasia: A systematic review and meta-analysis. Sci Rep. 2017;7(1):7984. Published 2017 Aug 11. Doi:10.1038/s41598-017-06628-8.


2. Chute C.G., Panser L.A., Girman C.J., et al. The prevalence of prostatism: a population-based survey of urinary symptoms. J Urol. 1993;150(1):85-89. Doi:10.1016/s0022-5347(17)35405-8.


3. Cornu J.N. (Chair), Gacci M., Hashim H. et al. Guidelines on Male Lower Urinary Tract Symptoms (LUTS), including Benign Prostatic Obstruction (BPO). Eur. Assoc. Urol. 1-106 (2023).


4. Michel M.C., Kenny B., Schwinn D.A. Classification of alpha 1-adrenoceptor subtypes. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 1995;352(1):1-10. Doi:10.1007/BF00169183


5. Roehrborn CG. Efficacy of alpha-Adrenergic Receptor Blockers in the Treatment of Male Lower Urinary Tract Symptoms. Rev Urol. 2009;11(Suppl. 1):S1-S8.


6. Kim K.A., Park I.B., Park J.Y. Effects of CYP2D6 and CYP3A5 genetic polymorphisms on steady-state pharmacokinetics and hemodynamic effects of tamsulosin in humans. Eur J Clin Pharmacol. 2018;74(10):1281-1289. Doi:10.1007/s00228-018-2501-x.


7. Choi C.I., Bae J.W., Jang C.G., Lee S.Y. Tamsulosin exposure is significantly increased by the CYP2D6*10/*10 genotype. J Clin Pharmacol. 2012;52(12):1934-1938. Doi:10.1177/0091270011432168.


8. Villapalos-García G., Zubiaur P., Navares-Gómez M., et al. Effects of Cytochrome P450 and Transporter Polymorphisms on the Bioavailability and Safety of Dutasteride and Tamsulosin. Front Pharmacol. 2021;12:718281. Published 2021 Oct 7. Doi:10.3389/fphar.2021.718281.


9. Crews K.R., Monte A.A., Huddart R., et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline for CYP2D6, OPRM1, and COMT Genotypes and Select Opioid Therapy. Clin Pharmacol Ther. 2021;110(4):888-896. Doi:10.1002/cpt.2149.


10. Thorn C.F., Klein T.E., Altman R.B. PharmGKB: The Pharmacogenetics and Pharmacogenomics Knowledge Base. in Pharmacogenomics 179–192 (Humana Press). Doi:10.1385/1-59259-957-5:179.


11. Kuehl P., Zhang J., Lin Y., et al. Sequence diversity in CYP3A promoters and characterization of the genetic basis of polymorphic CYP3A5 expression. Nat Genet. 2001;27(4):383-391. Doi:10.1038/86882.


12. Scott S.A., Sangkuhl K., Stein C.M., et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guidelines for CYP2C19 genotype and clopidogrel therapy: 2013 update. Clin Pharmacol Ther. 2013;94(3):317-323. Doi:10.1038/clpt.2013.105.


13. Mega J.L., Close S.L., Wiviott S.D., et al. Genetic variants in ABCB1 and CYP2C19 and cardiovascular outcomes after treatment with clopidogrel and prasugrel in the TRITON-TIMI 38 trial: a pharmacogenetic analysis. Lancet. 2010;376(9749):1312-1319. Doi:10.1016/S0140-6736(10)61273-1.


14. Ramsey L.B., Johnson S.G., Caudle K.E., et al. The clinical pharmacogenetics implementation consortium guideline for SLCO1B1 and simvastatin-induced myopathy: 2014 update. Clin Pharmacol Ther. 2014;96(4):423-428. Doi:10.1038/clpt.2014.125.


15. Kanuri S.H., Kreutz R.P. Pharmacogenomics of Novel Direct Oral Anticoagulants: Newly Identified Genes and Genetic Variants. J Pers Med. 2019;9(1):7. Published 2019 Jan 17. Doi:10.3390/jpm9010007.


16. Muir A.J., Gong L., Johnson S.G., et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) guidelines for IFNL3 (IL28B) genotype and PEG interferon-α-based regimens. Clin Pharmacol Ther. 2014;95(2):141-146. Doi:10.1038/clpt.2013.203.


17. Butler M.G. Pharmacogenetics and Psychiatric Care: A Review and Commentary. J Ment Health Clin Psychol. 2018;2(2):17-24.


18. Zhang Y., Somtakoune S.D., Cheung C., Listiawan M., Feng X. Therapeutic Application of Pharmacogenomics in Oncology. AAPS J. 2016;18(4):819-829. Doi:10.1208/s12248-016-9926-x.


19. Rasner P.I., Pushkar’ D.Iu. Lechenie simptomov nizhnikh mochevykh putei u patsientov s dobrokachestvennoi giperplaziei predstatel’noi zhelezy: sovremennye mezhdunarodnye standarty. Sprav. poliklin. vracha. 2015; 10: 20–6. Russian (Раснер П.И., Пушкарь Д.Ю. Лечение симптомов нижних мочевых путей у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы: современные международные стандарты. Справ. поликлин. врача. 2015:10;20-6).


20. Pushkar’ D.Y., Rasner P.I., Kharchilava R.R. Lower urinary tract symptoms and benign prostatic hyperplasia. Urologiia. 2016;(2 Suppl 2):4-19. Russian (Д.Ю. Пушкарь, П.И. Раснер, Р.Р. Харчилава. Симптомы нижних мочевыводящих путей и доброкачественная гиперплазия предстательной железы. Урология. 2016;(2 приложение 2): 4-19).


21. Roehrborn C.G., Schwinn D.A. Alpha1-adrenergic receptors and their inhibitors in lower urinary tract symptoms and benign prostatic hyperplasia. J Urol. 2004;171(3):1029-1035. Doi:10.1097/01.ju.0000097026.43866.cc.


22. Wilt T.J., MacDonald R., Nelson D. Tamsulosin for treating lower urinary tract symptoms compatible with benign prostatic obstruction: a systematic review of efficacy and adverse effects. J Urol. 2002;167(1):177-183.


23. Brockmöller J., Tzvetkov M.V. Pharmacogenetics: data, concepts and tools to improve drug discovery and drug treatment. Eur J Clin Pharmacol. 2008;64(2):133-157. Doi:10.1007/s00228-007-0424-z.


24. Mini E., Nobili S. Pharmacogenetics: implementing personalized medicine. Clin Cases Miner Bone Metab. 2009;6(1):17-24.


25. Samani N.J., Tomaszewski M., Schunkert H. The personal genome--the future of personalised medicine?. Lancet. 2010;375(9725):1497-1498. Doi:10.1016/S0140-6736(10)60598-3.


26. CYP2D6 CPIC guidelines (Электронный ресурс) URL: https://cpicpgx.org/gene/cyp2d6/


27. Collins F.S., Varmus H. A new initiative on precision medicine. N Engl J Med. 2015;372(9):793-795. Doi:10.1056/NEJMp1500523.


28. Ingelman-Sundberg M. Genetic polymorphisms of cytochrome P450 2D6 (CYP2D6): clinical consequences, evolutionary aspects and functional diversity. Pharmacogenomics J. 2005;5(1):6-13. Doi:10.1038/sj.tpj.6500285.


29. Boehringer Ingelheim GmbH (2016) Flomax (tamsulosin hydrochloride). Highlights of prescribing information. http://bidocs.boehringer-ingelheim.com/BIWebAccess/ViewServlet.ser?docBase=renetnt&folderPath=/Prescribing+Information/PIs/Flomax+Caps/Flomax.pdf. Assessed 22 May 2018.


30. Franco-Salinas G., de la Rosette J.J., Michel M.C. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of tamsulosin in its modified-release and oral controlled absorption system formulations. Clin Pharmacokinet. 2010;49(3):177-188. Doi:10.2165/11317580-000000000-00000.


31. Troost J., Tatami S., Tsuda Y., et al. Effects of strong CYP2D6 and 3A4 inhibitors, paroxetine and ketoconazole, on the pharmacokinetics and cardiovascular safety of tamsulosin. Br J Clin Pharmacol. 2011;72(2):247-256. Doi:10.1111/j.1365-2125.2011.03988.x.


32. Clarke T.A., Waskell L.A. The metabolism of clopidogrel is catalyzed by human cytochrome P450 3A and is inhibited by atorvastatin. Drug Metab Dispos. 2003;31(1):53-59. Doi:10.1124/dmd.31.1.53.


33. Smirnov V.V. Development of methods for determining cortisol and 6-β-hydroxycortisol in urine in order to establish the activity of CYP 3A4 isoenzyme. Author’s thesis for the degree of candidate of pharm. sciences. 2011. Russian (Смирнов В. В. Разработка методики определения кортизола и 6-βгидроксикортизола в моче с целью установления активности изофермента CYP 3A4. Автореф. диссертации на степень канд. фарм. наук. 2011).


Об авторах / Для корреспонденции

А в т о р д л я с в я з и: Ш. П. Абдуллаев – аспирант кафедры эндоскопической урологии ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования», Москва, Россия; e-mail: luon@mail.ru


Похожие статьи

К содержанию номера

Бионика Медиа