Обзор клинических исследований комбинированной терапии ингибиторами 5α-редуктазы и α1-адреноблокаторами пациентов с гиперплазией предстательной железы


Л.Г. Спивак, К.Л. Локшин, А.З. Винаров

1 НИИ уронефрологии и репродуктивного здоровья человека МЗ РФ ГБОУ ВПО «Первый МГИУ им. И. М. Сеченова» (ректор – член-корр. РАН, д.м.н., проф. П. В. Глыбочко), Москва; 2 Клинический госпиталь Лапино, Москва
В обзоре представлены результаты исследований по комбинированной терапии ингибиторами 5α-редуктазы и α1-адреноблокаторами пациентов с гиперплазией предстательной железы (ГПЖ). Полученные данные достоверно демонстрируют преимущество комбинированной терапии по сравнению с монотерапией в отношении качества жизни и субъективной симптоматики, а также безопасность комбинированной терапии и лучшие результаты по предотвращению прогрессирования ГПЖ, профилактике острой задержки мочи и необходимости оперативного лечения.

Вопросы наиболее адекватного подхода к лечению больных симптомами нарушенного мочеиспускания (СНМ), обусловленными гиперплазией предстательной железы (ГПЖ), не теряют актуальности многие годы. В первую очередь это связано с увеличением продолжительности жизни населения и ростом заболеваемости данной нозологией. Так, к 60 годам гистологически ГПЖ выявляют у 50% мужчин, к 85 годам – у 90%. Установлено, что симптомы заболевания возникают примерно у половины больных гистологически верифицированной ГПЖ. Известно также, что около 30% мужчин в возрасте старше 65 лет имеют умеренные или выраженные СНМ, детерминированные аденомой простаты, а около трети мужчин, доживающих до 80 лет, подвергаются оперативному лечению по поводу ГПЖ [1, 2].

Крупномасштабные популяционные исследования последних лет убедительно доказали прогрессирующий характер ГПЖ [3, 4]. В настоящее время установлены основные факторы риска прогрессирования заболевания. К ним относятся возраст, объем предстательной железы ≥30 см3, уровень простатспецифического антигена (ПСА) сыворотки крови ≥1,5 нг/мл, суммарный балл симптомов по анкете I-PSS ≥7 (симптомы нижних мочевых путей средней и тяжелой степеней) [5–8].

Наличие у пациента одного или нескольких факторов риска значительно увеличивает вероятность прогрессирования заболевания. В связи с этим особую актуальность приобрела оценка эффективности медикаментозной терапии в отношении не только СНМ, но и способности снижать риск таких последствий прогрессирования ГПЖ, как острая задержка мочеиспускания (ОЗМ) и/или необходимость оперативного вмешательства.

Проблема ГПЖ является предметом неугасающего интереса урологов, и с каждым годом расширяется спектр исследуемых и применяемых способов как медикаментозного, так и оперативного лечения.

Знания о патогенезе ГПЖ, полученные во второй половине XX в., позволили совершить качественный скачок в области ее медикаментозной терапии, обосновав необходимость сочетанного воздействия на заболевание. Не только уменьшение симптоматики, но и влияние на патогенетические механизмы развития ГПЖ определили дальнейший курс развития терапии и формирование риск-ориентированных подходов к лечению. Таким образом, было определено одно из ключевых правил – использование лекарственных комбинаций.

Общие принципы комбинированной терапии были сформулированы в 1988 г. M. Epstein и J. Oster и заключались в простоте назначения и удобстве для врача и пациента, повышении у больного приверженности к лечению (комплаентности), потенциировании и/или аддитивном действии, уменьшении выраженности побочных эффектов (в случае снижения дозы одного или обоих компонентов) [9].

Обоснованная профессором Ю. А. Пытелем и А. З. Винаровым концепция комбинированной терапии, впервые представленная в программном докладе на Пленуме Всероссийского общества урологов в Саратове в 1994 г., впоследствии была полностью подтверждена многочисленными клиническими исследованиями и в настоящее время активно применяется в лечении пациентов с умеренными и выраженными расстройствами мочеиспускания, вызванными ГПЖ [10].

На сегодня комбинацией, доказавшей высокую эффективность и целесообразность применения, является сочетание ингибитора 5α-редуктазы и α1-адреноблокатора. Такая терапия не только воздействует на клинические проявления, но и уменьшает возможные риски прогрессирования, снижая частоту различных осложнений ГПЖ. В основу такого подхода легли результаты исследования MTOPS, продемонстрировавшего преимущества многостороннего подхода к лечению [11]. В настоящее время можно утверждать, что применение монотерапии α1-адреноблокатором должно ограничиваться только ранними формами ГПЖ у пациентов без рисков прогрессирования заболевания. В остальных случаях рациональным следует считать комбинированную терапию с учетом выраженности симптомов и проявлений заболевания в точном соответствии с состоянием здоровья пациента и целями лечения.

Эта позиция нашла отражение в рекомендациях Европейской ассоциации урологов, регламентирующей риск-ориентированные подходы к терапии ГПЖ [12]. Такие принципы лечения ГПЖ оказались весьма жизнеспособными и не только способствовали укреплению позиций концепции комбинированной терапии, но и обусловили появление на фармацевтическом рынке «готовых» сочетаний лекарственных препаратов. Эффективность комбинации ингибитора 5α-редуктазы и α1-адреноблокатора, доказанная в мультицентровых плацебо-контролируемых исследованиях, послужила основанием к созданию нового комбинированного препарата, состоящего из лекарственных средств обеих групп, Дуодарта, недавно зарегистрированного в РФ. Такая комбинация эффективнее, чем монотерапия ингибиторами 5α-редуктазы или блокаторами α1-адренорецепторов, облегчает симптомы ГПЖ и замедляет клиническое прогрессирование заболевания. Примечателен факт синергизма действия двух лекарственных средств, продемонстрированный в одном из исследований: вместе препараты в большей степени, чем каждый из них в отдельности, улучшали субъективную (I-PSS) и объективную (максимальная скорость мочеиспускания) симптоматику [13].

Одним из наиболее значимых исследований по сравнительному анализу возможностей комбинированной и монотерапии ингибитором 5α-редуктазы и α1-адреноблокатором в отношении отдаленных исходов заболевания (ОЗМ, необходимость оперативного лечения) у пациентов с высоким риском прогрессирования ГПЖ было двойное слепое 4-летнее исследование CombAT (Сombination of Avodart and Tamsulosin).

Симптоматика пациентов была умеренной и выраженной (не менее 12 баллов по шкале I-PSS). Заключительный анализ результатов данного исследования был представлен в журнале European Urology в 2010 г. [13]. В исследовании приняли участие 4844 пациента с установленным диагнозом доброкачественной ГПЖ и высоким риском прогрессирования заболевания (табл. 1).

Больные были рандомизированы в 3 группы:

  • группа комбинированной терапии (дутастерид 0,5 мг/сут+тамсулозин 0,4 мг/сут, n=1610);
  • группа лечения дутастеридом (0,5 мг/сут, n=1623);
  • группа лечения тамсулозином (0,4 мг/сут, n=1611).

Лечение в группах продолжалось в течение 48 мес.

Первичной целью исследования стала оценка эффективности 4-летнего комбинированного лечения дутастеридом и тамсулозином по сравнению с монотерапией каждым из препаратов отдельно в отношении рисков развития ОЗМ или оперативного лечения, а также клинического прогрессирования ГПЖ у мужчин, имеющих повышенный риск прогрессирования заболевания. Анализ результатов через 2 года с начала исследования убедительно показал, что комбинированная терапия дутастеридом и тамсулозином статистически значимо снижает суммарный балл I-PSS по сравнению с любым из вариантов монотерапии (в каждом из сравнений p<0,001). Так, средние снижения I-PSS по сравнению с исходным значением составили 6,2 балла для комбинированного лечения против 4,9 и 4,3 балла для дутастерида и тамсулозина соответственно. В результате обработки данных продемонстрировано, что большее статистически значимое снижение балла I-PSS от исходного наблюдалось для комбинированной терапии по сравнению с дутастеридом с 3-го месяца, а для комбинированной терапии по сравнению с тамсулозином – с 9-го месяца лечения. Указанное преимущество комбинированной терапии по сравнению с монотерапией тамсулозином в период от 24 до 48 мес продолжало увеличиваться (от 1,8 до 2,5 балла), а по сравнению с монотерапией дутастеридом сохранялось и поддерживалось (от 1,3 до 0,96 балла).

Подобно субъективной симптоматике, данная тенденция наблюдалась и при оценке динамики пиковой скорости мочеиспускания (Qmax). Так, к 24-му месяцу в группе комбинированной терапии отмечено увеличение Qmax на 2,4 мл/с, что статистически значимо (p<0,006) превосходило таковое в группах дутастерида и тамсулозина, где рост Qmax составил соответственно 1,9 и 0,9 мл/с. Достоверное преимущество комбинированной терапии по данному показателю отмечено с 6-го месяца лечения и сохранялось до конца лечения.

К 48-му месяцу скорректированное среднее увеличение Qmax по сравнению с исходным значением составило 2,4 мл/с для группы комбинированной терапии по сравнению с 2 мл/с (p=0,05) для группы дутастерида и 0,7 мл/с (p<0,001) для группы тамсулозина.

Для оценки риска развития ОЗМ или оперативного лечения больных ГПЖ с факторами прогрессирования в группах анализировали время до события/долю пациентов с ОЗМ или оперативным вмешательством, обусловленными ГПЖ. Установлено, что время до первого эпизода ОЗМ или до операции по поводу ГПЖ было значимо больше в группе комбинированной терапии по сравнению с группой тамсулозина (p<0,001). В то же время существенного различия между группой комбинированной терапии и группой дутастерида не отмечено (p=0,18). Весьма существенным результатом стало то, что уже начиная с 9-го месяца в группе тамсулозина по сравнению с группами комбинированной терапии и дутастерида имела место значительно более высокая частота ОЗМ и/или операций по поводу ГПЖ. Степень этого различия со временем, вплоть до 48-го месяца терапии, увеличивалась (рис. 1, табл. 2).

По состоянию на 48-й месяц лечения комбинированная терапия снижала относительный риск развития ОЗМ или операции по поводу ГПЖ на 65,8% по сравнению с тамсулозином (p<0,001) и на 19,6% по сравнению с дутастеридом (р>0,05). При раздельном сравнительном анализе групп комбинированной терапии и тамсулозина в первой относительный риск ОЗМ снижался на 67,6%, а риск операции по поводу ГПЖ уменьшался на 70,6%. При сравнении же с группой монотерапии дутастеридом снижение относительного риска на фоне комбинированной терапии составило 18,3% для ОЗМ и 31,1% для операции по поводу ГПЖ. Однако различие по времени до события между группами лечения было статистически незначимым (p=0,37 и p=0,074 соответственно; рис. 2).

Также в ходе анализа оценивали влияние терапии на общее клиническое прогрессирование ГПЖ. Данное понятие применялось не только к больным развившейся ОЗМ, но и к пациентам с увеличением степени выраженности симптомов по шкале I-PSS на 4 и более баллов, с появившимися недержанием мочи, рецидивирующими инфекциями мочевых путей/уросепсисом или почечной недостаточностью, связанными с ГПЖ. Время до первого эпизода клинического прогрессирования ГПЖ значительно различалось в пользу комбинированной терапии по сравнению с тамсулозином и дутастеридом (p<0,001 для обоих сравнений). Комбинированная терапия снижала относительный риск клинического прогрессирования ГПЖ на 44,1% по сравнению с тамсулозином и на 31,2% по сравнению с дутастеридом. Прогрессирование симптомов на 4 и более баллов по шкале I-PSS было самым частым проявлением клинического прогрессирования в каждой группе лечения (табл. 3).

Приведенные данные свидетельствуют о том, что у пациентов с высоким риском прогрессирования ГПЖ комбинированная терапия дутастеридом и тамсулозином имеет ряд преимуществ перед каждым из монорежимов. При этом немаловажно, что хотя в группе комбинированного лечения частота препарат-ассоциированных нежелательных явлений (НЯ) была выше, это не оказало существенного влияния на переносимость терапии. В итоге частота отмены терапии по причине связанных с препаратом нежелательных событий была сходной во всех группах лечения (табл. 4).

Различий в общей частоте сердечно-сосудистых явлений во всех группах лечения не отмечено, несмотря на то что частота диагноза «сердечная недостаточность» была выше в группах комбинированной терапии (14 из 1610; 0,9%) и монотерапии тамсулозином (10 из 1611; 0,6%), чем в группе монотерапии дутастеридом (4 из 1623; 0,2%). Следует отметить, что частота сердечной недостаточности (≤1%) во всех трех группах лечения в исследовании CombAT была ниже, чем частота событий в группе плацебо через 2 года в ключевых исследованиях III фазы по ГПЖ (1,3%). Подводя итог, можно заключить, что профиль наиболее часто отмечавшихся НЯ при применении комбинированной терапии соответствовал ранее выявленному при монотерапии каждым из препаратов и в целом комбинированная терапия хорошо переносилась в течение 4 лет исследования.

Между тем активно внедряемые в клиническую практику риск-ориентированные подходы к лечению пациентов, ступенчатость терапии в зависимости от тяжести состояния пациента актуализировали использование тактики активного наблюдения, включающей помимо постоянного мониторинга состояния пациентов с ГПЖ, смену образа жизни и т.д. Важным вопросом, вытекающим из подобной парадигмы, стало определение сроков начала медикаментозной терапии, ее объема и критериев назначения. Появилась необходимость оценки предложенных схем комбинаций с учетом новейших достижений фарминдустрии.

Таким важным и наиболее современным исследованием по комбинированной терапии ГПЖ явилось 2-летнее исследование CONDUCT по изучению эффективности и безопасности комбинации дутастерида и тамсулозина в фиксированной дозировке (Дуодарт®) по сравнению с активным наблюдением и последующим назначением тамсулозина в случае ухудшения симптоматики, сопровождающееся в обоих случаях рекомендациями по образу жизни и направленное на терапию ранее не лечившихся пациентов с умеренно выраженной симптоматикой доброкачественной ГПЖ, результаты которого опубликованы в 2015 г. [14]. Это было открытое рандомизированное мультицентровое международное исследование IV фазы, в котором приняли участие 742 пациента из 8 стран и которое проходило с декабря 2010 по октябрь 2013 г. Основной целью было подтвердить или опровергнуть гипотезу о большей эффективности применения Дуодарта по сравнению с активным наблюдением за пациентами и их последующей терапией тамсулозином в случае отрицательной динамики выраженности симптомов (рис. 3).

Все пациенты (n=742) были старше 50 лет с установленным диагнозом доброкачественной ГПЖ, умеренными СНМ (I-PSS 8–19 баллов), объемом простаты по данным ТРУЗИ≥30 см3 и уровнем общего ПСА≥1,5 нг/мл на момент скрининга, т.е. имели высокий риск прогрессирования (табл. 5).

На наш взгляд, наиболее интересно рассмотреть группы пациентов, вошедших в исследование CONDUCT, с позиций сравнения с исследованием CombAT. В оба исследования были рандомизированы пациенты с высоким риском прогрессирования заболевания (высоким уровнем ПСА, увеличенным объемом предстательной железы). Однако к отличительным особенностям выборки CONDUCT относились меньшая тяжесть состояния этих пациентов и отсутствие какого-либо лечения по поводу ГПЖ в анамнезе. Такие критерии позволили максимально приблизить дизайн исследования к реальной клинической практике и наиболее адекватно оценить предлагаемые терапевтические подходы к этой группе пациентов.

Таким образом, исследование CONDUCT дополнило имеющуюся клиническую информацию (исследование CombAT) о назначении комбинированной терапии пациентам с ГПЖ средней степени тяжести, которые имеют риск прогрессирования заболевания за счет не только особенностей выборки, но и самого дизайна: использован показатель эффективности предшествующего (4 нед ранее) назначения комбинации фиксированных доз дутастерида и тамсулозина и сравнение с динамическим наблюдением в сочетании с применением тамсулозина в случае отсутствия положительной динамики состояния.

Всем пациентам, принимавшим участие в данном исследовании, помимо изучаемой лекарственной терапии давали советы по образу жизни, способствующему улучшению качества жизни – сокращение потребления жидкостей, отказ или умеренное потребление кофеина и алкоголя, использование приемов расслабленного и двойного мочеиспускания, массаж уретры, техники отвлечения внимания, повторная тренировка мочевого пузыря, анализ принимаемых лекарственных препаратов, предоставление необходимой помощи в случае нарушения двигательных возможностей, лечение запоров.

Больные были рандомизированы в две группы:

  • группа комбинированной терапии (Дуодарт, n=369);
  • группа активного наблюдения с последующим лечением тамсулозином (0,4 мг/сут, n=373).

Наблюдение за пациентами в обеих в группах продолжалось в течение 24 мес.

Первичной целью исследования стала оценка изменения субъективной симптоматики (по шкале I-PSS) с момента начала исследования и до его окончания через 24 мес. Вторичными целями исследования были показатели улучшения симптоматики на 2, 3 балла и более или на 25% от исходного (по шкале I-PSS), число пациентов с клиническим прогрессированием ГПЖ (ухудшение симптоматики на 3 и более баллов по шкале I-PSS), а также частота возникновения ОЗМ, инфекции мочевых путей (ИМП) и признаков почечной недостаточности, вызванных ГПЖ. Также результаты лечения оценивали по шкале BII, качества жизни и ответов на вопросы опросника PPST. Полностью завершили 2-летнее исследование 292 (79%) пациента группы Дуодарта и 300 (80%) – группы тамсулозина. Двести двадцать девять пациентов второй группы стали получать тамсулозин в первые 6 мес наблюдения в связи с ухудшением симптоматики по шкале I-PSS, что и служило основанием к назначению соответствующей протоколу терапии.

Анализ результатов убедительно показал, что комбинированная терапия дутастеридом и тамсулозином статистически значимо снижает суммарный балл I-PSS по сравнению с группой сравнения (терапия тамсулозином после активного наблюдения). Причем данные изменения происходят начиная с первого месяца терапии (р<0,001; рис. 3, а).

Так, к 24-му месяцу среднее изменение балла I-PSS в группе Дуодарта составило -5,4 балла против -3,6 – в группе тамсулозина, назначаемого после активного наблюдения за пациентами с отрицательной динамикой симптомов (p<0,001, 95% доверительный интервал [ДИ] – -2,5, -1,2). Начиная с 9-го месяца и до конца исследования все пациенты группы комбинированной терапии Дуодартом испытывали легкие симптомы (I-PSS<8), в то время как выраженность симптомов у пациентов в группе сравнения (тамсулозин) оставалась на протяжении всего исследования умеренной (8–19; рис. 3, б).

Значимые изменения в симптоматике, согласно шкале I-PSS (более чем на 3 балла или на 25% и выше от исходных значений), происходили в группе комбинированной терапии по сравнению с группой тамсулозина – 77 против 64% и 73 против 60% пациентов соответственно (р<0,001).

К 24-му месяцу исследования клиническое прогрессирование заболевания наблюдалось у 29% мужчин группы тамсулозина и лишь у 18% мужчин группы Дуодарта. Комбинированная терапия достоверно снижала относительный риск клинического прогрессирования заболевания на 43,1% (95% ДИ – 22,5, 58,2) по сравнению с контрольной группой пациентов, принимавших тамсулозин (p<0,001), а абсолютный риск в данной группе снизился на 11,3% (рис. 4).

В обеих группах наиболее частым проявлением клинического прогрессирования было ухудшение симптоматики на 3 и более баллов по шкале I-PSS. Это имело место в отношении 16% пациентов группы Дуодарта и 27% пациентов группы тамсулозина (табл. 6).

Что касается качества жизни пациентов, определяемого опросниками BII и 8-м вопросом анкеты I-PSS, то достоверные различия между группами наступили с первого месяца лечения и сохранялись до окончания наблюдения (р<0,001; рис. 5).

К концу 24-го месяца среднее изменение оценки по опроснику BII в группе Дуодарта составило -2,4 балла против -1,6 в группе тамсулозина (p<0,001, 95% ДИ – -1,2, -0,5). Изменения в ответе на 8-й вопрос анкеты I-PSS в группе Дуодарта демонстрировали разницу в -1,5 балла против -1,1 в группе тамсулозина (p<0,001, 95% ДИ – -0,6, -0,2), что иллюстрировало тот факт, что большинство пациентов группы Дуодарта были бы не против прожить остаток жизни с той выраженностью симптомов, которая была у них на момент окончания участия в исследовании.

Оценка безопасности терапии проведена для всех 369 пациентов группы, получавшей в качестве терапии комбинацию дутастеридом и тамсулозином (Дуодарт), и 229 пациентов контрольной группы, которые стали получать тамсулозин после активного наблюдения в связи с ухудшением симптоматики. Наиболее часто встречающимися НЯ в обеих группах оказались эректильная дисфункция и ретроградная эякуляция, которые имели место соответственно у 8% мужчин группы Дуодарта и 0% группы тамсулозина и у 5% группы Дуодарта и 4% группы тамсулозина (табл. 7).

Нежелательные явления, связанные с сердечно-сосудистой системой, встречались примерно в равных пропорциях в обеих группах: любые сердечно-сосудистые нарушения встречались в 1,9% (7 пациентов) и 0,8% (3 пациента) наблюдениях сердечной недостаточности в группе Дуодарта, и 2,6% (6 пациентов) всех сердечно-сосудистых нарушений и 0,4% (1 пациент) с сердечной недостаточностью в группе тамсулозина соответственно. Рак простаты диагностирован у одного пациента группы тамсулозина. Также двое пациентов группы тамсулозина умерли по причинам, не связанным с проводимой терапией. Суммируя результаты по изучению безопасности применения комбинированной терапии, можно сделать заключение о ее сравнимом с монотерапией тамсулозином уровне.

Исследование CONDUCT наглядно демонстрирует, что назначение комбинированной терапии ингибиторами 5α-редуктазы и α1-адреноблокаторами при соблюдении рекомендаций по образу жизни способствует более значимому улучшению симптоматики, обусловленной ГПЖ, по сравнению с активным наблюдением при соблюдении аналогичных рекомендаций с последующим назначением α1-адреноблокаторов в случае, если симптоматика не улучшается. Причем преимущество в снижении выраженности симптоматики начиналось с первого месяца приема комбинации и устойчиво сохранялось на протяжении всего времени исследования, убедительно демонстрируя, что раннее назначение комбинированной терапии фиксированными дозами дутастерида и тамсулозина приводит к быстрому избавлению от СНМ и лучшим образом сказывается на качестве жизни.

C одной стороны, отсутствие плацебо-контроля в данном исследовании может считаться потенциальным недостатком дизайна настоящего исследования. Однако современные клинические руководства обычно рекомендуют назначение лечения пациентам с умеренной и выраженной симптоматикой (как в представленных выше исследованиях), в связи с чем вариант контрольной группы, представленной пациентами, также получающими терапию, кажется нам валидной, поскольку отражает реально возможные варианты клинического подхода к терапии.

Лечение после активного наблюдения может быть различным: наиболее часто урологи прибегают к назначению α1-адреноблокаторов, ингибиторов 5α-редуктазы, фитотерапевтических агентов, антимускариновых препаратов и их комбинации. Выбор именно α1-адреноблокаторов в этом исследовании обоснован данными, полученными из шести европейских стран, где более чем 2300 пациентов с впервые диагностированной ГПЖ наиболее часто получали именно тамсулозин [15]. Другим обоснованием выбора терапии контрольной группы послужил анализ более 400 тыс. случаев впервые выявленных СНМ, из которых 58% мужчин находились под активным наблюдением, а 42% начали получать терапию. Около 80% из них получали монотерапию α1-адреноблокатором [16].

Резюмируя данный обзор клинических исследований, следует подчеркнуть, что опубликованные за последние годы результаты больших и долгосрочных исследований показали уникальную на сегодняшний день способность ингибиторов 5α-редуктазы существенно снижать риски прогрессирования заболевания. Данные 4-летнего исследования CombAT свидетельствуют о высокой эффективности и изученной безопасности долгосрочного использования комбинированной терапии дутастеридом и тамсулозином больных ГПЖ с умеренными и выраженными СНМ, имеющих повышенный риск прогрессирования заболевания. Полученные результаты 4-летнего исследования CombAT подтверждают необходимость длительного использования комбинированной терапии дутастеридом и тамсулозином мужчин со среднетяжелыми и тяжелыми СНМ вследствие ГПЖ, имеющих повышенный риск прогрессирования заболевания (объемом простаты не менее 30 см3, ПСА не менее 1,5 нг/мл).

Исследование CONDUCT было первым по изучению эффективности и безопасности комбинации дутастерида и тамсулозина для пациентов с умеренной симптоматикой и риском прогрессирования ГПЖ. Идея критериев выборки связана с тем, что пациенты с подобной симптоматикой наиболее часто встречаются в повседневной врачебной практике. Соответственно, результаты данного исследования позволят практикующим урологам принимать взвешенные решения по терапии пациентов с умеренной симптоматикой и риском прогрессирования ГПЖ.

Вопросы длительности комбинированной терапии также еще не окончательно решены. Ряд авторов считают возможным определенный синергизм, возникающий при применении данных препаратов в комбинации [17]. Однако необходимость постоянной комбинированной терапии также обсуждается. Дальнейшие исследования по изучению причин большего или меньшего прогрессирования ГПЖ у разных пациентов, возможно, прольют свет на данный вопрос.

В качестве примера можно привести исследование SMART-1, в котором авторы настоящего обзора принимали непосредственное участие. В этом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании изучался эффект отмены приема α1-адреноблокатора после его применения в комбинации с ингибитором 5α-редуктазы в течение 6 мес при последующей монотерапии ингибитором 5α-редуктазы. Исследование показало, что после отмены тамсулозина удавалось сохранять выраженность симптомов на уровне, аналогичном таковому в контрольной группе, где пациенты продолжали начатую 6 мес назад комбинированную терапию. Между тем данное правило распространялось не на все группы. Так, пациенты, имевшие изначально высокие значения I-PSS (≥20 баллов) после исключения тамсулозина из состава комбинированной терапии сообщали о более выраженных симптомах, нежели пациенты, продолжавшие получать комбинацию препаратов [18]. Это дает нам основание к дальнейшему изучению режимов медикаментозного лечения пациентов с ГПЖ с целью определения максимально эффективной, безопасной и экономически выгодной тактики.


Литература


1. Naslund M.J., Gilsenan A.W., Midkiff K.D., Bown A., Wolford E.T., Wang J. Prevalence of lower urinary tract symptoms and prostate enlargement in the primary care setting. Int. J. Clin. Pract. 2007;61(9):1437–1445.

2. Wei J.T., Calhoun E., Jacobsen S.J. Urologic diseases in america project: benign prostatic hyperplasia. J. Urol. 2008;179(5):S75–80.

3. Jacobsen S.J., Girman C.J., Lieber M.M. Natural history of prostatic hyperplasia. Urology. 2001;58(1):5–16.

4. Jacobsen S.J., Jacobson D.J., Girman C.J. Treatment for benign prostatic hyperplasia among community dwelling men: The Olmsted County study of urinary symptoms and health status. J. Urol. 1999;162:1301–1306.

5. Jacobsen S.J., Jacobson D.J., Girman C.J., Roberts R.O., Rhodes T., Guess H.A., Lieber M.M. Natural history of prostatism: Risk factors for acute urinary retention. J. Urol. 1997;158:481–487.

6. Roehrborn C., Fuh V., Ruane P., et al. The relationship between total and free PSA, prostate volume and age in men age 40–60 with no clinical diagnosis of benign prostatic hyperplasia necessitating therapy. J. Urol. 2000;163:252A.

7. Roehrborn C.G., Boyle P., Gould A.L. Serum prostate specific antigen as a predictor of prostate volume in men with benign prostatic hyperplasia. Urology. 1999;53:581–589.

8. Roehrborn C.G., McConnell J.D., Lieber M.M., Kaplan S., Geller J., Malek G.H., Castellanos R., Coffield S., Saltzman B., Resnick M., Cook T.J., Waldstreicher J. Serum prostate specific antigen is a powerful predictor of acute urinary retention and need for surgery in men with clinical benign prostatic hyperplasia. PLESS Study Group. Urology. 1999;53:473–480.

9. Epstein M., Oster J.R. Practical Management. Miami, Fla: Battersea, 1988.

10. Пытель Ю.А. Медикаментозная терапия гиперплазии простаты. Пленум Всероссийского общества урологов. Саратов, 1994. С. 5–19.

11. Marberger M. The MTOPS Study: New Findings, New Insights, and Clinical Implications for the Management of BPH. Eur. Urol. 2006;5(9):628–633.

12. EAU guidelines, 2015. https://uroweb.org/guideline/treatment-of-non-neurogenic-male-luts.

13. Roehrborn C.G., Siami P., Barkin J., Damiao R., Major-Walker K., Nandy I., Morrill B.B., Gagnier R.P., Montorsi F. on behalf of the CombAT Sudy Team. The effects of combination therapy with dutasteride and tamsulosin on clinical outcomes in men with symptomatic benign prostatic hyperplasia: 4-year results from CombAT study. Eur. Urol. 2010;57:123–131.

14. Roehrborn, C.G., Oyarzabal Perez I., Roos E.P., Calomfirescu N., Brotherton B., Wang F., Palacios J.M., Vasylyev A., Manyak M.J. Efficacy and safety of a fixed-dose combination of dutasteride and tamsulosin treatment (Duodart) compared with watchful waiting with nitiation of tamsulosin therapy if symptoms do not improve, both provided with lifestyle advice, in the management of treatment-naive men with moderately symptomatic benign prostatic hyperplasia: 2-year CONDUCT study results. BJU Int. 2015;7.

15. Hutchison A., Farmer R., Verhamme K., Berges R., Navarrete R.V. The efficacy of drugs for the treatment of LUTS/BPH, a study in 6 European countries. Eur. Urol. 2007;51:207–215.

16. Erickson B.A., Lu X., Vaughan-Sarrazin M., Kreder K.J., Breyer B.N., Cram P. Initial treatment of men with newly diagnosed lower urinary tract dysfunction in the Veterans Health Administration. Urology. 2014;83:304–309

17. Kruep E.J., Hogue S.L., Eaddy M.T., Chandra M.D. Clinical and economic impact of early versus delayed 5-alpha reductase inhibitor therapy in men taking alpha blockers for symptomatic benign prostatic hyperplasia. P. T. 2011;36:493–507.

18. Barkin J., Guimarães M., Jacobi G., Pushkar D., Taylor S., van Vierssen Trip OB. Alpha-blocker therapy can be withdrawn in the majority of men following initial combination therapy with the dual 5alpha-reductase inhibitor dutasteride. Eur. Urol. 2003;44:461–466.


Об авторах / Для корреспонденции


Автор для связи: Л. Г. Спивак – к.м.н., зав. отделом клинических исследований лекарственных препаратов и диагностических тестов; e-mail: leonid.spivak@gmail.com


Похожие статьи


Бионика Медиа