Насколько «безвредна» бессимптомная гиперурикемия? Влияние этого фактора в настоящее время до конца не оценено и не всегда является поводом к проведению адекватной коррекции данного состояния. Повышение МК может благоприятно влиять на организм. С другой стороны, повышение МК ассоциировано с множеством патологических процессов. Большое и универсальное значение в генезе ЭД в последнее время придается феномену дисфункции эндотелия, что стало причиной появления известной концепции «ЭД=ЭД» – эректильная дисфункция соответствует эндотелиальной дисфункции. Снижение концентрации МК вследствие подавления активности ксантиноксидазы с помощью приема аллопуринола проявляется в виде увеличения способности периферических сосудов к расширению и улучшению кровотока. Если ГУ действительно влияет на клинические исходы, то диетарные и фармакологические вмешательства, направленные на снижение МК, могут стать новым методом профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, эректильной дисфункции, поражений гломерулярного аппарата почек.

Гиперурикемия – нередкая находка в клинической практике. Однако ее влияние на организм человека в настоящее время до конца не оценено, а сама гиперурикемия не всегда является поводом к проведению ее коррекции. Значительное влияние на уровень мочевой кислоты (МК) оказывают демографические факторы: география, раса, пол и возраст. По данным разных исследований, гиперурикемия чаще наблюдается среди представителей черной расы и среди мужчин. Встречается у 2% взрослого населения США, у 17% – Франции, у 7% – Испании, у 19,3% – России [1, 2].

У мужчин уровень МК довольно постоянен в течение всей жизни. У детей он всегда ниже, чем у взрослых, и повышается во время пубертатного периода, достигая значений, регистрируемых у взрослых. Низкое содержание МК у женщин репродуктивного возраста объясняется влиянием эстрогенов на канальцевую экскрецию уратов, повышением их почечного клиренса. С началом менопаузы концентрация этого метаболита приближается или равна таковой для мужчин соответствующего возраста [27–29]. Эти физиологические изменения сопровождаются увеличением частоты встречаемости подагры у пожилых людей [3]. Употребление алкоголя, нарушение почечной функции и ожирение также ассоциируются с более высоким уровнем МК.

В последнее время проводится активное изучение роли нарушения обмена МК в патогенезе различных заболеваний сердечно-сосудистой системы, сопоставимого с другими метаболическими факторами риска. Мочевая кислота, являясь слабой органической кислотой, свыше 98% которой ионизируются в моноурат натрия и экскретируются почками, представляет собой конечный продукт пуринового метаболизма. Гиперурикемия может возникать вследствие повышенной продукции и/или снижения почечной экскреции МК.

Повышение уровня МК ассоциировано с множеством патологических процессов, таких как артериальная гипертензия (АГ), повышение реабсорбции натрия в проксимальных почечных канальцах, микроальбуминурия, протеинурия, поражение почек, ожирение, гипертриглицеридемия, низкое содержание липопротеидов высокой плотности, гиперинсулинемия, эндотелиальная дисфункция, окислительный стресс, увеличение концентрации ренина, эндотелина и С-реактивного белка. Наиболее распространенные среди них – ожирение, инсулинорезистентность, метаболический синдром [4–7], АГ [8–12], сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) [26], почечная недостаточность [15, 16]. Лидируют в этом списке метаболический синдром и его компоненты [13, 14]. Распространение метаболического синдрома возрастает с каждым годом, что отчасти объясняет увеличение частоты встречаемости гиперурикемии и подагры [17].

Положительная связь между уровнем МК и ССЗ установлена почти 50 лет назад. Впервые предположение о наличии подобной связи было высказано на страницах Британского медицинского журнала в 1886 г.

К концу XIX в. проницательные клиницисты уже знали, что среди пациентов, страдающих подагрой, значительно чаще встречаются ССЗ. В середине XX в. S. Levine установил, что у пациентов с доказанными ССЗ значительно повышен уровень МК по сравнению с группой контроля, сопоставимой по возрасту и полу. Эти клинические наблюдения дали толчок официальным эпидемиологическим исследованиям второй половины XX в. В исследованиях наблюдали как популяцию в целом, так и группы пациентов с определенными заболеваниями. Для большинства из них вопрос об уровне МК был вторичным, главным было найти общие предпосылки к развитию ССЗ.

В настоящее время все более актуальным становится вопрос: насколько «безвредна» бессимптомная гиперурикемия? Согласно рекомендациям EULAR (Европейская антиревматическая лига), гиперурикемией считается повышение уровня МК в сыворотке крови выше 360 мкмоль/л [18, 19]. Бессимптомную гиперурикемию имеют 5–8% людей в популяции, из них только у 5–20% развивается подагра.

По мнению некоторых исследователей, повышение концентрации МК может благоприятно влиять на организм. Например, E. Orowan утверждает, что по своей химической структуре МК сходна с триметилированным ксантинкофеином и поэтому способна повышать умственную и физическую работоспособность [20]. В многочисленных исследованиях 1960–1970-х гг. продемонстировано, что люди с гиперурикемией отличаются более высоким интеллектом и быстротой реакции [21–23].

Другим полезным свойством МК считаются ее способность действовать в качестве антиоксиданта, блокирующего супероксид, пероксинитрит и катализируемые железом окислительные реакции [24]. Ряд авторов свидетельствуют, что повышение МК может играть роль одного из ключевых антиоксидантов плазмы и предотвращать связанный со старением окислительный стресс, тем самым способствуя продлению жизни. В работе [25] показано, что инфузия МК повышает антиоксидантную активность сыворотки и улучшает функцию эндотелия. Однако в большинстве работ гиперурикемию связывают с развитием ССЗ и поражением почек [26].

Остается неясным: является ли гиперурикемия фактором риска, причиной или следствием различных патологических состояний и заболеваний [37]? Известно, что гиперурикемия рассматривается как маркер патологических нарушений окислительных процессов [30], способствует выраженности свободно радикального окисления в организме [31] и развитию дисфункции эндотелия за счет нарушения образования оксида азота (NO) [32]. Кроме того, доказано наличие обратной связи между концентрацией МК, с одной стороны, и функциональной способностью и максимальным потреблением кислорода эндотелием, с другой [33], прямой связи гиперурикемии с наличием эндотелиальной воспалительной реакции, сопровождающейся повышением маркеров воспаления – С-реактивного белка, интерлейкина-6, лейкоцитозом и маркерами активации эндотелия – растворимыми молекулами межклеточной адгезии 1-го типа, фактора некроза опухоли-α и его рецепторов [31, 33, 34].

В исследовании NHANES I (The National Health and Nutrition Examination Survey) выявлена независимая связь между гиперурикемией и ростом летальности от ССЗ.

С повышением уровня МК риск смерти от ИБС у мужчин возрастал на 77%. Увеличение концентрации МК на 1 мг/дл (59,5 мкмоль/л) ассоциировалось со значительным увеличением летальности от ССЗ [10]. В 12-летнем исследовании PIUMA, в котором участвовали более 1500 ранее не леченных пациентов с АГ, также продемонстрировано, что уровень МК в сыворотке — значимый предиктор ССЗ и смертности [35].

Между тем результаты Фрамингемского исследования не выявили значительной связи между уровнем МК и ССЗ [37]. Изучалась ассоциация уровня МК с поражением органов-мишеней у пациентов с АГ. Полученные результаты были неоднозначными. В то же время показано, что и кристаллы моноурата натрия, и растворимая МК могут приводить к увеличению уровня воспалительных медиаторов и индуцировать пролиферацию сосудистых гладкомышечных клеток in vitro [11, 38–42]. Многие из этих провоспалительных медиаторов имеют фундаментальное значение в патогенезе атеросклеротического поражения сосудов и его осложнений [41, 42].

В настоящее время не вызывает сомнений наличие связи между повышенным уровнем МК в крови и риском развития хронической сердечно-сосудистой недостаточности (ХСН), а также риском развития неблагоприятного исхода у больных с уже установленным диагнозом ХСН [71]. При этом предложено несколько механизмов, посредством которых МК может участвовать в развитии ССЗ. Так, R. Johnson и соавт. в серии экспериментов на животных показали, что умеренное повышение уровня МК может вызывать едва заметные гломерулотубулярные повреждения, способствующие активации ренинангиотензиновой системы (РАС) и повышению АД, при этом все изменения претерпевали обратное развитие после устранения гиперурикемии [11, 43]. L. Sanchez-Lozada и соавт., изучая афферентные артериолы на крысиных моделях подагры, нашли, что МК в высоких концентрациях может обусловить повреждение сосудов, которое прекращалось при использовании аллопуринола [44]. Также показано, что гиперурикемия вызывает констрикцию почечных сосудов и коррелирует с активностью РАС [12, 44, 45], участвует в развитии дисфункции эндотелия [46].

Другие потенциальные механизмы, с помощью которых гиперурикемия и/или повышенная активность ксантиноксидазы могут способствовать сосудистому повреждению, включают адгезию и агрегацию тромбоцитов, пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов и стимуляцию воспалительного ответа, образования свободных радикалов, оксидативный стресс [47]. Таким образом, гиперурикемия может реализовывать свое патологическое влияние на сосуды различными путями [26]. Результаты исследований свидетельствуют, что коррекция гиперурикемии может предотвращать развитие сердечно-сосудистых «катастроф». Исследование LIFE впервые показало, что у больных АГ и гипертрофией левого желудочка медикаментозное снижение концентрации МК может уменьшать кардиоваскулярный риск [48–51].

Таким образом, значение гиперурикемии в развитии ССЗ вызывает много вопросов. Так, если острое повышение МК оказывает антиоксидантное действие и благоприятно влияет на функцию эндотелия, то хроническая гиперурикемия, напротив, способствует развитию окислительного стресса и эндотелиальной дисфункции. Возможно, это связано с различием внутриклеточного и внутрисосудистого влияния острой и хронической гиперурикемии [50, 51]. Клинические исследования показали, что блокатор ксантиноксидазы аллопуринол может улучшать функцию эндотелия, снижать риск развития кардиоваскулярных осложнений у пациентов, перенесших аортокоронарное шунтирование, улучшать кардиальную функцию у пациентов с дилатационной кардиомиопатией и застойной сердечной недостаточностью [52–55]. Однако для других уратснижающих агентов подобных результатов получено не было [56, 57]. Нельзя исключать, что эти эффекты обусловлены ингибированием ксантиноксидазы и не связаны со снижением уровня МК или ингибиторы ксантиноксидазы преимущественно влияют на внутриклеточную МК, с которой связывают большинство кардиоренальных эффектов [58].

Снижение концентрации МК вследствие подавления активности ксантиноксидазы с помощью аллопуринола проявляется увеличением способности периферических сосудов к расширению и улучшению кровотока. Кроме того, ксантиноксидаза, участвующая в синтезе МК, является основным источником образования свободных радикалов, избыток которых вызывает ряд неблагоприятных эффектов, в частности повреждение эндотелия, что в итоге может приводить к развитию эректильной дисфункции (ЭД). Последнее время циркулирующую ксантиноксидазу стали рассматривать как ответ на ишемическое повреждение тканей. Предполагается, что циркулирующая ксантиноксидаза может связываться с эндотелием и приводить к локальному оксидативному повреждению [52–55].

В эпидемиологических исследованиях последних лет было установлено, что заболеваемость ЭД в популяции, особенно у немолодых мужчин, в большинстве случаев связана с множеством факторов риска, часто сочетающихся и взаимосвязанных, к числу которых относятся возраст, сахарный диабет, атеросклероз, АГ, ожирение, курение, злоупотребление алкоголем, малоподвижный образ жизни, психическая депрессия [3, 59, 60]. Очевидно, что почти каждый из перечисленных выше факторов (включая депрессию) одновременно является фактором риска ССЗ и смертности от них. В связи с этим не удивительно, что наличие ССЗ само является важным фактором риска развития ЭД. В крупном многоцентровом эпидемиологическом исследовании MenHealthStudy было установлено, что при наличии ССЗ вероятность ЭД повышается почти в 3 раза со значительным преобладанием умеренных и тяжелых форм дисфункции [61]. Согласно современным представлениям, метаболический синдром, объединяющий важнейшие сосудистые факторы риска, является одной из наиболее частых причин развития ЭД [62–64]. Более того, клинические исследования показали повышение частоты и тяжести ЭД по мере увеличения числа и длительности компонентов метаболического синдрома [65]. Нарушения эрекции у мужчин, страдающих метаболическим синдромом, в большинстве случаев носят артериогенный характер и могут рассматриваться в качестве одного из сосудистых осложнений данного синдрома [66].

Наступление эрекции является результатом взаимодействия нейрогенных, нейрохимических и эндокринологических механизмов. Тонус гладких мышц кавернозных тел и сосудов находится под контролем сложных биохимических механизмов, которые регулируются периферической и центральной нервной системой. По мнению Moreland и соавт., этот контроль обеспечивается за счет нейроанатомических соединений, которые являются частью иннервации нижних отделов мочевыводящих путей и органов половой системы. В основе ЭД практически у всех 100% пациентов с метаболическим синдромом лежит артериогенный фактор, что было подтверждено результатами опроса, интракавернозного фармакологического теста, фармакодопплерографии и посткомпрессионных тестов. Кроме того, у 36,36% больных артериогенные нарушения сочетаются с низким уровнем андрогенов в крови, а у 42,2% — с нарушением вегетативной и соматической иннервации полового члена. Доля веноокклюзивной дисфункции в патогенезе ЭД у больных с метаболическим синдромом составила 18,64%. Помимо того, что сахарный диабет является фактором риска ЭД, последняя может стать первым проявлением сахарного диабета [67].

Уже в 1993 г. эксперты Национального института здоровья США пришли к заключению, что в абсолютном большинстве случаев (примерно в 75%) в основе ЭД лежат поражения сосудов [64]. Большое и универсальное значение в генезе ЭД в последнее время придается феномену дисфункции эндотелия [68–70]. Он выражается в утрате им регуляторных свойств, прежде всего способности модулировать тонус граничащей с эндотелием гладкой мускулатуры из-за снижения локальной продукции NO, что стало причиной появления известной концепции «ЭД=ЭД» — эректильная дисфункция соответствует эндотелиальной дисфункции.

Изложенные данные указывают на важность изучения роли гиперурикемии как причины эндотелиальной дисфункции и окислительного стресса в патогенезе ЭД. Если гиперурикемия действительно влияет на клинические исходы поражений сосудов, то использование диет и фармпрепаратов, направленное на снижение уровня МК, может стать новым методом профилактики ССЗ, ЭД, поражений гломерулярного аппарата почек. При этом можно надеяться, что результаты дальнейших исследований в скором времени дадут ответы на эти вопросы.