The criteria of patient selection for repeat transurethral resection of non-muscle invasive bladder cancer


A.I. Rolevich

Laboratory of Urologic Oncology of the Department of Surgery, N.N. Alexandrov Republican National Centre for Oncology and Medical Radiology, Minsk, Republic of Belarus
Aim: To evaluate in a prospective study the results of transurethral resection (TUR) for non-muscle invasive bladder cancer (NMIBC) and analyze the prognostic factors for the detection of residual tumor to develop indications for this intervention.
Materials and methods: The study included 111 patients with primary or recurrent NMIBC and intermediate or poor prognosis after visually radical TUR of the bladder. All patients underwent repeat TUR, which included a thorough cystoscopy, biopsy or TUR of all suspicious areas of the bladder, a deep biopsy of the area of the previous resection including the muscular layer. All prognostic tumor characteristics for assessing risk factors were available in 81 patients.
Results: In total, repeat TUR resulted in the detection of 29/111 (26.1%) malignant tumors, while muscle-invasive cancer was diagnosed in 4/29 cases (3.6% of all included patients). The analysis of the relationship of residual tumor detection with various factors showed that the results of repeat TUR correlated with cystoscopic data at the repeat intervention and the degree of the tumor differentiation. Stratification of data depending on these factors revealed that in the absence of a visible tumor and G1, residual tumor was detected in 3.5% of cases, compared with 28.1% for the negative cystoscopy and G2-G3, and 52.6% for the positive cystoscopy regardless of G.
Conclusions: Cystoscopy may be applied for selecting NMIBC patients with G1 differentiation for repeat TUR. In the absence of cystoscopic confirmation of tumor, the repeat TUR can be avoided.

Введение. По данным Белорусского канцеррегистра, в Республике Беларусь ежегодно выявляется более 1000 новых случаев рака мочевого пузыря (РМП) [1]. За последнее десятилетие заболеваемость РМП увеличилась на 11%: если в 2004 г. она составляла 11,4 на 100 тыс. населения, то в 2013 г. – 12,7.

В структуре онкологических заболеваний среди мужчин в 2013 г. РМП составил 4,4 % и занял 8-е место, а среди всей онкоурологической патологии – 3-е. От 50 до 80% опухолей мочевого пузыря относятся к т.н. РМП без мышечной инвазии (РМПБМИ) – новообразованиям, соответствующим стадиям Та, Т1 и Тis. Показано, что при таком распространении опухоли регистрируют относительно высокие показатели выживаемости пациентов, однако около 70% поверхностных опухолей рецидивируют и 20–30% прогрессируют в мышечно-инвазивный рак [2].

Несмотря на то что стандартом начального лечения РМПБМИ является трансуретральная резекция (ТУР), это вмешательство считается субоптимальным в отношении полной эрадикации опухоли. Так, было показано, что при повторной ТУР, выполненной в течение 2–8 нед после первичного лечения, остаточная опухоль может выявляться в 33–64% случаев [3]. Тем не менее у большинства пациентов с предполагаемым высоким риском остаточной опухоли после ТУР эта опухоль не обнаруживается и ранняя повторная ТУР может представлять собой избыточное воздействие, повышающее травматичность и стоимость лечения. Таким образом, сужение показаний к повторной ТУР на основании учета прогностических факторов поможет в оптимизации лечебного алгоритма за счет сокращения избыточного лечения. Целью данного исследования было оценить результаты повторной ТУР последовательной серии пациентов с РМПБМИ, проанализировать факторы прогноза выявления остаточной опухоли в результате данного вмешательства и разработать показания к его выполнению.

Материалы и методы. В проспективное исследование после подписания информированного согласия включили пациентов с РМПБМИ и неблагоприятным прогнозом после визуально радикальной ТУР мочевого пузыря. Критерии включения пациентов в исследование: гистологически верифицированный первичный либо рецидивный РМП; макроскопически полное удаление опухоли(ей) в ходе предыдущей ТУР мочевого пузыря; отсутствие мышечной инвазии опухоли по данным гистологического исследования препарата, удаленного в ходе ТУР; отнесение пациента к подгруппе с высоким или промежуточным риском рецидива; отсутствие регионарных либо отдаленных метастазов, уретерогидронефроза.

Пациентам, соответствующим критериям включения в исследование, в течение 4–8 нед после первичной ТУР выполнена повторную ТУР, в ходе которой осуществлены цистоскопия с фиксацией всех выявленных изменений на диаграмме мочевого пузыря, биопсия/ТУР всех подозрительных зон мочевого пузыря, глубокая биопсия зоны предыдущей ТУР с включением мышечного слоя. По показаниям выполнены множественные случайные биопсии мочевого пузыря и биопсия простатической уретры. Все образцы ткани отправлены для гистологического исследования раздельно.

Всего в исследование включены 111 пациентов: 20 женщин и 91 мужчина, медиана возраста – 67 лет. Из всех включенных пациентов 90 (81,1%) были изначально оперированы в РНПЦ ОМР им. Н. Н. Александрова, 21 (18,9%) – в других учреждениях. При этом только у 81 из них были доступными все прогностические характеристики опухоли (табл. 1).

Результаты лечения оценивали путем изучения частоты обнаружения резидуальной опухоли при повторной ТУР и частоты занижения стадии при оценке местной распространенности РМП. Кроме того, проведен анализ зависимости частоты обнаружения резидуальной опухоли от прогностических характеристик опухоли.

Статистическую значимость различий рассчитывали при помощи χ2-теста с поправкой Йетса и точного критерия Фишера для таблиц 2×2 и теста Краскела–Уоллиса для факторов более чем с 2 уровнями значений. Все расчеты проведены с использованием программы STATISTICA v. 7 (StatSoft, Inc., 2004).

Результаты. Частота и характеристика остаточной опухоли. Повторную ТУР мочевого пузыря выполняли в интервале от 1 до 12 нед после первоначальной (медиана – 6 нед). Во всех случаях увеличение промежутка между ТУР свыше рекомендованного происходило по административным причинам. Всего в результате этого вмешательства выявлено 29 (26,1%; 95% доверительный интервал [ДИ] – 17,8–34,4%) злокачественных опухолей (табл. 2), в 81 (73%) случае в ходе биопсии удалены доброкачественные ткани и в 1 (0,9%) гистологическое заключение не позволило исключить или подтвердить опухоль. При этом карцинома in situ (CIS) выявлена у 2 (1,8%) пациентов, опухоль в стадии pTа – у 3 (2,7%), pT1 – у 18 (16,2 %) и стадии pT2 и более – у 4 (3,6 %; 95% ДИ – 0–7,1%) пациентов. По результатам гистологического исследования оценить стадию рака не представлялось возможным в отношении 2 (0,9%) пациентов. В зависимости от степени дифференцировки опухоли распределены следующим образом: G1 – 11 (9,9%) случаев, G2 – 10 (9%), G3 – 3 (2,7%) и Gx – 3 (2,7%) случая.

Визуальные находки во время повторной ТУР и частота остаточной опухоли. Всего в ходе повторной ТУР видимая опухоль в мочевом пузыре обнаружена у 25 (22,5%) пациентов, в том числе папиллярная у 16 (14,5%) и солидная/язвенная у 9 (8,2%). Не было визуально определяемой опухоли у 85 (77,5%) пациентов. При анализе зависимости визуальных находок во время повторной ТУР от наличия или отсутствия опухоли установлено, что чувствительность цистоскопии составляет 51,7% (95% ДИ – 32,4–71,1%), а специфичность – 87,7% (95% ДИ – 80,3–95%; табл. 3).

Зависимость частоты остаточной опухоли от прогностических факторов. Проведен анализ зависимости выявления остаточной опухоли при повторной ТУР в зависимости от различных прогностических факторов (табл. 4). Выявлено, что ни один из стандартных клинико-морфологических факторов прогноза не коррелирует с вероятностью выявления остаточной опухоли при повторной ТУР и только степень дифференцировки могла служить фактором, потенциально возможно используемым для предсказания результатов повторной ТУР. Напротив, цистоскопические данные при повторной ТУР имели статистически значимую связь с частотой выявления остаточной опухоли.

При стратификации данных в зависимости от цистоскопической картины и степени дифференцировки обнаружено, что в отсутствие видимой опухоли и G1 только у 1 пациента из 29 (3,5%; 95% ДИ – 0–10,5%) выявлена неинвазивная остаточная опухоль.

Однако в отсутствие видимой опухоли и G2–G3 рак был выявлен у 9 из 33 (27,3%; 95% ДИ – 11,2–43,3%) пациентов (табл. 5). У пациентов с видимой опухолью при повторной ТУР частота выявления рака составила 52,6% (95% ДИ – 27,9–77,4%) и существенно не зависела от степени дифференцировки опухоли (4/8 при опухолях G1 и 6/11 при G2–G3).

Обсуждение. Трансуретральная резекция мочевого пузыря является основным диагностическим и лечебным вмешательством при РМПБМИ. В ходе ТУР должно быть проведено тщательное уретроцистоскопическое исследование, позволяющее зафиксировать важные клинические прогностические факторы (количество опухолей, их размер, характер роста, наличие плоских изменений слизистой и их характеристику); вся опухолевая ткань должна быть удалена либо коагулирована; должен быть получен адекватный материал из опухоли и измененной слизистой для морфологического исследования, что должно позволить правильно определить глубину инвазии опухоли, степень анаплазии и установить факт наличия дисплазии или CIS.

К сожалению, ряд исследований продемонстрировал, что в существенном проценте случаев эти задачи оказываются невыполненными. Так, часть макроскопически видимых опухолей в ходе ТУР остается не выявленной и не удаленной; ряд опухолевых заболеваний мочевого пузыря невозможно визуализировать и удалить, используя обычную технику ТУР; после ТУР зачастую остаются жизнеспособные участки опухоли в подслизистом слое мочевого пузыря в области ее основания; и наконец в ряде случаев морфологическое исследование удаленного препарата при ТУР мочевого пузыря неправильно устанавливает глубину инвазии опухоли, что приводит к выбору неадекватной тактики лечения.

В анализе результатов исследований Европейской организации исследования и лечения рака (EORTC) было обнаружено, что существенная доля рецидивов объясняется неполным удалением опухоли в ходе ТУР. M. Brausi и соавт. [4] проанализировали различия в частоте ранних рецидивов (т.е. выявленных при первой цистоскопии через 3 мес после ТУР) среди различных медицинских учреждений Европы у 2410 пациентов с РМПМИ из семи протоколов EORTC III фазы. Оказалось, что имеется значительная вариабельность в частоте ранних рецидивов между различными лечебными учреждениями. Так, при одиночной опухоли частота рецидивов колебалась от 0 до 21%, при множественных – от 4 до 46%. Такие различия в частоте ранних рецидивов можно объяснить только недостаточно тщательным выполнением ТУР в ряде больниц, что сопровождается оставлением макроскопических опухолей в мочевом пузыря в значительном проценте случаев.

Неудовлетворительные диагностические характеристики цистоскопии в обычном (белом) свете были продемонстрированы при использовании фотодинамической диагностики (ФДД) РМПБМИ. Ряд исследований, проведенных с конца 1990-х гг., показал, что ФДД позволяет выявлять на 9–24% больше опухолей в мочевом пузыря, чем обычная цистоскопия. Так, в мета-анализе Аберденской группы по оценке медицинских технологий чувствительность ФДД в выявлении опухоли составила 92% по сравнению с 71% при обычной цистоскопии [5].

Выявление остаточной опухоли. Для выявления остаточной опухоли была предложена концепция ранней повторной (рестадирующей, или second-look) ТУР, которая выполняется через 1–8 нед после первичной и включает тщательную цистоскопию, удаление всех обнаруженных видимых опухолей и ререзекцию зоны предыдущей ТУР с включением мышечного слоя мочевого пузыря, а также биопсию всех подозрительных участков. Данные о частоте обнаружения остаточной опухоли и выявления мышечно-инвазивной опухоли при первоначальном диагнозе РМПБМИ в опубликованных сериях приведены в табл. 6 [6–13].

В нашем исследовании частота остаточной опухоли составила 26%, что является самым низким показателем среди приведенных данных. Тем не менее этот процент существен, что обосновывает показания к данному воздействию.

Коррекция ошибок стадирования. Клиническое, эндоскопическое и морфологическое определения точной распространенности опухоли у пациентов с РМПБМИ представляет собой довольно сложную задачу. У части пациентов опухоль оказывается более распространенной, чем это было оценено при ТУР и гистологическом исследовании микропрепаратов. Недооценка стадии на этапе начальной ТУР может приводить к неэффективности адъювантной иммунотерапии БЦЖ, раннему прогрессированию и повышению риска смерти от рака.

H. Herr [7] впервые показал, что повторная ТУР может с успехом применяться для установки более точного диагноза, а также раннего выявления мышечно-инвазивных опухолей. В его серии операций при начальном диагнозе РМПБМИ Tis частота выявления мышечно-инвазивной опухоли составила 10%, при неинвазивных папиллярных опухолях (Tа) – 5% и при РМПБМИ T1 – 10%. В последующих работах также была подтверждена существенная частота выявления мышечно-инвазивной опухоли, которая колебалась от 4 до 10%, а также роль повторной ТУР в выявлении ошибок стадирования [8–10, 12].

По нашим данным, частота нераспознавания мышечно-инвазивного заболевания при первичной ТУР оказалась одной из самых маленьких и составила всего 3,6% (табл. 7 [7–13]). Тем не менее, исходя из разного прогноза для данных заболеваний и различной тактики лечения, указанный процент существен, что подтверждает необходимость использования повторной ТУР.

Рекомендации и показания. Все вышеуказанные данные привели к тому, что ряд опубликованных национальных и международных рекомендаций по лечению РМПБМИ, основанных на доказательных данных, поддерживает необходимость включения повторной ТУР в рутинную схему лечения РМПБМИ. Однако показания к выполнению этого вмешательства несколько различаются.

В обновленных в 2007 г. рекомендациях Американской урологической ассоциации [14] указано, что повторная ТУР показана пациентам с гистологически подтвержденными первичными или рецидивными низкодифференцированными, или high grade (HG), опухолями в стадии T1 без мышечной ткани в гистологическом препарате (стандарт). Отмечено, что у пациентов с опухолями HG Ta, а также T1 с наличием мышечной ткани в удаленном препарате повторная ТУР также может быть использована для увеличения точности клинического стадирования, однако степень рекомендаций недостаточно определенная. Европейская ассоциация урологов (EAU) значительно расширяет показания к повторной ТУР: после неполной первичной ТУР, в отсутствие мышечной ткани в препарате при первичной ТУР (кроме опухолей TaG1 и первичной CIS), при всех опухолях T1 и при всех опухолях G3, кроме первичной CIS [15]. В рекомендациях Национальной онкологической сети США (NCCN) показаниями к повторной ТУР являются опухоли T1 или Ta HG при неполной ТУР или отсутствии мышечной ткани в препарате [16]. Международная консультация по РМП, проведенная в 2011 г. совместно с Международной консультацией по урологическим заболеваниям (ICUD) и EAU, в показания для повторной ТУР включает опухоли Ta HG и T1 вне зависимости от степени дифференцировки [17]. И наконец Международная группа по раку мочевого пузыря (IBCG) после изучения всех имеющихся рекомендаций посчитала необходимым выполнять повторную ТУР при опухолях T1 HG, неполной начальной ТУР, в отсутствие мышечной ткани в препарате и пациентам, направленным из других учреждений [18].

Наше исследование говорит о том, что кроме случаев изначально нерадикальной ТУР рутинно повторную ТУР целесообразно выполнять только при опухолях G2–G3 (HG) вне зависимости от категории Т, поскольку у 34,1% таких пациентов выявлялся рак. Поскольку при опухолях G1 цистоскопия – достаточно чувствительный метод выявления остаточной опухоли (из 5 позитивных случаев в 4 при цистоскопии выявлялась видимая опухоль), этот метод можно использовать для отбора пациентов для хирургического вмешательства. Более того, в связи с доброкачественным течением высокодифференцированных опухолей цистоскопию, по-видимому, можно отложить до 3 мес после ТУР, если такому пациенту не показано проведение внутрипузырных инстилляций химио- или иммунотерапевтических препаратов.

Заключение

Частота выявления остаточной опухоли при повторной ТУР в нашем исследования составила 26,1% (29/111 случаев), что клинически значимо и обосновывает показания к данному воздействию. Частота выявления мышечно-инвазивной опухоли при повторной ТУР составила 3,6%, что также клинически значимо и подтверждает необходимость использования данного метода. При стратификации данных в зависимости от цистоскопической картины и степени дифференцировки обнаружено, что в отсутствие видимой опухоли и G1 только у 1 пациента из 29 (3,5%) выявлена остаточная опухоль. Однако в отсутствие видимой опухоли и G2-G3 рак был выявлен у 9 из 32 (28,1%) пациентов (p=0,0005). Таким образом, для селекции пациентов со степенью дифференцировки G1 для повторной ТУР возможно использование цистоскопии. В отсутствие цистоскопических данных за опухоль повторной ТУР можно избежать.


Literature


1. Okeanov A.E., Moiseev P.I., Levin L.F. Statistics of oncological diseases in the Republic of Belarus (2004-2013) / Ed. O.G. Sukonko. Minsk N.N., Alexandrov RNC OMR, 2014. 382 p. Russian (Океанов А.Е., Моисеев П.И., Левин Л.Ф. Статистика онкологических заболеваний в Республике Беларусь (2004–2013) / Под ред. О.Г. Суконко. Минск: РНПЦ ОМР им. Н.Н. Александрова, 2014. 382 с.).

2 van Rhijn B.W., Burger M., Lotan Y., Solsona E., Stief C.G., Sylvester R.J., Witjes J.A., Zlotta A.R. Recurrence and progression of disease in non-muscle-invasive bladder cancer: from epidemiology to treatment strategy. Eur Urol. 2009;56:430–442.

3. Ramírez-Backhaus M., Domínguez-Escrig J., Collado A., Rubio-Briones J., Solsona E. Restaging transurethral resection of bladder tumor for high-risk stage Ta and T1 bladder cancer. Curr Urol Rep. 2012;13:109–114.

4. Brausi M., Collette L., Kurth K., van der Meijden A.P., Oosterlinck W., Witjes J.A., Newling D., Bouffioux C., Sylvester R.J. EORTC Genito-Urinary Tract Cancer Collaborative Group. Variability in the recurrence rate at first follow-up cystoscopy after TUR in stage Ta T1 transitional cell carcinoma of the bladder: a combined analysis of seven EORTC studies. Eur Urol. 2002;41:523–531.

5. Mowatt G., N'Dow J., Vale L., Nabi G., Boachie C., Cook J.A., Fraser C., Griffiths T.R.; Aberdeen Technology Assessment Review (TAR) Group. Photodynamic diagnosis of bladder cancer compared with white light cystoscopy: Systematic review and meta-analysis. Int J Technol Assess Health Care. 2011; 27: 3–10.

6. Klän R., Loy V., Huland H. Residual tumor discovered in routine second transurethral resection in patients with stage T1 transitional cell carcinoma of the bladder. J Urol. 1991;146: 316–318.

7. Herr H.W. The value of a second transurethral resection in evaluating patients with bladder tumors. J Urol. 1999;162:74–76.

8. Brauers A., Buettner R., Jakse G. Second resection and prognosis of primary high risk superficial bladder cancer: is cystectomy often too early? J Urol. 2001;165:808–810.

9. Rigaud J., Karam G., Braud G., Glemain P., Buzelin J.M., Bouchot O. Tumeurs de vessie T1: intérêt d'une deuxième résection endoscopique. Prog Urol. 2002;12:27–30.

10. Schips L., Augustin H., Zigeuner R.E., Gallé G., Habermann H., Trummer H., Pummer K., Hubmer G. Is repeated transurethral resection justified in patients with newly diagnosed superficial bladder cancer? Urology. 2002;59:220–223.

11. Grimm M.O., Steinhoff C., Simon X., Spiegelhalder P., Ackermann R., Vogeli T.A. Effect of routine repeat transurethral resection for superficial bladder cancer: a long-term observational study. J Urol. 2003;170:433–437.

12. Divrik T., Yildirim U., Eroğlu A.S., Zorlu F., Ozen H. Is a second transurethral resection necessary for newly diagnosed pT1 bladder cancer? J Urol. 2006;175:1258–1261.

13. Schwaibold H.E., Sivalingam S., May F., Hartung R. The value of a second transurethral resection for T1 bladder cancer. BJU Int. 2006;97:1199–1201.

14. Hall M.C., Chang S.S., Dalbagni G., Pruthi R.S., Seigne J.D., Skinner E.C., Wolf J.S. Jr, Schellhammer P.F. Guideline for the management of nonmuscle invasive bladder cancer (stages Ta, T1, andTis): 2007 update. J Urol. 2007;178:2314–2330.

15. Babjuk M., Burger M., Zigeuner R., Shariat S.F., van Rhijn B.W., Compérat E., Sylvester R.J., Kaasinen E., Böhle A., Palou Redorta J., Rouprêt M; European Association of Urology. EAU guidelines on non-muscle-invasive urothelial carcinoma of the bladder: update 2013. Eur Urol. 2013;64:639–653.

16. National Comprehensive Cancer Network. Bladder Cancer (Version 2.2015). http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/bladder.pdf, Доступ 02.11.2015.

17. Burger M., Oosterlinck W., Konety B., Chang S., Gudjonsson S., Pruthi R., Soloway M., Solsona E., Sved P., Babjuk M., Brausi M.A., Cheng C., Comperat E., Dinney C., Otto W., Shah J., Thürof J., Witjes J.A. International Consultation on Urologic Disease-European Association of Urology Consultation on Bladder Cancer 2012. ICUD-EAU International Consultation on Bladder Cancer 2012: Non-muscle-invasive urothelial carcinoma of the bladder. Eur Urol. 2013;63:36–44.

18. Brausi M., Witjes J.A., Lamm D., Persad R., Palou J., Colombel M., Buckley R., Soloway M., Akaza H., Böhle A. A review of current guidelines and best practice recommendations for the management of nonmuscle invasivebladder cancer by the International Bladder Cancer Group. J Urol. 2011;186:2158–2167.


About the Autors


Corresponding author: A. I. Rolevich– е-mail: alexander.rolevich@gmail.com


Similar Articles


Бионика Медиа