Введение. Транссексуализм – это стойкое несоответствие полового самосознания человека его
истинному генетическому и гонадному полу. В основе транссексуализма лежат врожденные
нарушения дифференцировки супрахиазмальных ядер гипоталамуса, ответственных за половое поведение и формирование чувства половой аутоидентификации. Транссексуализм является наиболее
распространенной формой расстройств половой идентичности. Он подразделяется на женский и
мужской, его распространенность в мире соответственно от 1:40 до 1:100 тыс. человек, соотношение женщин и мужчин составляет 1:3. О распространенности транссексуализма в нашей стране на сегодняшний день нет четких данных.

При адаптации организма к измененному полу у транссексуалов важнейшей составляющей является заместительная гормональная терапия (ЗГТ). Большинство пациентов-транссексуалов начинают
прием половых гормонов еще до проведения оперативной маскулинизирующей или феминизирующей коррекции половых органов с последующим пожизненным приемом андрогенов и эстрогенов после удаления гонад.

Андрогенотерапию при смене женского пола на мужской назначают после комплексной медико-юридической экспертизы, устанавливающей истинный психический пол. Лечение назначают за несколько лет до оперативной коррекции половых органов [1–5]. Пациентки после первых инъекций
андрогенов отмечают прекращение менструаций, а позднее – повышение физической активности,
огрубение голоса и рост волос на верхней губе. В дальнейшем увеличивается мышечная масса, уси-
ливается оволосение на лице и теле, повышается половое влечение. Установлено, что высокая
концентрация препаратов тестостерона при длительной маскулинизирующей ЗГТ повышает риск
развития злокачественных опухолей в органах женской репродуктивной системы [1, 3].

С целью адаптации мужского организма к изменению пола применяется феминизирующая ЗГТ,
которая при мужском транссексуализме предусматривает пожизненный прием эстрогенов [6–8].
При длительном лечении эстрогенами отмечаются увеличение размеров грудных желез, сглаживание
мужских форм и приближение к формам женского тела, перераспределение жировой клетчатки, ослабление мускулатуры верхней части тела, смягчение кожи, уменьшение роста волос на теле,
гипотрофия и уменьшение размеров яичек, подавление сперматогенеза, снижение частоты и силы
эрекции.

Под длительным воздействием высоких уровней экзогенных половых гормонов в органах репродуктивной системы пациентов с транссексуализмом происходит ряд необратимых процессов.
Целью исследования было выявить последствия влияния маскулинизирующей и феминизирующей
ЗГТ на морфофункциональное состояние органов мужской и женской репродуктивной системы при применении технологий по изменению пола.

Материалы и методы. Проведено морфологическое исследование удаленных органов репродуктивной системы при женском и мужском транссексуализме. Возраст пациентов колебался от 22 до 43 лет. Было изучено 43 экстирпированные матки с придатками, а также яички, кавернозные тела, биоптаты предстательной железы и молочных желез, полученные от 22 больных после вагинопластики в различные сроки от начала гормональной терапии и орхофуникулэктомии. Ткани, полученные при оперативном вмешательстве, фиксировали в нейтральном 10%-ном формалине и заливали в парафин. Гистологические срезы толщиной 5–7 мкм окрашивали гематоксилином и эозином.

Результаты. При макроскопическом исследовании органов после длительного воздействия больших
доз маскулинизирующей ЗГТ у пациентов с женским транссексуализмом обнаружена разной степени атрофия органов женской репродуктивной системы. Матка уменьшалась в размерах в 2–3 раза.
Наружный маточный зев был точечным, стенки шейки, цервикального канала и тела матки дряблыми, атрофическими, истонченными. Перешеек матки был едва различим, укорочен. Полость матки, просвет цервикального канала и нижнего сегмента матки расширены вследствие атрофии стенок.

При микроскопическом исследовании толщина многослойного плоского эпителия шейки матки
уменьшилась в 2–3 раза, эпителиальная базальная мембрана теряла четкость, клетки уменьшались в
размерах, снижались продукция гликогена и кератинообразование. Отмечено нарушение дифференцировки клеточных слоев: пролиферация клеток базального слоя, уменьшение количества клеток промежуточного и функционального слоев; выявлена умеренно выраженная клеточная и ядерная атипия.

Таким образом, экзогенные андрогены вызывают ярко выраженную атрофию клеток поверхностного
шеечного эпителия, сопровождающуюся пролиферацией клеток базального слоя и усилением пролиферативной и митотической активности (рис. 1, а), что создает условия для неоплазий у некоторых пациентов с транссексуализмом.

Рисунок 1. Микроскопические изменения при женском транссексуализме. Окраска гематоксилином и эозином.

Цилиндрический слизеобразующий эпителий цервикального канала после длительного приема ЗГТ
становился уплощенным призматическим, как при репродуктивном старении. Дистрофические и атрофические изменения наблюдались как в мышечных, так и в эластических волокнах, что вызывало нарушение эластичности и фиброзирование. Как известно, снижение муцинообразования в клетках цервикального эпителия сопровождается нарушениями локального клеточного и гуморального иммунитета шейки и цервикального канала. Это способствует возникновению острых и хронических воспалительных, дисгормональных заболеваний (бактериальный вагиноз, вагинит, кольпит, экто- и эндоцервицит, эндоцервикоз и др.) у транссексуалов, по поводу которых пациенты, как правило, не обращаются за медицинской помощью, что при длительной маскулинизирующей ЗГТ создает дополнительные условия для канцерогенеза.

В миометрии под действием экзогенных андрогенов развивалась атрофия разной степени выраженности. По нашим наблюдениям, атрофии подвергался в первую очередь миометрий в области
перешейка матки. Толщина эндометрия в этой области доходила до 0,1–0,2 см, при этом обнаруживалась простая железистая или железисто-кистозная форма атрофии эндометрия, характерная для женщин в постменопаузе.

При исследовании эндометрия у некоторых пациентов на момент оперативного вмешательства сохранялись признаки циклических изменений (гипопластический пролиферативный, гипопластический секреторный или смешанный эндометрий, обратное развитие эндометрия после фазы секреции), что объясняется сохранением фолликулогенеза и наличием скрытых менструальных циклов. В одном наблюдении обнаружена индуцированная маскулинизирующей ЗГТ простая эндометриальная гиперплазия без атипии. Такие разнообразные изменения эндометрия – от циклических до предопухолевых (гиперплазия эндометрия) – объясняются индивидуальной чувствительностью стероидрецепторного аппарата клеток эндометрия на вид и продолжительность гормонального воздействия. У некоторых пациентов в ответ на ЗГТ вместо атрофии может развиваться гиперпластический процесс, нередко являющийся фоном для канцерогенеза.

В яичниках при маскулинизирующей ЗГТ были обнаружены наиболее значимые и разнообразные
морфологические изменения. Яичники уменьшались в размерах, но в меньшей степени, чем
шейка, цервикальный канал и тело матки. В трех наблюдениях размеры яичников приближались к
нормальным. Белочная оболочка была неравномерно утолщена, через нее просвечивали мелкие
(размером 0,3–0,7 см) кисты. На разрезе кисты располагались преимущественно в корковом слое,
имели гладкие внутренние стенки и были выполнены прозрачным бесцветным или желтоватым
содержимым.

При микроскопическом исследовании поверхностный эпителий яичников уплощен, атрофирован.
У некоторых пациентов в подэпителиальном слое сохранялись единичные примордиальные фолликулы, редко расположенные в строме. В оставшихся яйцеклетках обнаружены тяжелые дистрофические изменения цитоплазмы, ядра с нечеткими контурами и неравномерной окраской хроматина. В некоторых полостных неовулировавшихся фолликулах наблюдалась слабая преждевременная лютеинизация (LUF-синдром), что в эндометрии морфологически проявлялось недостаточностью
лютеиновой фазы. В других фолликулах лютеинизированные клетки замещались рыхлой соединительной тканью с выраженным неоангиогенезом (рис. 1, б).

У некоторых пациентов, несмотря на длительную и беспрерывную маскулинизирующую ЗГТ, фолликулогенез сохраняется длительное время, сопровождаясь секрецией низких уровней эстрогенов и гестагенов и оказывая влияние на характер угасания гормональной и менструальной функции, социальную адаптацию к изменению пола. В маточных трубах при длительном применении андрогенов происходило укорочение длины, расширение и деформация просвета, развивалась атрофия всех структурных компонентов стенки. Длина труб уменьшалась в 3–4 раза (без учета индивидуальных различий). Иногда просвет трубы значительно суживался, стенки трубы склерозировались, однако полной облитерации просвета трубы не происходило.

При микроскопическом исследовании обнаруживались атрофия крипт слизистой оболочки, истончение собственной пластинки слизистой и мышечных слоев. Под воздействием экзогенных андрогенов у одних пациентов эпителий маточных труб уплощался и становился низким призматическим, нефункционирующим, а у других наблюдалась его пролиферация и гиперплазия (рис. 1, в), что также
объясняется индивидуальной реакцией стероидрецепторного аппарата клеток трубы на воздействие
андрогенов. Наиболее опасным процессом в эпителии маточных труб на фоне лечения андрогенами
являются пролиферативные изменения с высокой митотической активностью, которые для некото-
рых пациенток могут завершаться развитием интраэпителиального рака.

Морфологические изменения в молочной железе, возникающие под воздействием маскулинизирующей ЗГТ, соответствовали изменениям железы в постменопаузе. Чаще всего обнаруживалась фиброзно-жировая инволюция (рис. 1, г). Под воздействием андрогенов отмечены повышенное образование коллагена, компрессия и атрофия долек и выводных протоков, склерозирование и стенозирование просветов сосудов, разрастание жировой ткани; признаков пролиферации эпителия не обнаружено.

При микроскопическом исследовании удаленных яичек пациентов с мужским транссексуализмом
выявлено разволокнение, плазматическое пропитывание и гиалинизация собственной оболочки
семенных канальцев. Число сперматогоний значительно уменьшалось. Редко обнаруживались сперматоциты и сперматозоиды. Часто отмечались гибель и разрушение зреющих сперматид. В соединительнотканной строме вокруг измененных канальцев обнаруживались гнездные скопления лимфоидных и плазматических клеток. Клетки Лейдига зрелого типа присутствовали в достаточном количестве. Подобные морфологические изменения характерны для аутоиммунного поражения канальцев с нарушением проницаемости гематотестикулярного барьера и образованием иммунокомпетентных клеток.

У 10 пациентов, получавших феминизирующую ЗГТ более 2 лет (от 2 до 7), в эякуляте сперматозоиды не обнаруживались. При гистологическом исследовании удаленных яичек были выявлены утолщение, гиалинизация и фиброзирование собственной оболочки семенных канальцев. Канальцы выстланы клетками Сертоли и в редких наблюдениях содержали сперматогонии. Обнаруженная морфологическая картина семенных канальцев характерна для герминальной атрофии. В соединительнотканной строме обнаруживались зрелые клетки Лейдига в умеренном количестве. При длительной гормональной феминизирующей терапии развивается атрофия тканей яичек с явле-
ниями фиброзирования, прежде всего семенных канальцев, что приводит к истинной аспермии
(рис. 2, а)

Рисунок 2. Ткань яичника. Окраска гематоксилином и эозином, x 250.

Гистологическое строение кавернозных тел, как правило, зависело от сроков назначения феминизирующей ЗГТ. У пациентов, длительно принимающих такую терапию (более 5 лет), отмечены признаки фиброзирования пещеристой ткани, периваскулярный фиброз, уменьшение диаметров сосудов с атрофией эндотелия, замещение эластических элементов кавернозных тел соединительнотканными элементами с уменьшением просвета лакун и фиброзом межуточной ткани (рис. 2, б).

Увеличение грудных желез у мужчин в результате феминизирующей ЗГТ происходит за счет гиперплазии железистых ходов и соединительной ткани. При эстрогенотерапии и орхидэктомии микроскопическое исследование ткани грудных желез пациентов выявляло гиперплазию соединительной ткани и разрастание железистых ходов средних и мелких протоков. Мелкие протоки были расширены, ветвились и образовывали кисты (рис. 3, а). Иногда выявлялась очаговая гиперплазия ацинусов (рис. 3, б). Гистологическая картина напоминала строение железистых долек женской молочной железы. В соединительной ткани определялись очаги гиалиноза, лимфоидная инфильтрация стромы, фиброзные структуры или мелкие сосочковые разрастания. Эпителий протоков активно пролиферировал, образуя многослойную выстилку, иногда выполнял протоки сплошными пластами. В крупных протоках могли наблюдаться небольшие папилломы.

Рисунок 3. Ткань грудной железы больной Р. 26 лет. окраска гематоксилином и эозином, х 250.

Морфофункциональное состояние предстательной железы изучено у 8 пациентов (16 биоптатов) с
ядерной формой транссексуализма, которым проведена оперативная коррекция мужского пола в женский с удалением тестикул.

При минимальном сроке (3 мес) гормональной терапии в биоптатах предстательной железы были
обнаружены единичные железы с принаками очаговой атрофии эпителия. Фиброзирование стромы проявлялось разрастаниями фиброзной ткани вокруг сохранившихся желез и сосудов, стенки которых тоже подвергались фиброзу. Через 12 мес гормональной терапии выраженный фиброз стенок сосудов в представленных биоптатах сочетался с полным отсутствием желез. С увеличением срока приема гормональной терапии нарастало фиброзирование стромы и стенок сосудов предстательной железы, что приводило к кистозному изменению желез с атрофией эпителия и в отдельных наблюдениях – к плоскоклеточной метаплазии эпителия протоков (рис. 4).

Рисунок 4. Биоптаты ткани предстательной железы. Окраска гематоксилином и эозином, х 250.

При длительной феминизирующей ЗГТ у транссексуалов в ткани предстательной железы развивается выраженное фиброзирование стромы и сосудов, что приводит к атрофии железистых структур, которые встречаются лишь в виде единичных желез или совсем отсутствуют.

Обсуждение. Как показывает анализ морфологических изменений, скорость атрофического процесса в органах женской и мужской репродуктивной системы при транссексуализме под воздействием
ЗГТ различна. Быстрее других атрофический процесс наступает в эпителиальных тканях (эндометрий, шейка, маточные трубы) – производных эктодермы. Атрофия в гладкомышечных клетках (происходят из мезодермы) протекает более длительно, самый продолжительный по времени атрофический
процесс наблюдается в яичниках – производных трех зародышевых листков (экто-, мезо- и энтодермы). Разную скорость атрофического процесса в органах репродуктивной системы различного гистогенеза можно объяснить степенью выраженности и активностью стероидрецепторного аппарата. Как
известно, в эпителиальных клетках желез эндометрия и эндотелии содержится наибольшее количество рецепторов к половым гормонам.

Кроме того, процесс атрофии органов женской репродуктивной системы под воздействием маскулинизирующей ЗГТ весьма индивидуален и во многом обусловлен функционированием гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, а также фармакологическим действием андрогенов.

Длительная феминизирующая ЗГТ приводит к морфологической перестройке во всех структурных
компонентах органов мужской репродуктивной системы. Степень морфологических изменений зависит от возраста, индивидуальной чувствительности стероидрецепторного аппарата, продолжительности воздействия ЗГТ, вида применяемого препарата и давности орхиэктомии.

Скорость развития атрофического процесса у пациентов индивидуальна, этим обусловлены разная степень тяжести посткастрационного синдрома и характер социальной адаптации в послеоперационном периоде. Под действием феминизирующей ЗГТ происходит угнетение и невосполнимая потеря сперматогенетических элементов и клеток Лейдига, что влечет за собой изменения в гипоталамо-гипофизарной системе по типу обратной связи, особенно после орхиэктомии.

Следует отметить значительную устойчивость к повреждению клеток Лейдига (эндокриноцитов),
функционирование которых необходимо для данного индивидуума, по сравнению со сперматогенным эпителием, утрата которого не отражается на жизнедеятельности организма. В пещеристой ткани
кавернозных тел перестройка сосудистого русла приводит к замещению эластических элементов
кавернозной ткани соединительнотканными элементами, уменьшению просветов лакун и выраженному фиброзу межуточной ткани. При кастрации и назначении феминизирующей ЗГТ имеют место уменьшение размеров предстательной железы, запустение железистых трубок, жировое перерождение и атрофия железистых элементов мышечных волокон, разрастание очагов фиброзной ткани в более поздние сроки.

Результаты проведенного исследования подтверждают известные данные о неблагоприятном влиянии гормональной терапии стероидами на органы репродуктивной системы при транссексуализме. Установлено, что при длительном воздействии повышенных концентраций экзогенных гормонов противоположного пола, используемых для ЗГТ, в женском и мужском организмах значительно повышается риск возникновения опухолеподобных процессов и опухолей, таких как эндоцервикоз, цервикальная интраэпителиальная неоплазия, метаплазия эндометрия, эндоцервикальные и эндометриальные полипы, эндометриальная гиперплазия, пролиферативные процессы трубного эпителия, поликистозная болезнь яичников, опухоли молочных желез, гипер- и метаплазия эпителия протоков предстательной железы.

Заключение. Изменения эпителиально-стромальных взаимоотношений в органах женской и мужской репродуктивной системы, возникающие под воздействием ЗГТ при транссексуализме, а именно гипер-, гипоплазия, атрофия, метаплазия, повышение пролиферативной и митотической активности, кистообразование, необходимо учитывать в связи с высоким риском канцерогенеза. В связи с этим пациенты при трансформации пола, подвергшиеся гормональной и оперативной коррекции пола, должны находиться под постоянным наблюдением группы специалистов, состоящей из уролога, эндокринолога, онколога и онкоморфолога.