Хронический цистит (ХЦ) – заболевание, характеризующееся длительно существующей воспалительной реакцией в ткани мочевого пузыря [1]. Воспаление мочевого пузыря превалирует в структуре заболеваний мочевыводящих путей у женщин [1–4]. Проблема стойкой дизурии у женщин остается одной из наиболее актуальных в медицине. Это связано прежде всего с большой распространенностью среди женщин ХЦ, составляющего до 30% от всех урологических заболеваний [5]. От 40 до 50% женщин хотя бы раз в жизни имели эпизод острого цистита, а в постменопаузе – 8–10% [6]. Расстройства мочеиспускания у женщин, страдающих рецидивирующими инфекциями нижних мочевыводящих путей (ИНМВП), являются серьезной проблемой, решения которой, несмотря на большое количество работ, посвященных этой теме, до сих пор не найдено [5, 7]. В большинстве случаев заболевание встречается среди работоспособного контингента, может приводить к утрате трудоспособности и развитию неврозоподобного состояния, лишает женщин полноценного ночного сна и привычного образа жизни [8]. Диагноз «рецидивирующий цистит» подразумевает 2 обострения цистита в течение 6 мес или 3 – в течение года [9]. Рецидивом считают развитие симптомной ИМВП в течение 3 мес после выздоровления, а реинфекцией – новую ИМВП (de novo), возникшую спустя 3 мес после предыдущей инфекции и, как правило, вызванную новым штаммом возбудителя ИМВП.

Предрасполагающие факторы развития цистита [6]:

• естественные анатомо-физиологические особенности женского организма (короткий и широкий мочеиспускательный канал, близость к естественным резервуарам инфекции – анусу и влагалищу);
• активная половая жизнь;
• сопутствующие гинекологические заболевания, изменяющие нормальную экосистему влагалища (воспалительные процессы, гормональные нарушения);
• использование контрацептивов, содержащих спермициды;
• ослабление локальных антибактериальных механизмов мочеполовой системы;
• анатомические варианты и аномалии строения уретры;
• нарушения уродинамики НМВП;
• низкий уровень гигиены;
• сухость слизистой оболочки (урогенитальная атрофия) на фоне эстрогенного дефицита в климактерии.

В подавляющем большинстве наблюдений возбудителями острого цистита являются E. coli, другие грамотрицательные энтеробактерии, а также коагулазонегативные стафилококки [10]. Говоря о бактериурии, очень важно подчеркнуть, что обнаружение в моче даже первичных уропатогенов не служит основанием для постановки окончательного диагноза. Для подтверждения истинной бактериурии необходимо доказать, что концентрация бактерий в моче достаточно высока. Клинически значимой бактериурия считается в случае выявления монокультур E. coli и Staphylococcus saprophyticus в титре ≥103 КОЕ/мл, монокультур других бактерий в титре ≥104 КОЕ/мл, смешанных культур двух бактерий в титре ≥105 КОЕ/мл [11].

Механизмы защиты от ИНМВП: кислая реакция мочи, механическое удаление бактерий потоком мочи, слизь в мочеиспускательном канале, клетки и антитела, задерживающие и уничтожающие бактерии.

Основными бактериальными агентами, которые обнаруживают в моче у пациенток, страдающих ИНМВП, по данным [12], являются E. coli, Proteus spp., Klebsiella spp., Staphylococcus spp. Результаты международного исследования ECO-SENS Project, выполненного в 252 клиниках 16 стран Европы и Канады, в ходе которого обследованы 4734 женщины с неосложненной ИНМВП, оказались практически аналогичными [13].

Wright и соавт. [14] также подчеркивают, что восходящее инфицирование мочевого пузыря, ослабление локальных антибактериальных механизмов мочеполовой системы, анатомические варианты и аномалии строения уретры, нарушения уродинамики НМВП, низкий уровень гигиены – основные факторы, вызывающие воспалительный процесс в НМВП.

Важной проблемой является бессимптомная бактериурия у беременных, которая выявляется в 6% (2–11%) наблюдений. В отсутствие лечения у 40% из них развивается острый пиелонефрит. Бессимптомная бактериурия может приводить к преждевременным родам, анемизации беременной, преэклампсии, гипотрофии новорожденного и внутриутробной смерти плода [14, 15]. Риск рождения детей с низкой массой тела и преждевременных родов у беременных с нелеченой бессимптомной бактериурией соответственно в 1,5 и 2,0 раза выше, чем у женщин без нее [16]. Бессимптомная бактериурия наиболее значима в развитии ИНМВП между 9-й и 17-й неделями беременности [17]. Адекватная антибактериальная терапия бактериурии на ранних сроках беременности предотвращает развитие пиелонефрита в 70–80% наблюдений, а также невынашивание (5–10% всех случаев) [18].

За последнее время в литературе появились сообщения об увеличении числа пациентов с сохраняющимися расстройствами мочеиспускания, несмотря на нормализацию анализов мочи и ликвидацию бактериурии [19]. Эффективное этиотропное лечение цистита не всегда приводит к устранению нарушений мочеиспускания. В связи с этим для уточнения характера этих изменений и выбора дальнейшей тактики лечения таких больных представляется целесообразным проведение уродинамических исследований [20–26]. Выявляемые нарушения касаются как резервуарной, так и эвакуаторной функций мочевого пузыря. Причинами функциональных нарушений НМВП могут быть различные процессы, сопровождающиеся изменением нервной регуляции их деятельности. Однако значительно чаще встречаются и имеют большее значение расстройства мочеиспускания вследствие хронической мочевой инфекции, вызывающие стойкие изменения нервно-мышечного аппарата детрузора, сфинктеров и мышц тазового дна [26].

Отсутствие единого системного подхода к оценке расстройств мочеиспускания у пациентов, страдающих ХЦ, приводит к неправильной трактовке клинических проявлений заболевания и выработке ошибочной лечебной тактики [26–30]. При назначении лечения и профилактики больным ХЦ часто не учитывается роль вегетативной нервной системы в регуляции сократительной функции мочевого пузыря. Согласно классической концепции нейрофизиологии, моторная функция мочевого пузыря обеспечивается антагонистическим взаимодействием симпатического и парасимпатического отделов нервной системы. На сегодняшний день известно немало способов коррекции нарушений функции НМВП с применением холинергических и адренергических средств. Однако их системное действие делает их не всегда применимыми [31–40]. По данным некоторых авторов [39], возникновение стойкой дизурии у женщин с ХЦ обусловлено развивающимися микроциркуляторными, морфологическими и уродинамическими нарушениями, приводящими к нарушению функции уротелия и повышению его проницаемости. В связи с этим для лечения ХЦ показано комплексное использование различных групп препаратов. По результатам выполненного нами уродинамического обследования пациенток, страдающих рецидивирующим циститом, нестабильность уретры выявлена в 45,68% наблюдений, гиперактивность детрузора – в 8,62%, сочетание гиперактивности детрузора и нестабильности уретры – в 22,4%, признаки детрузорно-сфинктерной диссинергии – в 25% [23].

Инфекция мочевыводящих путей является наиболее частым урологическим осложнением при сахарном диабете (СД). Один из специфических процессов при СД – повышение концентрации глюкозы в моче на фоне гипергликемии, что служит фактором риска повреждения уротелия, его серозно-мукоидного слоя. К основным патогенетическим факторам, обусловливающим развитие ИНМВП и воспалительных заболеваний мочеполовой системы при СД, относятся [41]:

• токсическое и дисметаболическое воздействия гипергликемии;
• микро- и макроангиопатии, способствующие ишемии тканей мочеполовой системы;
• специфическая полинейропатия, приводящая к нейрогенной дисфункции мышечного слоя с дальнейшим развитием ретенции мочи;
• сниженная фагоцитарная активность лейкоцитов и бактерицидность мочи на фоне гиперглюкозурии.

В основе воспалительного инфильтрата в слизистой оболочке и подслизистом слое стенки мочевого пузыря лежит повреждение межуточной субстанции соединительной ткани вследствие разных причин как врожденного, так и приобретенного характера. Вне зависимости от этих причин исходом является нарушение физиологической регенерации эпителия мочевого пузыря с нарушением барьерной функции переходного эпителия. Разрушение защитного слоя уротелия происходит по разным причинам: лучевая терапия, частые урогенитальные инфекции, недостаточность женских половых гормонов и т.д. Лечение и профилактика ХЦ неэффективны без восстановления внутреннего слоя мочевого пузыря. При патологических процессах снижается концентрация гиалуроновой кислоты в тканях из-за нарушения баланса, замедляется процесс выздоровления. Гиалуроновая кислота – компонент гликозаминогликанового слоя, который находится в высоких концентрациях в субэпителиальном слое стенки мочевого пузыря и предназначен для защиты стенки мочевого пузыря от раздражающих компонентов мочи. Главная задача гликозаминогликанового слоя – защита собственной пластинки (lamina propria) и нервных окончаний от токсического действия мочи и всего, что в ней находится. Кроме того, гиалуроновая кислота связывает свободные радикалы и выступает в качестве иммуномодулятора. Для восстановления защитного внутреннего слоя мочевого пузыря разработаны и выпускаются препараты на основе гиалуроновой кислоты и хондроитинсульфата, основным компонентом которого является гиалуроновая кислота.

В настоящее время на российском фармацевтическом рынке представлен зарегистрированный препарат гиалуроновой кислоты Уро-гиал, разработанный MKC Laboratories. Уро-гиал – стерильный, апирогенный, прозрачный, упруговязкий буферизованный физиологический раствор гиалуроната натрия неживотного происхождения (pH – 6,5–7,5); 1 мл раствора содержит 0,8 мг гиалуроновой кислоты, 0,45 мг натрия дигидрофосфат моногидрата, 2 мг динатрия фосфата безводного, 8,5±0,05 мг

натрия хлорида и деионизированную воду (q.s.). Препарат вводится в мочевой пузырь 1 раз в неделю, далее 1 раз в месяц при необходимости. Курс составляет от 4 до 12 инстилляций. Разумеется, при лечении рецидивирующих циститов до проведения инстилляций необходимо добиваться эрадикации возбудителя. Применение гиалуроновой кислоты стало новым перспективным и патогенетически обоснованным направлением в лечении и профилактике рецидивирующих циститов, так как в настоящее время это единственный метод, способствующий восстановлению защитного слоя уротелия у этой сложной категории больных. Можно надеяться, что по мере накопления данных рандомизированных клинических исследований препарат Уро-гиал может занять ключевое место в противорецидивной терапии ИНМВП.

В профилактике рецидивов ХЦ важным является определение тактики подхода к больным, страдающим данным заболеванием. Выявление факторов риска у больной и их устранение позволяют удлинять период ремиссии заболевания.

Согласно рекомендациям Европейской ассоциации урологов, с целью профилактики ИНМВП возможно применение следующей тактики.

1. Первичная профилактика. Общие рекомендации (эффективность в рандомизированных клинических исследованиях не доказана):
   • увеличение суточного диуреза – употребление некалорийной жидкости более 2 л/сут;
   • своевременное опорожнение мочевого пузыря;
   • соблюдение правил личной гигиены (подмываться и использовать туалетную бумагу только движением спереди назад, чтобы не допустить переноса патогенной флоры в уретру; регулярно менять гигиенические прокладки и нижнее белье, особенно во время менструаций; предпочтительнее использовать прокладки, а не тампоны во время менструации; не носить тесное и натирающее белье);
   • исключение переохлаждений;
   • коррекция нарушений уродинамики;
   • по возможности избегать катетеризаций мочевого пузыря;
   • адекватное лечение СД;
   • исключение частого приема нестероидных противовоспалительных препаратов;
   • устранение очаговой инфекции, включая воспалительные изменения и бактериальный вагиноз.
2. Вторичная профилактика направлена на предупреждение рецидивов или новой симптомной ИМВП.

- Антибактериальная профилактика. Длительная профилактика с использованием низких доз антибиотиков, использование низких доз антибиотиков после полового акта. Длительная, или посткоитальная, антибактериальная профилактика рецидивов ИМВП может использоваться только в случае безуспешности профилактических мер, например поведенческих, без использования антибиотиков (степень рекомендаций A). Лишь немногие антибиотики подходят для антибактериальной профилактики из-за проблем с резистентностью бактерий, приверженностью терапии, побочными эффектами. Антибактериальная профилактика рецидивирующих ИМВП применяется только после проведения адекватной терапии и эрадикации возбудителя. До начала профилактической антибиотикотерапии необходимо подтвердить эрадикацию предыдущей ИМВП культуральным исследованием мочи через 2 нед после лечения.

Антибактериальный препарат, используемый в лечении острого цистита, должен отвечать следующим требованиям:

• соответствовать спектру антимикробной активности в отношении возбудителей острого цистита;
• обладать высокой активностью в отношении наиболее распространенных уропатогенов, а они, в свою очередь, должны обладать достаточной чувствительностью к конкретному антибактериальному препарату;
• характеризоваться фармакокинетикой, позволяющей обеспечивать достаточные концентрации в моче и тканях МВП, и длительно их поддерживать в крови и очаге инфекции при приеме препарата 1–2 раза в сутки;
• иметь высокий профиль безопасности.

Адекватная антибиотикотерапия является краеугольным камнем успешного лечения острого неосложненного цистита. Необходимо помнить, что прием антибактериального препарата нецелесообразен при резистентности к нему в популяции более 15–20% штаммов микроорганизмов. Локальные данные по антибиотикорезистентности возбудителей внебольничных и нозокомиальных ИМВП – решающий фактор при выборе терапии. В России отмечаются высокий уровень резистентности уропатогенов к ампициллину и ко-тримоксазолу, вариабельная резистентность к фторхинолонам. Как когда-то сказал Пауль Эрлих: «…лекарственная резистентность следует за лекарством, как преданная тень». Для эффективного назначения антимикробных препаратов недостаточно данных о структуре возбудителей без данных о чувствительности уропатогенов в регионе. По данным международного многоцентрового исследования ARESC, устойчивость E. coli к фторхинолонам в России составляет 14,6%, в то время как во Франции, Германии, Австрии, Нидерландах и Венгрии – 1,6, 3,7, 1,6, 3,4 и 3,8% соответственно [42]. По данным В. В. Рафальского и соавт. [43], устойчивость E. coli к фторхинолонам в России с 1999 по 2008 г. выросла на 10%. При выборе антибиотиков для лечения неосложненной ИНМВП необходимо учитывать ряд факторов. К ним относятся спектр и чувствительность уропатогенов, эффективность антибиотиков в клинических исследованиях, переносимость препаратов, побочные эффекты, стоимость и доступность препарата. Если говорить о серьезных побочных эффектах, которые могут вызывать антибактериальные препараты, используемые в лечении и профилактике ИНМВП, то в предостережении FDA в отношении, например, фторхинолонов речь идет не только о проблемах с соединительной и мышечной тканью, но и о серьезных побочных эффектах в отношении периферической и центральной нервной системы [44]. Как результат – рекомендация того, что фторхинолоны должны быть зарезервированы для тех, у кого нет альтернативных вариантов лечения. Поскольку количество новых антибиотиков, находящихся на стадии разработки, невелико, единственным способом замедлить развитие резистентности является разумное применение антибиотиков [45].

С точки зрения рекомендаций Европейской ассоциации урологов [46] антибиотики для лечения (они же для профилактики) ИМВП должны обладать широким спектром действия, а также к ним должны быть чувствительны основные уропатогены, их эффективность должна быть подтверждена данными клинических исследований. Используемые антибиотики должны хорошо переноситься и вызывать как можно меньше нежелательных побочных реакций.

Для острого цистита и обострений рецидивирующего цистита [47] препаратами первого выбора являются:

• фосфомицина трометамол;
• нитрофураны.

Альтернативные антимикробные препараты:

• цефалоспорины;
• фторхинолоны.

Что касается препаратов группы альтернативных, то если мы обратимся к последним эпидемиологическим данным, а именно к исследованию ДАРМИС [48], то мы увидим, что распространенность бета-лактамаз расширенного спектра (БЛРС)-продуцирующих амбулаторных уропатогенов среди взрослых женщин при неосложненных ИМВП составила всего лишь 2,3%, а чувствительность основного уропатогена – кишечной палочки (E. сoli) – к цефалоспоринам при неосложненных внебольничных ИМВП варьировалась в пределах 94,5–99,2%. Эти цифры коррелируют со свежими данными 2014–2015 гг., полученными группой европейских исследователей во главе с M. Kresken [49]. В своей работе они также установили низкую распространенность БЛРС-продуцентов среди взрослых женщин с неосложненными внебольничными ИМВП (3,9%) и высокую (>90%) чувствительность уропатогенов к пероральным цефалоспоринам, в частности к цефиксиму и цефтибутену. Помимо этого в данной работе продемонстрировано, что только лишь к этим двум препаратам четыре основных уропатогена (E. coli, K. pneumoniae, K. oxytoca, P. mirabilis) смогли показать чувствительность, превышающую 90%, что крайне важно с точки зрения эмпирической терапии ИМВП. Более того, в рекомендациях Европейской ассоциации урологов [46] приведены данные, согласно которым в Испании в связи с увеличением использования фосфомицина параллельно отмечается и увеличение устойчивости к фосфомицину БЛРС-продуцирующих E. coli [50].

В исследовании ДАРМИС при неосложненных внебольничных ИМВП резистентность E. coli к фторхинолонам была выше 10% [48], а в исследовании M. Kresken – превышала 20% [49]. В этом ключе нельзя забывать и коллатеральный ущерб, оказываемый не только антимикробными препаратами пецинициллинового ряда, но и фторхинолонами, карбапенемами и многими другими. Так, в результате широкого применения фторхинолоновых антибиотиков увеличилась распространенность устойчивых форм микобактерий туберкулеза, что привело к значительным затруднениям в лечении резистентных форм туберкулеза не только мочевого пузыря, но и форм другой локализации [51].

Назначение антибактериальных препаратов с целью лечения или профилактики ИМВП пациентам с СД следует проводить одновременно со стабилизацией гликемии, уровень которой следует приближать к предполагаемым индивидуальным целевым значениям.

Антибактериальная профилактика рецидивирующих ИМВП применяется только после консультирования специалистом и попыток поведенческих изменений (4, А) (табл. 1) [52]. До начала профилактической антибактериальной терапии следует выполнять бактериологическое исследование мочи через 2 нед после лечения предшествующей ИМВП для подтверждения достижения эрадикации возбудителя (4, А).

В отношении женщин с рецидивирующим неосложненным острым циститом возможно постоянное или посткоитальное применение антибактериального препарата в низких (субингибирующих) дозах (1а, А) [53], выбор препарата определяется по результатам чувствительности уропатогена, вызвавшего ИМВП. В таких случаях всегда существует вероятность селекции резистентных штаммов микроорганизмов.

При четкой связи рецидива ИМВП у женщин с половым актом возможно обучение пациентки самодиагностике и самолечению короткими курсами антибактериальной терапии (2b, А) [54]. Посткоитальная профилактика может применяться для снижения риска развития ИМВП у беременных женщин, имевших в анамнезе до беременности частые ИМВП (2b, В) [55].

Усугубляет положение и является одной из частых причин рецидивирующего цистита врожденное или приобретенное смещение дистального отдела мочеиспускательного канала во влагалище [56–58].

К врожденным относится влагалищная эктопия (гипоспадия) наружного отверстия уретры, при которой оно изначально располагается на границе или передней стенке влагалища. Значительно чаще у женщин встречается гипермобильность дистального отдела мочеиспускательного канала, то есть его повышенная подвижность в связи с наличием уретрогименальных спаек. Такое состояние при половом акте способствует смещению уретры во влагалище и ретроградному инфицированию нижних мочевых путей влагалищной микрофлорой. Клинические проявления инфекции нижних мочевыводящих путей при эктопии и гипермобильности уретры возникают у молодых женщин и связаны с началом половой жизни. Они могут варьироваться от единичных дизурических эпизодов до тяжелого воспалительного процесса с выраженным болевым синдромом, ограничением физической и половой активности и нередко потерей трудоспособности. При этом частота рецидивирования зависит от степени смещения уретры во влагалище и сексуальной активности женщины. Как правило, обострение хронической инфекции в мочеиспускательном канале и мочевом пузыре возникает через 12–36 ч после полового акта, так называемый посткоитальный цистит. Следствием служат нарушение сексуальной функции, снижение либидо, отказ от половых контактов, что приводит к значительному ухудшению качества жизни и нарушению взаимоотношений в семье [55, 58]. Методом лечения и профилактики посткоитальных циститов и уретритов является хирургическое лечение, а именно транспозиция уретры [55, 58].

Необходима разработка следующих альтернативных стратегий:

• местная заместительная гормональная терапия (ЗГТ) в климактерическом периоде (эстриол).

Для женщин в климактерическом периоде причиной развития урогенитальных расстройств может являться эстрогенный дефицит, обусловленный снижением уровня эстрогенов и приводящий к атрофии слизистой урогенитального тракта [59, 60]. При эстрогенном дефиците снижается концентрация лактобактерий во влагалище, повышается рН вагинального секрета и в микробном пейзаже начинают преобладать факультативно анаэробные микроорганизмы, что влияет на предрасположенность к рецидиву ИМВП [61].

Обусловленные дефицитом гормонов атрофические изменения характеризуются снижением кровотока и кровоснабжения слизистой оболочки влагалища, разрушением и гиалинозом эластических и коллагеновых волокон [62]. Кроме того, в эпителии влагалища, подлежащей соединительной ткани, происходят изменения клеточного состава, а в клетках эпителия снижается выработка и содержание гликогена, что ослабляет защитные свойства слизистых оболочек и облегчает их инфицирование. Снижается колонизация влагалища лактобациллами, значительно уменьшается количество молочной кислоты и повышается кислотность влагалищного содержимого до 5,5–6,8. Изменение влагалищной биоты создает условия для колонизации слизистой оболочки влагалища экзогенной и эндогенной флорой, при которой увеличивается риск развития бактериального вагиноза, инфекционных заболеваний влагалища и других органов мочеполовой системы [63–65].

Местная ЗГТ позволяет добиваться снижения частоты ИМВП за счет следующих факторов:

• пролиферации влагалищного эпителия, увеличения синтеза гликогена, восстановления популяции лактобацилл во влагалищном биотопе, а также восстановления кислого рН влагалищного содержимого;
• улучшения кровоснабжения влагалищной стенки, восстановления транссудации и ее эластичности;
• улучшения кровоснабжения всех слоев уретры, восстановления ее мышечного тонуса, качества коллагеновых структур, пролиферации уротелия, увеличения количества слизи [66].

Местную ЗГТ (свечи или крем эстриол) используют при изолированных урогенитальных расстройствах; наличии абсолютных противопоказаний к системной ЗГТ; неполном купировании при использовании системной терапии симптомов атрофического вагинита и нарушений мочеиспускания вследствие урогенитальной атрофии (возможно сочетание системной и местной терапии); нежелании пациентки получать системную ЗГТ; первом обращении к гинекологу-эндокринологу по поводу урогенитального расстройства в возрасте старше 65 лет [67].

Исходя из этого, очевидно, что основной целью этиопатогенетической терапии урогенитальных расстройств в периоде постменопаузы должно быть именно устранение последствий эстрогенного дефицита, а при развитии у женщины ИМВП антибактериальную терапию следует сочетать с лечением возрастной атрофии слизистых оболочек;

– пробиотики (GR-1 и RC-14 штаммы лактобактерий; степень рекомендаций C).

В настоящее время нет универсального пробиотика, клиническая эффективность которого в плане профилактики ИМВП была бы подтверждена.

С этой целью женщинам могут быть рекомендованы к использованию интравагинальные пробиотики с содержанием только специфически протестированных штаммов лактобактерий: Lactobacillus rhamnosus GR-1 и Lactobacillus reuteri RC-14 (4, С) [68]. Возможен ежедневный прием пероральных препаратов, содержащих штаммы GR-1 и RC-14, для восстановления естественной лактобациллярной микрофлоры влагалища и предотвращения развития бактериального вагиноза, при котором повышается риск развития ИМВП (1b, С) [69].

В одном из исследований изучалась возможность повышения эффективности антибиотикотерапии в профилактике рецидивирующих ИМВП у детей посредством дополнительного назначения пробиотиков.

Исследование проводили в период с 2007 по 2011 г. с участием детей с рецидивирующими ИМВП и пузырно-мочеточниковым рефлюксом. Первая группа пациентов в ходе антибиотикотерапии нитрофурантоином 1 мг/кг 1 раз в сутки получала сопутствующее лечение пробиотиками Lactobacillus acidophilus и Bifidobacterium lactis в дозе 0,25 мл на 1 кг массы тела 3 раза в сутки. Вторая группа пациентов получала только профилактическое лечение тем же антибиотиком в той же дозировке. Для более объективного сравнительного анализа пациенты каждой группы были разделены по половой принадлежности, возрасту и степени выраженности пузырно-мочеточникового рефлюкса. Лабораторные исследования мочи проводили 1 раз в месяц. В ходе сравнительного анализа были сопоставлены результаты лечения 41 пациента в возрасте 8,3±3,1 года первой группы и 44 больных в возрасте 8±3,0 года – второй. В рамках 3-летнего курса лечения рецидив ИМВП перенесли 39 и 50% пациентов первой и второй групп соответственно. Первые 2 года отмечалось сопоставимое снижение заболеваемости в обеих группах (за исключением более значимого уменьшения количества эпизодов ИМВП, сопровождавшихся фебрилитетом, в первой группе пациентов). В течение третьего года проведения антибиотикотерапии численность эпизодов ИМВП, сопровождавшихся фебрилитетом, в первой группе пациентов существенно снизилась. Исследователи сделали следующий вывод: применение антибиотиков с целью профилактики заболевания в комбинации с пробиотиками ассоциируется с улучшением переносимости терапии и снижением вероятности возникновения ИМВП, сопровождающихся фебрилитетом [70];

– неспецифическая профилактика (подкисление мочи, сок клюквы и др.; степень рекомендаций C).

Несмотря на отсутствие точных фармакологических данных и небольшое число исследований, имеются доказательства, подтверждающие эффективность применения клюквы (Vaccinium macrocarpon) в снижении числа рецидивов цистита у женщин в течение 12 мес по сравнению с плацебо (1b, С) [71]. С целью профилактики рекомендован ежедневный прием клюквы в количестве, содержащем 36 мг (1b, С) проантоцианидина А (активное вещество, препятствующее адгезии E. coli к уроэпителии за счет блокады бактериальных фимбрий Р-типа).

Одной из зарегистрированных в России БАД, содержащей растительные компоненты для снижения риска развития воспалительных заболеваний мочевыводящих путей, является Цистенум.

В его состав входят: проантоцианидины клюквы, арбутин толокнянки, полифенольные вещества, витамин С. Экстракт плодов клюквы стандартизован по проантоцианидинам А. Содержание проантоцианидинов соответствует дозировке, рекомендованной Европейской ассоциацией урологов, и составляет 36 мг. Компоненты Цистениума препятствуют прикреплению бактерий к стенкам мочевого пузыря, создают кислую среду, подавляющую жизнедеятельность бактерий, а также способствуют скорейшему удалению микроорганизмов из мочеполовой системы. Цистениум выпускается в форме порошка для приготовления напитка, его принимают по 1 саше 1–2 раза в день, предварительно растворив в стакане воды (200 мл) комнатной температуры (продолжительность приема – 2 недели).

Более чем 45-летний период исследований неоднократно подтверждал полезные свойства клюквы и препаратов на ее основе, в особенности экстрактов ягод, в предупреждении ИМВП. Например, было показано, что при приеме экстрактов или сока клюквы способность бактерий к адгезии к клеткам мочевого пузыря, уретры или влагалища блокировалась [71–76].

Прием добавок клюквы снижает адгезию бактерий независимо от их штамма и наличия устойчивости к антибиотикам [73, 78]. Клюква содержит группу специфических веществ типа полифенолов, называемых проантоцианидинами [77–79]. Эти вещества могут препятствовать осаждению бактерий на мочевыводящих путях [80, 81]. Хотя вещества этой группы обнаружены во многих растительных продуктах питания, именно клюква содержит те из них, которые проявляют максимальную активность в отношении адгезии [82].

Проантоцианидины представляют дополнительные преимущества. Связываясь с поверхностью клеток бактерий, они изменяют форму и структуру бактерии, делая ее менее функциональной [83, 84].

Установлено, что 36 мг в день проантоцианидинов клюквы достаточно для использования с целью профилактики повторных ИМВП [85]. Анализ 10 клинических исследований с участием 1049 пациентов показал, что компоненты клюквы снизили частоту ИМВП в течение 12 мес на 35% по сравнению с группой контроля [86].

Способность препаратов клюквы ингибировать уропатогенные штаммы E. сoli на уротелии продемонстрирована в 13 клинических исследованиях [88]. В настоящее время стало известно, что основным механизмом данного феномена является способность проантоцианидинов дозозависимо ингибировать адгезию патогенов на различных поверхностях за счет связывания и блокады бактериальных фимбрий I- и Р-типа [88]. Это приводит к тому, что проантоцианидины угнетают продукцию биопленок на поверхности уротелия (так называемых биофильмов), но очень селективно. Биофильмы, продуцируемые патогенами полости рта и уропатогенными штаммами E. сoli, по-видимому, чувствительны к проантоцианидинам, в то время как биофильмы, продуцируемые P. mirabilis, – нет [89]. При этом из всех проантоцианидинов клюквы наиболее выраженной антиадгезивной активностью обладает тримерный А-тип проантоцианидинов [90];

– иммуноактивная профилактика.

Единственный в России иммунологический препарат для лечения ИМВП у женщин с наивысшей степенью доказательности рекомендаций Европейской ассоциации урологов остается Уро-Ваксом (1a, B) [47]. Уро-Ваксом – капсулы по 6 мг, содержащие лиофилизированный бактериальный лизат 18 штаммов E. coli, наиболее часто встречающегося возбудителя ИМВП. Данный лекарственный препарат является пероральным иммуностимулирующим средством, активирующим механизм иммунной защиты организма через слизистую оболочку (MALT – mucosal associated lymphoid tissue, GALT – gut-associated lymphoid tissue и UALT – ureter-associated lymphoid tissue) и поддерживающим активность этих механизмов на высоком уровне. Сюда входит гуморальный и клеточный иммунный ответ, в результате чего укрепляется естественная защита организма от ИНМВП, вызванных различными микроорганизмами. Более того, Уро-Ваксом может обеспечивать защиту от более широкого спектра патогенов, являющихся возбудителями ИМВП, а не только от микроорганизмов, используемых в его составе [91]. Препарат обеспечивает иммуноактивную профилактику за счет активизации собственных иммунных защитных сил организма. Концентрации иммуноглобулинов класса A и G у пациентов, принимающих Уро-Ваксом, в несколько раз превосходят таковые у тех больных, которые не принимают данный препарат [92]. Препарат хорошо переносится и практически не имеет побочных эффектов. Положительная особенность препарата – возможность его применения как для лечения, так и с целью профилактики ИНМВП. Для лечения препарат используется совместно с антибиотиком по 1 капсуле в сутки в течение 10 дней, а для профилактики – по 1 капсуле в сутки в течение 3 мес. Частота выявления бактериурии через 3 мес использования Уро-Ваксома совместно с антибиотиком в 3 раза ниже, чем у тех пациентов, которые принимали только антибиотик [92]. Уро-Ваксом сокращает частоту рецидивов НМВП на 75% [93], количество, выраженность симптомов на 48–67% [94], а также необходимость применения антибиотиков на 50% [93]. Для достижения максимального эффекта Уро-Ваксом необходимо принимать полным трехмесячным курсом [94].

В дополнение к вышеизложенному необходимо отметить важность нормализации функционального состояния НМВП с целью профилактики ИНМВП. На основании проведенных в клинике урологии ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» исследований можно утверждать, что характер и выраженность нарушений функции НМВП у женщин, страдающих рецидивирующим циститом, могут играть важную роль в патогенезе этого воспалительного процесса [23]. На основании полученных результатов исследования можно утверждать, что для женщин хронический воспалительный процесс в мочевом пузыре может являться не причиной, а следствием функциональных нарушений НМВП, связанных с расстройством нервной регуляции этих органов. Подобное утверждение основано на классической концепции нейрофизиологии о существовании постоянного контроля со стороны вегетативной нервной системы за деятельностью мочевого пузыря и уретры. То же можно объяснить и присутствием и распределением адрено- и холинорецепторов в функционально активных зонах НМВП [95]. Таким образом, одним из объяснений более частого инфицирования мочевого пузыря и развития цистита у женщин является особенность мочеиспускания у них – вращательная гидродинамика мочи в момент опорожнения мочевого пузыря, что может сопровождаться заносом в мочевой пузырь инфекции из задней части мочеиспускательного канала (уретровезикальный рефлюкс) [96]. Выявленные функциональные расстройства НМВП у женщин с рецидивирующим циститом можно связать с нарушением существующего в норме функционального равновесия между альфа- и бета-адренергическими структурами симпатического отдела вегетативной нервной системы детрузора. Повышение активности адренорецепторов уретры и шейки мочевого пузыря приводит к дискоординации деятельности детрузора и проксимального отдела уретры, так называемого функционального стеноза уретры, или детрузорно-сфинктерной диссинергии. Вышеизложенное предполагает, что для устранения функциональных нарушений НМВП и улучшения деятельности этих органов возможно использование лекарственных препаратов, влияющих на функцию симпатических и парасимпатических элементов вегетативной нервной системы [23]. Развитие воспаления в стенке мочевого пузыря на фоне дисфункции НМВП в свою очередь может поддерживать нарушение нормальной работы мочевого пузыря и/или уретры. Таким образом, патогенетическое лечение хронического цистита основывается на разрыве «замкнутого круга» дисфункция–воспаление. При длительно существующем наличии дисфункции НМВП возникший воспалительный процесс со временем прогрессирует и, соответственно, без нивелирования нарушенной функции мочевого пузыря и уретры проводимая антибактериальная и противовоспалительная терапия может оказаться недостаточной [23].

Подводя итог, необходимо еще раз подчеркнуть, что лечение и профилактика ИМВП должны быть комплексными и включать восстановление нормальной анатомии органов урогенитального тракта, а также использование помимо антибактериальных и противовоспалительных препаратов, средств, нормализующих функцию НМВП, препаратов для местной и системной иммунопрофилактики, защиты уротелия от рецидива инфекции, местной заместительной гормонотерапии в климактерии, а также БАД с целью подкисления мочи.