Согласно современному определению, простатит – это заболевание, которое характеризуется наличием клинических и/или лабораторных симптомов воспаления/инфекции предстательной железы.

В данном обзоре литературы мы коснемся только вопросов, связанных с современными взглядами на антибиотикотерапию бактериальных простатитов (БП).

Основные возбудители простатитов представлены в табл. 1.

По данным литературы, доля острого и хронического БП, вызываемого упомянутыми в верхней в левой части таблицы «основными» возбудителями, составляет 5–10% от всех диагностируемых простатитов.

Роль так называемых атипических микроорганизмов (хламидий, уреаплазм, микоплазм) в возникновении простатита на сегодняшний день нельзя считать установленной, поскольку границу между нахождением данных микроорганизмов в уретре и инфицированием ими простаты при современном состоянии микробиологии провести практически невозможно. У больных ВИЧ-инфекцией этиологическими возбудителями могут также быть дрожжевые грибы (Candida spp.), микобактерии туберкулеза и такие редкие микроорганизмы, как Coccidioides immitis, Blastomyces dermatitidis и Histoplasma capsulatum. До появления антибиотиков большую роль в возникновении БП, в особенности его абсцедирующей формы, играли гонококки (Neisseria gonorrhoeae).

Общепринято, что БП (острый и хронический) в большинстве случаев вызван бактериями семейства Enterobacteriaceae, в частности E. coli.

Интересное исследование, проливающее свет на патогенез развития ХП, было опубликовано американскими исследователями в 2011 г. [2]. Ученые выделили у больного ХП штамм E. coli, изучили его филотип и гены – факторы вирулентности посредством мультиплексной полимеразной цепной реакции (ПЦР), а затем, используя этот штамм, исследовали молекулярный патогенез развития БП на культуре клеток и мышиной модели. Во-первых, выделенный штамм E. coli оказался атипичным CP1-штаммом, относящимся к группе В1 и отличающимся от большинства уропатогенных E. coli как филогенетически, так и по профилю факторов вирулентности. Другими словами, возбудителем хронического воспаления в простате больного стал особенный с генетической точки зрения патоген. Чрезвычайно интересные данные были получены на этапе эксперимента на мышиной модели. Оказалось, что у мышей породы NOD после инфицирования данным штаммом E. coli развивалось типичное хроническое бактериальное воспаление, однако поведенческие реакции, характерные для синдрома хронической тазовой боли (СХТБ), сохранялись и после эрадикации возбудителя. В то же время у крыс другой породы (C57BL/6J) поведенческие реакции СХТБ исчезали после эрадикации возбудителя. Исследователи сделали следующий вывод: во-первых, хронический БП (в отличие от острого) вызывает атипичный штамм E. coli; во-вторых, бактериальная инфекция способна инициировать абактериальный СХТБ у генетически предрасположенных млекопитающих.

В исследовании J. Krieger и соавт. [3] была изучена E. coli, вызвавшая острый простатит у ранее не болевших молодых мужчин (n=18). Анализ генов – факторов вирулентности E. coli производили посредством ПЦР, филогенетическую группировку осуществляли по результатам триплексной ПЦР. Также изучали профиль резистентности каждого микроорганизма. Из 18 выделенных штаммов 13 относились к филогенетической группе В2, 5 – к группе D. Исследователи отметили, что выявленные возбудители первичного острого простатита были представлены преимущественно экстраинтестинальной патогенной E. coli (ExPEC) с высокой концентрацией генов – факторов вирулентности (hly, cdt1, clb, pap, sfa/foc, fyuA, iroN, kpsMT(II), traT). Более того, в группе штаммов В2 был обнаружен как минимум один токсин с канцерогенным потенциалом (в частности, колибактин, цитотоксический некротизирующий фактор и др.). Это может косвенно свидетельствовать о повышенном риске развития рака простаты у пациентов, инфицированных этим штаммом E. coli. В то же время все выявленные штаммы были восприимчивы к стандартно используемым антибактериальным препаратам.

V. Nagi [4] опубликовал результаты клинического исследования современного спектра и чувствительности возбудителей острого БП человека (n=192). Основным возбудителем острого простатита была E. coli, выявленная у 53,7% больных. За ней по частоте следовали P. aerugenosa и Klebsiella spp., в то время как у 8,3% пациентов было выделено два уропатогена, а у 33,8% больных бактериологический анализ вообще не выявил возбудителя. Авторы отметили, что у существенной доли (7,3%) пациентов острый простатит осложнился уросепсисом.

T. Cai и соавт. [5] провели крупное эпидемиологическое исследование (n=6222), изучив характеристики возбудителей хронического БП, пациентов, проходивших обследование и лечение в нескольких итальянских клиниках в период с января 1997 по декабрь 2008 г. Интересно, что, по данным этого исследования, спектр возбудителей заболевания существенно отличался от такового при остром БП, представленного выше. Наиболее часто (74%) встречающимися возбудителями хронического простатита оказались грамположительные бактерии, в частности

E. faecalis. В то время как грамотрицательные бактерии выявлены лишь в 26% наблюдений. Авторы также отметили, что при сравнении периодов 1997–1999-х и 2006–2008 гг. в структуре возбудителей имело место увеличение доли E. faecalis и снижение доли E. coli, сопровождавшееся снижением чувствительности уропатогенов к ципрофлоксацину при сохраняющейся чувствительности к левофлоксацину.

За последние годы также было проведено несколько исследований, посвященных клиническим особенностям течения и эффективности антимикробной терапии БП.

Так, W. Zhao и соавт. [6] оценили эффективность антибактериального лечения 101 пациента с хроническим БП в зависимости от наличия или отсутствия камней предстательной железы. Пациенты были разделены на 2 группы: в 1-й (n=39) при УЗИ в простате выявлены кальцинаты, во 2-й (n=62) камней в предстательной железе выявлено не было. Всем пациентам в течение 4 нед проводилась антибактериальная терапия с последующим наблюдением в сроки от 3 до 8 мес. Интересно, что микробиологическая эффективность в группах сравнения сразу по окончании лечения не имела статистически значимых различий (82,1 и 87,1% соответственно). Однако при оценке в конце периода наблюдения у пациентов с камнями простаты микробиологическая эффективность составила 43,6%, а у пациентов без таковых – 72,6%, различия между группами были статистически значимыми. Эти результаты позволили авторам сделать следующий вывод: наличие камней простаты негативно влияет на эффективность антибиотикотерапии хронического БП.

B. Yoon и соавт. [7] провели в 5 корейских урологических центрах исследование (n=480), целью которого было выявить факторы хронизации инфекции после перенесенного острого БП. Больные, перенесшие острый простатит, наблюдались более 3 мес после лечения: проводилась регистрация исходов в хронический БП, эпидидимоорхит, СХТБ категории IIIА, частоты выявления пиурии, бактериурии. Было установлено, что риск хронизации инфекции повышен у больных сахарным диабетом; при наличии инвазивных манипуляций на мочевыводящих путях в анамнезе; при невыполнении цистостомии и дренировании постоянным уретральным катетером мочевого пузыря в связи с задержкой мочи, возникшей на фоне острого простатита.

Таким образом, на основании данных приведенных выше двух исследований можно сделать вывод: как снижению эффективности антибиотикотерапии хронического БП, так и возникновению хронической урогенитальной инфекции после перенесенного острого простатита способствует ряд факторов, осложняющих течение мочевой инфекции [1].

Ряд исследований последних 2–3 лет был посвящен изучению эффективности современной антибиотикотерапии простатитов. Так, F. Wagenlehner и соавт. [8] оценили эффективность применения левофлоксацина в лечении 243 больных хроническим БП. В качестве возбудителя простатита у 62,9% пациентов выступила E. coli. Левофлоксацин назначали в стандартной дозировке 500 мг 1 раз в сутки в течение 4 нед. В конце терапии клиническое излечение или улучшение было отмечено в 93,5% наблюдений, в то время как микробиологическая эффективность составила 94,9%. Авторы сделали вывод о высокой эффективности терапии левофлоксацином больных хроническим БП. Интересны данные сравнения эффективности и безопасности различных дозировок левофлоксацина при варьирующейся продолжительности курса терапии [9]. Пациенты с хроническим БП (n=241) были разделены на 3 группы: в 1-й больные получали левофлоксацин по 750 мг 1 раз в сутки в течение 2 нед, во 2-й – по 750 мг 1 раз в сут в течение 3 нед, а в 3-й – по 500 мг 1 раз в сутки в течение 4 нед. Клиническая эффективность сразу после окончания лечения в группах не различалась и составила 63,0; 64,9 и 69,3% соответственно. Однако уже через 3 мес между группами появились статистически значимые различия (44,1; 35,3 и 54,3 % соответственно), которые стали еще более выраженными через 6 мес после окончания терапии (28,4; 28,4 и 44,9 % соответственно). Также пациентов исключали из исследования по причине развития побочных эффектов – чаще в 1-й и 2-й, чем в 3-й, группах. Авторы сделали следующий вывод: наиболее эффективным и безопасным режимом терапии при хроническом БП является прием левофлоксацина по 500 мг в сут в течение 4 нед.

Z. Zhang и соавт. [10] провели сравнительную оценку эффективности применения левофлоксацина и ципрофлоксацина при лечении хронического БП в отношении 408 китайских пациентов в рамках открытого рандомизированного многоцентрового исследования. Установлено, что как микробиологическая (86 против 60%), так и клиническая (93,3 против 71,8%) эффективность левофлоксацина выше таковой у ципрофлоксацина. Объяснить столь существенные различия в эффективности препаратов одной группы можно более широким спектром активности левофлоксацина: как известно [11], к нему в отличие от ципрофлоксацина достаточно высока природная чувствительность грамположительных (например, E. faecalis) и атипических (например, микоплазм) микроорганизмов. Интересно, что в опубликованном ранее рандомизированном двойном слепом многоцентровом исследовании [12] не показано значимых различий между левофлоксацином и ципрофлоксацином как по микробиологической (75,0 и 76,8% соответственно) и клинической (75 и 72,8% соответственно) эффективности, так и по частоте рецидивов через 6 мес. Столь существенные различия в результатах этих двух крупных сравнительных исследований могут быть обусловлены различным их дизайном (одно исследование – открытое, второе – двойное слепое) и/или изменившимися за последние 10 лет спектром уропатогенов и их чувствительностью к антибактериальным препаратам, подтверждающие этот факт данные исследования [5]. Учтя имеющиеся противоречия, мы запланировали проведение в 2013–2014 гг. сравнительного исследования эффективности применения левофлоксацина и ципрофлоксацина для лечения больных БП. В рамках данного исследования мы планируем сравнить не только клиническую и микробиологическую эффективность сразу после проведенного курса терапии, но и частоту рецидивов в группах через 6 и 12 мес терапии.

Заслуживающие внимания данные были получены G. Qin и соавт. [13], исследовавшими у крыс с острым БП (n=96) фармакокинетику левофлоксацина в зависимости от присутствия тамсулозина. Крысы были разделены на 2 группы: 1-я группа получала левофлоксацин с тамсулозином, 2-я – левофлоксацин с плацебо. Оценку концентрации левофлоксацина в различных тканях производили через 0,125; 0,25; 0,5; 1; 2; 4; 8 и 12 ч после введения препаратов. Интересно, что в плазме, печени и в почках концентрация левофлоксацина между группами не различалась, в то время как в простате тамсулозин повышал Cmax и Т½ левофлоксацина, а также снижал клиренс последнего. Полученные результаты стали свидетельством синергического фармакокинетического действия тамсулозина и левофлоксацина. Особенно интересен тот факт, что клинически наличие синергизма от комбинирования антимикробных препаратов с α1-адреноблокаторами было отмечено и в авторитетном систематическом обзоре, а также в мета-анализе, опубликованном T. Anothaisintawee и соавт. в 2011 г. [14].

Авторы провели поиск исследований, посвященных лечению хронического простатита, включая СХТБ, в базах данных Medline (c 1949 по 2010 г.) и EMBASE (c 1974 по 2010 г.).

Отвечающими требованиям мета-анализа были признаны 23 из 262 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований (включая исследования с фитотерапией, глюкозаминогликанами, финастеридом и нейромодуляторами). По сравнению с плацебо статистически значимое уменьшение степени выраженности симптомов простатита было установлено только при лечении α-адреноблокаторами (в среднем на 1,7 балла), антибиотиками (в среднем на 9,8 балла), комбинацией α1-адреноблокаторов и антибиотика (в среднем на 13,8 балла). По результатам представленного мета-анализа, максимальной клинической эффективностью характеризовалась комбинация антибиотика с α1-адреноблокатором. Другие группы препаратов пока не показали статистически значимых различий эффективности по сравнению с плацебо и требуют дальнейшего изучения.

К сожалению, резистентность уропатогенов к широко используемым антибактериальным средствам постоянно растет. В то же время в ближайшей перспективе не ожидается появления новых групп антибиотиков, эффективных в отношении основных возбудителей простатитов – грамотрицательных бактерий. К тому же общеизвестно, что только избранные антимикробные препараты способны проникать в предстательную железу. Все это определяет актуальность поиска других средств и подходов к лечению и профилактике БП.

Очевидно, что для повседневной клинической практики первостепенное значение имеют диагностические и лечебные подходы, имеющие доказанно высокие эффективность и безопасность. Такого рода подходы к лечению простатитов изложены в ряде международных клинических рекомендаций, в частности в Рекомендациях ЕАУ по урологическим инфекциям [1]. Ниже мы приведем ряд положений из клинических рекомендаций ЕАУ, касающихся в первую очередь антибактериальной терапии при простатитах.

Антибактериальным препаратам в лечении простатитов отводится большая роль. Для достижения максимальной эффективности антибиотикотерапии при простатите необходимо выбирать препараты, отвечающие следующим требованиям:

• Высокая эффективность в отношении основных возбудителей простатита.

Как уже отмечалось выше, наиболее частыми возбудителями простатита являются грамотрицательные бактерии — E. coli, Klebsiella spp., Proteus spp. и Pseudomonas spp. Для 80–90% больных БП именно эти микроорганизмы являются возбудителями заболевания. Также желательно, чтобы эмпирически назначаемый антибактериальный препарат имел достаточно высокую активность по отношению к энтерококку и таким атипическим микроорганизмам, как хламидии и микоплазмы, хотя этиологическая роль последней группы возбудителей до настоящего времени считается недостаточно доказанной.

• Хорошая биодоступность (способность хорошо проникать в предстательную железу и накапливаться в ней).

Предстательная железа является крайне сложным органом для проникновения и накопления в ней антибактериальных препаратов, что существенно сужает выбор средств терапии простатитов, в особенности хронических. В связи с этим антибиотикотерапия при простатите обычно проводится продолжительно (обычно 4 нед, иногда до 8) и высокими дозами препаратов. По данным фармакокинетических исследований, из имеющихся на сегодняшний день антибиотиков лучше всего проникают в ткань предстательной железы некоторые фторхинолоны и сульфаниламиды. Несколько хуже в предстательной железе накапливаются тетрациклины и макролиды. Следует подчеркнуть, что при остром простатите фармакокинетика препаратов в предстательной железе отличается от таковой при хроническом БП – помимо фторхинолонов хорошее накопление и высокую эффективность демонстрируют цефалоспорины, аминогликозиды и карбопенемы.

• Наличие парентеральных и пероральных форм препарата.

Терапия больных острым простатитом всегда начинается парентеральными формами препаратов, которые после нормализации температуры и улучшения общего состояния больного должны замещаться пероральными формами, предпочтительно тех же препаратов.

• Хорошая переносимость при длительном применении.

Поскольку при простатите минимальная продолжительность курса антибиотика составляет 4 нед, а препарат назначают в высокой дозировке, крайне важно, чтобы его переносимость была превосходной.

Преимущества и недостатки антибактериальных препаратов различных групп, используемых в лечении больных хроническим БП, представлены в табл. 2. На сегодняшний день оптимальными свойствами для лечения больных как острым, так и хроническим простатитом обладают некоторые фторхинолоны с преимущественно почечным путем выведения, в частности левофлоксацин и ципрофлоксацин. При этом левофлоксацин в качестве препарата для эмпирической терапии имеет ряд преимуществ перед ципрофлоксацином, обладая несколько более широким спектром активности (табл. 3) [11], большей способностью накапливаться в ткани простаты [15] и лучшей переносимостью [16]. Также при приеме левофлоксацина выше приверженность лечению, так как он принимается 1 раз в сутки, а ципрофлоксацин – 2 раза.

Из генериков левофлоксацина, имеющихся на российском рынке, отдельного внимания заслуживает препарат леволет® р («Д-р Редди'с»). Препарат имеет полную био- и терапевтическую эквивалентность с оригинальным левофлоксацином (таваником), что позволило FDA (Food and Drug Administration) внести его в 2011 г. в Оранжевую книгу эффективных и безопасных препаратов [17].

Показания к проведению антибиотикотерапии: острый БП (I категории); хронический БП (II категории); воспалительный СХТБ (IIIА категории).

При остром БП показана парентеральная эмпирическая антибиотикотерапия в высоких дозировках вплоть до стихания общих проявлений инфекции (в первую очередь исчезновения высокой лихрадки). Препаратами выбора парентерального лечения являются фторхинолоны (левофлоксацин, ципрофлоксацин) и цефалоспорины III поколения (цефтриаксон, цефтазидим) в сочетании или без аминогликозида (гентамицина) – цефалоспорины и аминогликозиды обладают синергизмом в отношении многих грамотрицательных бактерий. После получения результатов бактериологического анализа при необходимости производится коррекция антибиотикотерапии в зависимости от чувствительности микроорганизма. При выявлении возбудителя, чувствительного к эмпирически назначенному антибиотику, весь курс терапии должен проводиться одним и тем же антибактериальным препаратом. Смена препарата в ходе лечения, вопреки распространенному заблуждению, может приводить к росту резистентности микроорганизмов. Пероральная антибиотикотерапия (обычно высокими дозами фторхинолонов) назначается в продолжение парентерального лечения после стихания общих проявлений и обычно продолжается до 4 (иногда 6) нед от начала лечения. Такая продолжительность курса антибиотикотерапии обусловлена тем, что в предстательной железе достижение концентраций, необходимых для эрадикации патогенов, происходит медленно. Проведение более коротких курсов терапии сопряжено с повышенным риском рецидивирования простатита.

Имеются следующие стандартные схемы антибиотикотерапии по острому БП:

• левофлоксацин 500 мг 1 раз в сутки внутривенно (до исчезновения лихорадки), затем левофлоксацин 500 мг 1 раз в сутки перорально до завершения 4–6-недельного курса;
• ципрофлоксацин 400 мг 2 раза в сутки внутривенно (до исчезновения лихорадки), затем ципрофлоксацин 500 мг 2 раза в сутки перорально до завершения 4–6-недельного курса;
• цефтриаксон 500 мг 2 раза в сутки внутривенно+гентамицин в суточной дозе 3 мг на 1 кг массы тела, разделенной на 2 введения внутривенно или внутримышечно (до исчезновения лихорадки), затем пероральный фторхинолон (схему см. выше).

Одновременно с антибиотикотерапией необходима адекватная гидратация пациента внутривенно растворами и перорально для достижения диуреза более 2 л в сутки.

Поскольку при остром простатите часто возникает инфравезикальная обструкция, целесообразен мониторинг количества остаточной мочи. При обструктивных симптомах и объеме остаточной мочи менее 100 мл показано назначение α1-адреноблокаторов (теразозина, доксазозина, альфузозина или тамсулозина). При большом объеме остаточной мочи или при развившейся острой задержке мочеиспускания оптимальным методом дренирования мочевого пузыря считается пункционная цистостомия.

В международных клинических рекомендациях также отмечается, что допустимым методом дренирования при острой задержке мочеиспускания является разовая катетеризация или кратковременная (продолжительностью до 12 ч) установка уретрального катетера Фолея малого диаметра.

Абсцесс предстательной железы осложняет течение острого простатита в 2–18% случаев и сопряжен с уровнем смертности от 3 до 30%. Подозрение на абсцесс должно возникнуть, если выявляется очаг флюктуации в ходе пальцевого ректального исследования простаты или при неэффективности корректно проводимой в течение 48 ч антибиотикотерапии. Для подтверждения диагноза абсцесса показано трансректальное УЗИ простаты.

Основные методы оперативного лечения абсцесса простаты в настоящее время: чреспромежностное вскрытие абсцесса с установкой дренажа в полость открытым методом, чреспромежностная пункция абсцесса с установкой дренажа в полость под ультразвуковым наведением, трансректальная пункция абсцесса с установкой дренажа в полость под ультразвуковым наведением, трансректальная пункция абсцесса под ультразвуковым наведением с аспирацией содержимого и трансуретральная резекция или инцизия простаты.

При хроническом БП (категория II) показана пероральная антибиотикотерапия высокими дозами. Препаратами выбора являются фторхинолоны: левофлоксацин или ципрофлоксацин. Продолжительность стандартного курса пероральной терапии фторхинолоном составляет 4 нед и более. Необходимо подчеркнуть, что сокращение сроков антибактериальной терапии (менее 4 нед) даже при увеличении используемой дозы препарата приводит к увеличению числа клинических рецидивов хронического простатита [9].

Рекомендуемые схемы лечения хронического БП:

• левофлоксацин 500 мг 1 раз в сутки перорально 4 нед;
• ципрофлоксацин 500 мг 2 раза в сут перорально 4 нед.

При выявлении микроорганизма, устойчивого к фторхинолонам, но чувствительного к триметоприм-сульфометоксазолу, показана терапия этим препаратом сроком до 3 мес в дозировке 960 мг 2 раза в сутки [18]. Однако следует учитывать достаточно высокую токсичность препарата, риск развития синдрома Стивенса–Джонсона, нарушения почечной и печеночной функций, которые должны регулярно мониторироваться при его длительном применении. Антибиотикотерапию больных хроническим простатитом II категории целесообразно комбинировать с назначением α1-адреноблокаторов (теразозина, доксазозина, альфузозина или тамсулозина), уменьшающих степень выраженности расстройств мочеиспускания и способствующих более быстрому улучшению состояния пациентов.

Лечение пациентов с воспалительным СХТБ (абактериальный хронический простатит категории IIIА), так же как и при хроническом БП, включает антибиотикотерапию пероральными фторхинолонами (левофлоксацином или ципрофлоксацином) в тех же дозировках (см. выше). Данная рекомендация основана на допущении, что у ряда больных возможности бактериологического исследования не позволяют выявлять имеющийся возбудитель заболевания. Антибиотик назначают на 2 нед, после чего оценивается состояние больного. Если на фоне антибиотикотерапии имеет место уменьшение степени выраженности симптомов простатита, прием антибактериального препарата необходимо продолжить до прохождения полного 4–6-недельного курса. Помимо антибиотикотерапии для уменьшения дизурии показано применение α1-адреноблокаторов.

Заключение. Лечение больных БП остается комплексной проблемой. В ее контексте большие перспективы, на наш взгляд, имеет изучение характеристик возбудителей заболевания, особенностей их вирулентности и частных патофизиологических механизмов развития воспалительных изменений в предстательной железе.

Среди антибактериальных средств основной группой препаратов лечения больных простатитом остаются фторхинолоны, в частности левофлоксацин и ципрофлоксацин. В дополнение к антимикробной терапии при простатите для уменьшения как минимум степени выраженности дизурии целесообразно применение α1-адреноблокаторов.