Общая характеристика семейства герпес-вирусов

Семейство герпес-вирусов (Herpesviridae; греч. Herpes – ползучий) объединяет пантропность к органам и тканям, пожизненная персистенция в организме и способность вызывать многообразные манифестные формы заболевания. Оно насчитывает около 100 вирусов, 8 из которых вызывают заболевания у человека. Классификация продолжает уточняться. В таблице представлены подсемейства, роды, вирусы и нозологические формы, которые они вызывают [1, 2].

Заболевания, обусловленные вирусом семейства Herpesviridae, называются герпес-вирусными инфекциями (ГВИ), характеризуются поражением кожи, слизистых оболочек, нервной системы, глаз, внутренних органов, мочеполовой системы [2]. Это самые распространенные и малоконтролируемые заболевания [1]. После внедрения вирусы герпеса персистируют в организме человека пожизненно в виде латентной инфекции и могут под влиянием ослабляющих факторов (грипп, ВИЧ и др.) реактивироваться с образованием новых вирусов, вызывая клинически выраженные формы болезни с развитием вторичной иммунологической недостаточности [2]. Все патогенные герпес-вирусы во время виремии воспроизводятся в лейкоцитах крови, что является важным патогенетическим фактором в развитии иммунодефицитных состояний [3].

Основными звеньями патогенеза ГВИ, в частности вируса простого герпеса (ВПГ), являются [1]:

• инфицирование сенсорных ганглиев вегетативной нервной системы и пожизненная персистенция ВПГ в них;
• поражение иммунокомпетентных клеток, ведущее к нарушению их функции и развитию иммунодефицитных состояний;
• тропизм ВПГ к эпителиальным и нервным клеткам, что определяет полиморфизм клинических проявлений.

Инфицированность ВЭБ высока, почти у 90% населения старше 40 лет выявляются специфические антитела, около 50% населения переносят инфекционный мононуклеоз в детском или подростковом возрасте в манифестной форме, другая часть – в атипичной, стертой или латентной формах [4]. Неуклонный рост заболеваемости инфекционным мононуклеозом отмечается и среди взрослых. Вирус Эпштейна–Барр является представителем онкогенных ДНК-содержащих вирусов, и диапазон онкологических заболеваний, ассоциированных с ним, постоянно растет: доказано участие ВЭБ в развитии лимфомы Беркитта, назофарингеальной карциномы, волосатой лейкоплакии, раке желудка [2]. Первые сообщения о выявлении случаев рака желудка, ассоциированных с ВЭБ, появились в Японии и США в начале 1990-х гг. [5]. В литературе есть указания на выявление лимфоцитов, содержащих ВЭБ, у пациентов с более высокими, т.е мышечно-инвазивными (Т2-Т4), стадиями опухолевого процесса мочевого пузыря [6]. Исследования, проведенные В. Гурцевич и соавт. [7], свидетельствуют о том, что на территории бывшего СССР около 11% всех случаев рака желудка ассоциировано с ВЭБ.

Таким образом, инфицированность населения различными герпес-вирусами довольно высока и достигает максимума уже в детском возрасте. Вариабельность вирусов на разных континентах типоспецифична, отмечена эндемичность распространения определенных вирусов среди коренных слоев населения. Большинство герпес-вирусов ассоциировано с онкологическими заболеваниями. Отмечена тяжесть заболевания при микст-инфекциях и высокая смертность при ГВИ [2,8].

Немаловажную роль в патогенезе ГВИ играет выведение вируса простого герпеса со слюной, мочой и калом. Явление вирусурии открыто еще в 1937 г. Л. А. Зильбером [2].

Способность к длительной персистенции обусловлена следующими факторами [2]:

• механизмами уклонения вируса от иммунной атаки: уклонение от распознавания компонентами гуморального иммунитета; препятствования клеточному иммунитету; подавления экспрессии цитокинов, апоптоза инфицированных клеток;
• механизмами модуляции активности естественных киллеров вирусами: активация NK-клеток, связывание рецепторов NK-клеток с вирусными лигандами, имитирование МНС (major histocompatibility complex) I класса цитомегаловирусом, модуляция экспрессии МНС I класса вирусом герпеса и т.д.

Вакцин против большинства ГВИ не существует; герпес считают неуправляемой инфекцией, при этом его возникновение и распространение не зависят от противоэпидемических мероприятий. В большей степени заболеваемость этими инфекциями, течение болезни, персистенция вируса определяются особенностями возбудителя и активностью иммунной системы человека. Состояние иммунной системы обусловлено многими факторами: генетическими, экологическими, социально-экономическими, гигиеническими и др. В то же время ВПГ заражаются дети от инфицированной матери уже в родовом периоде.

Герпес-вирусы широко распространены в человеческой популяции, они способны поражать практически все органы и системы организма хозяина, вызывая латентную, острую, хроническую формы инфекции. Эти факты позволяют рассматривать герпес как общее системное заболевание организма. Считают, что на территории России и СНГ различными формами ГВИ ежегодно страдают около 20 млн человек [8]. Все вышеизложенное позволяет считать ГВИ важной медико-социальной проблемой современного здравоохранения.

Факторы онкогенности ВПГ 1-го, 2-го типов, механизмы латенции

Вирус простого герпеса впервые был выделен W. Gruter в 1912 г. В 1921 г. D. Lipschutz обнаружил ацидофильные включения в ядрах клеток пораженных тканей, что и является патогномоничным признаком вирусной инфекции, вызванной ВПГ. Возможно инфицирование разными штаммами ВПГ одного человека. Эти данные подтверждают положение о разнообразии циркулирующей популяции ВПГ и скорее всего отражают существование нескольких механизмов формирования этого разнообразия – суперинфекция индивида неидентичным штаммом, мутации и рекомбинации отдельных клонов, составляющих локальную вирусную субпопуляцию в инфицированном организме [2, 8].

После внедрения вируса герпеса в организм человека начинается синтез специфических иммуноглобулинов класса М (IgM), которые определяются на 4–6-й день после инфицирования и достигают максимального уровня к 15–20-м суткам. С 10–14-х суток начинается продукция специфических IgG, а позднее – IgA. Иммуноглобулины класса M, IgA сохраняются в организме человека недолго – 1–3 мес, IgG – в течение всей жизни. Диагностическое значение при первичной ГВИ имеет выявление IgM и /или четырехкратное увеличение титров специфических IgG в парных сыворотках крови, полученных с интервалом 14–21 день. Рецидивирующий герпес обычно протекает на фоне высоких показателей IgG, свидетельствующих о постоянной антигенной стимуляции организма больного [2, 8].

Поддержание ВПГ в латентном состоянии представляет собой сложный процесс с задействованием различных регуляторных механизмов [9]. Во время спорадической спонтанной реактивации ВПГ 1-го типа в латентно-инфицированных нейронах сенсорных ганглиев происходит выделение вируса в кровоток, что приводит к повторному инфицированию эпителиальных тканей организма (фаза продуктивной, или литической, репликации). Это может сопровождаться появлением клинической картины заболевания в очаге первичного инфицирования (область гениталий, эпителий и кожа губ и ротовой полости, роговица глаз), нередко имеющего более тяжелое течение. Кроме того, реактивация вируса часто сопровождается асимптомным течением, когда вирус может выделяться и инфицировать других лиц. Латентное состояние ВПГ 1-го типа в нейронах может поддерживаться пожизненно, характеризуется обнаружением в ядрах вирусной РНК (LAT – latency associated transcript – транскрипт, ассоциированный с латентностью) и полным отсутствием экспрессии генов литического цикла. Латентное состояние вируса является обратимым, а пусковым механизмом к реактивации ВПГ 1-го типа могут быть УФ-облучение, лихорадка, стресс, сниженный иммунный статус организма, повреждение нервов, а также различные инфекции [2, 8].

Ряд авторов указывают на способность ВПГ индуцировать хромосомные аберрации инфицированных клеток макроорганизма [10, 11] даже в условиях абортивной инфекции; способность к амплификации ДНК онкогенных вирусов после инфицирования ВПГ указывает на непрямое влияние ВПГ 1-го и 2-го типов на онкогенез человека [12]. Следует отметить возможную роль ВПГ 2-го типа (совместно с вирусами папилломы человека, ЦМВ, хламидиями и микоплазмами) в развитии неопластических процессов у человека, в частности рака шейки матки, рака предстательной железы [13–15]. Считается, что в этом случае ВПГ-2 может выступать в качестве кофактора канцерогенеза, инициируя развитие дисплазии и поддерживая ее в состоянии стабилизации. В работе [16] автор указывает на вторичное инфицирование опухолевых клеток ВПГ, так как этот процесс происходит легче, чем контаминация вирусом нормального уротелия. D. Fioriti и соавт. указывают на непосредственную роль полиомавирусов (BKV и JCV) в канцерогенезе рака мочевого пузыря, тогда как предположение о влиянии ВПГ 1-го и 2-го типов и ВПЧ на развитие опухолей мочевого пузыря не получило подтверждения [17].

Тем не менее в настоящее время ведутся исследования по использованию мутантных штаммов ВПГ для проведения онколитической терапии [18]. За последние десятилетия появляется все больше работ (в основном японских исследователей), посвященных онколитическим свойствам мутантных герпес-вирусов 1-го типа [19], либо генномодифицированных препаратов на основе герпес-вируса 1-го типа [18] к опухолевым клеткам мочевого пузыря. Исследуется использование аденовирусных векторов в качестве агента противоопухолевой терапии как в монорежиме, так и в сочетании с введением рекомбинантного интерлейкина-2 [20]. Кроме того, американские исследователи отмечают усиление противоопухолевой активности митомицина С в сочетании с внутрипузырной терапией препаратами на основе ВПГ 1-го типа [18].

Факторы онкогенности ВЭБ, механизмы латенции

Вирус Эпштейна–Барр выделен в 1964 г. из биоптатов, полученных от пациентов с лимфомой Беркитта английским вирусологом M. Epstein и канадским вирусологом I. Barr. Данный вирус является представителем онкогенных ДНК-содержащих вирусов, его капсид диаметром 120–150 нм окружен оболочкой, содержащей липиды. В процессе репликации вируса экспрессируется свыше 70 различных вирусспецифических белков, к настоящему времени выделены группы иммуногенных белков, определение антител к которым дает возможность дифференцировать стадию инфекции:

• EA (Early antigen) – ранний антиген, включает белки p 54, p 138;
• EBNA-1 (Epstein – Barr nuclear antigen) – ядерный антиген, белок p 72;
• VCA (Viral capsid antigen) – капсидный антиген, включает комплекс белков p 150, p 18, p 23; к настоящему времени показано, что иммунодоминантными белками в этом комплексе являются p 18 и p 23,
• LMP (Latent membrane protein) – латентный мембранный белок gp 125.

Вирус Эпштейна–Барр обладает выраженным тропизмом к В-лимфоцитам, где происходит его размножение, Т-клеткам и лимфоидным образованиям. В отличие от других герпес-вирусов он способствует пролиферации пораженных клеток (генерализованная лимфаденопатия); выступает (совместно с возбудителем тропической малярии) этио-

логическим агентом лимфомы Беркитта, рака носоглотки и некоторых вариантов лимфогранулематоза; установлена этиология ВЭБ и при других новообразованиях человека, список которых пополняется каждый год. Мутации гена LMP-1 ВЭБ выявлены не только при раке носоглотки, но и при ВЭБ-ассоциированных заболеваниях, включая рак желудка [7, 8]. Установлена иммуногистохимическая делеция 30 пар нуклеотидов гена LMP-1 и мутации гена p53ДНК [21] из образцов лимфоэпителиальных карцином слюнных желез, ассоциированных с ВЭБ. Предполагается, что данные мутации способствуют клеточной пролиферации и могут вести к апоптозу [8].

Инфицированность ВЭБ среди населения в среднем составляет 90%. В 70% случаев инфицирование происходит в возрасте до 3 лет. К 50 годам инфицированность достигает 100%. Большинство людей переносят инфекцию субклинически или в виде легкого катарального синдрома в детском и подростковом возрасте. Клинически выраженная первичная инфекция протекает главным образом в виде инфекционного мононуклеоза в возрасте 5–15 лет. После перенесенной первичной ВЭБ-инфекции остается персистенция вируса в В-клетках памяти на протяжении всей жизни; количество В-лимфоцитов, несущих вирусную ДНК, у здоровых людей постоянно и составляет примерно 1 на 105–106 клеток [8].

Вирусная частица состоит из оболочки – суперкапсида, несущего капсидные антигены (вирусный капсидный антиген – VCA и ранний антиген – EA) и поверхностные гликопротеины (gp350, gp85, gp42), способствующие внедрению вируса в клетку; тегамента, включающего белки, необходимые для репликации вируса; ядра, содержащего вирусную ДНК, заключенного в оболочку, – нуклеокапсид. Вирусный геном представляет собой двухцепочечную ДНК, состоящую примерно из 172 тыс. пар нуклеотидов, кодирующих около 100 протеинов. Одна часть этих белков ответственна за внедрение в клетки-мишени и репликацию вируса. Действие других вирусных протеинов направлено на снижение узнаваемости ВЭБ иммунной системой хозяина в течение латентной персистенции.

Механизм действия ВЭБ заключается в том, что белок LMP-1, входящий в состав вируса, не только блокирует апоптоз, но и помогает патогенным клеткам расти, размножаться и даже мигрировать. На молекулярном уровне больные клетки не подвергаются апоптозу, вследствие чего и развивается рак. Одна из мишеней, которую активизирует вирусный белок, – рецептор эпидермального фактора роста (EGFR). Этот рецептор оказывает на клетку такое же воздействие, как и вирусный протеин LMP-1. То есть ВЭБ провоцирует и поддерживает онкогенез в организме жертвы двусторонне: посредством своего белка LMP-1 и клеточного белка EGFR [22–25]. Если EGFR благодаря своим функциям запускает онкогенез, то LMP-1 (помимо вышеуказанных функций) блокирует клетки иммунной системы и поддерживает ангиогенез, создавая благоприятные условия для роста и развития опухоли. Установлено, что в сыворотке крови пациентов с вирусассоциированными опухолями присутствует повышенное количество экзосом (в здоровых тканях переносят питательные вещества и мРНК) с вирусным белком и EGFR. Биологи нашли несколько «конечных станций» экзосом. Ими оказались клетки эпителия, эндотелий и фибробласты. Содержимое экзосом (вирусный белок и рецептор) стимулировало рост и размножение сосудов раковой опухоли, фактически запускало онкогенез [22–25]. Было доказано, что экзосомы переносят еще и вирусную РНК, т.е. заражают здоровую клетку. Причем инфицирование (а значит, и последующее развитие опухоли) может происходить на достаточном удалении от самого очага инфекции. Многочисленные исследования доказывают, что в процессе хронической персистенции в эпителии и клетках иммунной системы ВЭБ самостоятельно может реализовывать механизмы иммуносупрессии, не позволяющие иммунной системе взять под контроль инфекционный процесс, им же индуцированный или вызываемый присутствующей посторонней микрофлорой.

В период латентной персистенции ВЭБ в В-клетках памяти включается ряд механизмов, позволяющих вирусу «ускользнуть» от цитотоксического действия клеток хозяина. Вирусный геном в латентной стадии представляет собой кольцевую молекулу, эписому, в отличие от линейной структуры в стадии активной репликации. Такую упаковку ДНК обеспечивает один из протеинов, синтезируемых в латентном состоянии, – Эпштейна–Барр ядерный антиген (Epstein-Barr Nuclear Antigen-1 – EBNA-1). Формирование эписомы ведет к уменьшению фрагментов ДНК, вовлекаемых в процесс репликации. Результатом этого является ограничение количества экспрессируемых латентных протеинов, что уменьшает узнаваемость вирусной частицы специфическими цитотоксическими Т-лимфоцитами. Так, из 100 белков, экспрессируемых ВЭБ, в течение латентной персистенции синтезируется только 10: два типа нетранслируемой вирусной РНК, шесть ядерных антигенов и два мембранных протеина. В основе данного механизма лежит деацетилирование ДНК промотерной части гена раннего белка BZLF-1, с которого начинается транскрипция всех остальных протеинов в фазе репликации.

Белки, синтезируемые в латентную фазу, также способствуют снижению иммуногенности вирусной частицы и стимулируют В-клеточную пролиферацию. Вышеупомянутый ЕBNA-1 ингибирует деградацию белков вируса протеосомами клеток, что в свою очередь нарушает презентацию вирусных антигенов цитотоксическими клетками и их активацию. EBNA-2 – ядерный антиген второго типа, увеличивает синтез латентного мембранного белка (LMP) 1-го и 2-го типов, которые участвуют в индукции роста и трансформации В-клеток. LMP-1 по своим функциям аналогичен сигнальной молекуле CD40, рекрутирование которой приводит к В-клеточной пролиферации. LMP-2 располагается в цитоплазматической мембране вместе с комплексом тирозинкиназ, соединенных с В-клеточным рецептором. Блокирование этих тирозинкиназ с помощью LMP-2 при активации В-клеточного рецептора предотвращает реактивацию ВЭБ при латентной инфекции. EBNA 3 – ядерный антиген третьего типа, участвует в регуляции экспрессии клеточных генов. Нетранслируемая ВЭБ РНК (EBER) не кодирует вирусные белки, но играет важную роль в онкогенезе и блокировании апоптоза клеток.

В зависимости от экспрессии латентных протеинов выделяют три формы латентной персистенции. При первой форме определяются EBNA-1 и EBER, при второй – EBNA-1, LMP-1, LMP-2, EBER, при третьей экспрессируются все латентные белки. Различные формы персистенции вируса наблюдаются при разных заболеваниях, ассоциированных с ВЭБ-инфекцией.

Несмотря на то что у большинства носителей ВЭБ инфекция протекает в виде бессимптомного пожизненного носительства, вирус имеет высокий потенциал трансформации клеточной пролиферации. Существует три типа латентной инфекции. При первом типе, ассоциированном с развитием лимфомы Беркитта, в В-клетках экспрессируется только EBNA-1 протеин. Второй тип латентной инфекции ассоциирован с развитием лимфомы Ходжкина, назофарингеальной карциномы, Т-клеточной лимфомы, карциномы желудка, лейомиосаркомы матки. При этом типе инфекции экспрессируются три вирусных белка: EBNA-1, LMP-1, LMP-2. Для третьего типа латентной инфекции характерна экспрессия шести ядерных антигенов ВЭБ (EBNA1, EBNA2, EBNA3A, EBNA3B, EBNA3C, EBNALP) и трех мембранных белков (LMP1, LMP2A, LMP2B). EBNA1, LMP1 и LMP2, очевидно, являются критическими для онкогенеза, так как индуцируют клеточную пролиферацию и угнетают апоптоз; EBNA1 потенцирует вирусную репликацию во время пролиферации В-клеток; LMP1 действует как онкоген, мимикрируя CD40-опосредованную активацию B-клеток, кроме того, экспрессия LMP-1 подавляет bcl-2-индуцированный апоптоз; LMP2 мимикрирует активацию B-клеток через В-клеточный рецептор.

При наличии баланса между иммунной системой человека и процессами репликации ВЭБ в латентную фазу вирус может долго персистировать в клетках. Реактивация ВЭБ-инфекции происходит в результате воздействия различных внешних факторов на организм хозяина, в том числе иммунокомпрометирующих. Это ведет к активации экспрессии раннего медиаторного протеина BZLF-1 или ZEBRA (Z-ВЭБ-активатор репликации), который является триггером вирусной репликации в В-лимфоцитах. ZEBRA способствует активации других ранних медиаторных белков, в том числе ДНК-полимеразы и тимидинкиназы, необходимых для репликации ДНК. В результате экспрессируются поздние протеины, включающие капсидные антигены (VCA, gp50) и белки активной фазы [26].

Результатом реактивации латентной инфекции может стать формирование хронической активной ВЭБ-инфекции, при которой происходит внедрение ВЭБ в Т-лимфоциты и NK-клетки. Клинически это может проявляться рецидивирующими мононуклеозоподобными симптомами (лихорадка, лимфаденопатия, тонзиллит, гепатит, нефрит, интерстициальная пневмония, гемоваскулит). Лабораторные тесты выявляют высокие титры противовирусных антител (анти-VCA, анти-EBNA), вирусную ДНК в большом количестве. Прогрессирование процесса ведет к быстрой смерти больных от тяжелых инфекционных процессов и кровотечений в результате развития гемофагоцитарного синдрома. Причинами летальных исходов могут стать фульминантный гепатит, осложнения гемоваскулита и злокачественные процессы [26].

Антитела класса М (IgM) к капсидному антигену (viral capsid antigen – VCA) появляются одновременно с клиникой острой ВЭБ-инфекции, сохраняются в течение 2–3 мес, повторно синтезируются при реактивации вируса. Длительное сохранение высоких титров этих антител характерно для хронической ВЭБ-вирусной инфекции, опухолей, вызванных хронической ВЭБ-инфекцией, аутоиммунных заболеваний, вторичных иммунодефицитных состояний [22, 27–30].

Антитела класса G (IgG) к раннему антигену (early antigen – EA) достигают высокого титра на 3–4-й неделе острой ВЭБ-инфекции и исчезают через 2–6 мес. Они появляются при реактивации, отсутствуют при атипичной форме заболевания. Высокие титры антител к раннему антигену выявляют при хронической ВЭБ-инфекции, вызванных вирусом, онкологических и аутоиммунных заболеваниях, иммунодефицитных состояниях [22, 27–30].

Антитела класса G (IgG) к ядерному антигену вируса (EBNA) (более 20 ЕД/мл – положительно) появляются через 1–6 мес после первичной инфекции. Затем их титр снижается и сохраняется в течение всей жизни. При реактивации ВЭБ происходит повторное увеличение их титра [22, 27–30].

Материалом для ПЦР-анализа на ВЭБ служат кровь, ликвор, слюна, мазки со слизистой ротоглотки, биоптаты органов и др. Чувствительность ПЦР составляет 70–75%, что значительно ниже, чем при других ГВИ (95–100%). Это связано с появлением ВЭБ в биологических жидкостях лишь при иммуноопосредованном лизисе инфицированных В-лимфоцитов [22, 27–30].

Важно отметить, что продукты большинства из перечисленных 11 генов латентной инфекции играют важную роль в процессах трансформации и малигнизации инфицированных клеток. При этом продукция белков, обладающих трансформирующими свойствами, и белков литического цикла в латентно инфицированных клетках находится под контролем цитотоксических лимфоцитов (CTL), активированных ВЭБ. Иммунный контроль, осуществляемый этими иммунными клетками, настолько мощный, что реализация развернутого онкогенного потенциала вируса возможна только при недостаточности ответа иммунной системы хозяина (возникновение посттрансплантационных гемобластозов, рака нососглотки и лимфомы Ходжкина). Таким образом, и в здоровом, и в больном организме жизненный цикл ВЭБ характеризуется постоянным взаимодействием с иммунной системой хозяина [31].

В настоящее время многие исследователи считают, что вклад ВЭБ в канцерогенез обусловлен его способностью вызывать генетические и эпигенетические изменения, которые могут стимулировать клеточный рост прямо или косвенно, ингибируя апоптоз либо защищая опухолевые клетки от влияния, оказываемого на них микроокружением и иммунным ответом хозяина [31].

Все больше исследователей изучают роль различных вирусов в канцерогенезе рака мочевого пузыря. G. Panagiotakis и соавт. [32] указывают на преобладание вирусных ДНК в опухолевой ткани мочевого пузыря по сравнению с контрольной группой (p=0,048), тогда как ЦМВ, HHV-6 и HHV-8 встречаются с одинаковой частотой в неизмененной слизистой мочевого пузыря и при раке мочевого пузыря.

Несмотря на более чем 45-летний период изучения биологических свойств ВЭБ, он до сих пор остается вирусом-загадкой. С одной стороны, это убиквитарный вирус, практически тотально инфицирующий население Земли, с другой – он – доказанный или предполагаемый этиологический агент ряда доброкачественных и злокачественных новообразований лимфоидного и эпителиального происхождения. Наиболее убедительным аргументом в пользу канцерогенности ВЭБ является обнаружение в злокачественных клетках вызываемых им опухолей генетической информации вируса в виде клональных экстрахромосомных эписом. Клональность вируса предполагает развитие событий, согласно которым опухоль возникает из единственной инфицированной ВЭБ-клетки, чья успешная дальнейшая селекция может быть стимулирована экспрессией одного или нескольких вирусных генов. Высказанное предположение поддерживается способностью ВЭБ «обессмертить» В-лимфоциты человека in vitro и легкостью спонтанного установления ВЭБ-содержащих лимфобластоидных клеточных линий (ЛКЛ) из образцов крови и лимфоидной ткани лиц, инфицированных вирусом, особенно в случаях иммуносупрессии хозяина.

Однако канцерогенность ВЭБ далеко не однозначна. Несмотря на то что кодируемые вирусом продукты способны вызывать пролиферацию инфицированных клеток, ведущую к возникновению, в частности, лимфом у больных с иммунодефицитом, эти клинически агрессивные опухоли довольно часто поликлональны и подвергаются регрессу при восстановлении иммунного ответа на ВЭБ. Такие опухоли, как лимфома Беркитта, лимфома Ходжкина, встречаются не только в ВЭБ-ассоциированных, но и в ВЭБ-неассоциированных вариантах, что говорит о том, что патогенез этих новообразований связан не только с ВЭБ. Кроме того, злокачественные клетки больных лимфомой Беркитта и лимфомой Ходжкина отличаются фенотипически от клеток лимфобластоидных клеточных линий, полученных под воздействием ВЭБ in vitro, и не экспрессируют ряд белков, необходимых для трансформирующего роста. Эти находки позволяют предположить, что опухолевые клетки могут возникать и под воздействием факторов невирусного происхождения, а также зависеть от различных усиливающих рост клеток стимулов.

По мнению В. Э. Гурцевича, широкое распространение ВЭБ, обладающего выраженными трансформирующими потенциями, среди населения планеты и редкое возникновение в инфицированной популяции связанных с этим вирусом опухолей с преимущественной их локализацией в определенных географических регионах и этнических группах, позволяет сделать вывод, что подобно большинству опухолей иной вирусной природы в патогенезе ВЭБ-ассоциированых образований важную роль играют дополнительные факторы и одного ВЭБ недостаточно для возникновения опухоли. Вирус Эпштейна–Барр лишь инициирует пролиферацию инфицированных им клеток, а последующие события влияют на гистопатологический спектр возникающих неоплазий [31].

Онкомодулирующий эффект ЦМВ

Цитомегаловирус человека (вирус герпеса 5-го типа) впервые обнаружил немецкий патолог H. Ribbert (1882) в тканях почек умерших детей с врожденным сифилисом, а в 1904 г. выделил цитомегалические клетки из ткани слюнных желез ребенка. В 1921 г. исследователями E. Goodpasture и F.Talbot предложено называть эти клетки цитомегалами, а заболевание, при котором они обнаруживаются, – цитомегалией. В 1926 г. R. Cole и A. Kuttner впервые высказали предположение о принадлежности цитомегалических клеток к семейству вирусов. Вирусные частицы цитомегаловирусной инфекции человека при электронной микроскопии впервые увидел W. Minder в 1953 г., а возбудителя выделил M. Smith в 1956 г. В настоящее время типировано три штамма ЦМВ: Девис, Керр, AD-269, различающихся по вирулентности. При размножении в инфицированной клетке ЦМВ оказывает выраженное цитопатическое действие, в результате обычные клетки превращаются в гигантские цитомегалические, достигая 25–40 мкм в диаметре за счет увеличения ядра и цитоплазмы. Вирус обладает тропизмом к клеткам слюнных желез, почек; обнаруживается в моче, слюне, желудочном соке, в различных пораженных органах, ликворе, грудном молоке, сперме, выделениях цервикального канала, лейкоцитах периферической крови [8].

На фоне ЦМВ может происходить инфицирование другими видами вирусов или бактериями, т.е. суперинфекция. Доказано, что ЦМВ инфицирует В-клетки, латентно инфицированные ВЭБ, более эффективно, чем ВЭБ-негативные [33]. Инфекция вируса герпеса человека 6-го типа ВЭБ-позитивных клеточных линий может индуцировать литический репликативный цикл ВЭБ. Вирус герпеса человека 6-го типа также индуцирует экспрессию молекулы CD4 на CD3+ CD4-CD8+ Т-лимфоцитах, что делает их более чувствительными к инфицированию ВИЧ-1. Другим примером может быть усиленная экспрессия РНК вируса папилломы человека (ВПЧ) Е6 и Е7, что было показано в эпителиальных клетках цервикального канала, инфицированных вирусом герпеса 6-го типа, трансформированных ВПЧ [34]. Подобный сценарий наблюдается при наличии высоких коррелятивных связей между различными вирусами в уротелиальной опухоли и их титрами у пациентов с разной степенью анаплазии опухоли, стадией процесса и рецидивным характером. Такое взаимовлияние также наблюдается между вирусами одного вида.

M. Michaeles и соавт. считают, что ЦМВ может инфицировать опухолевые клетки (не являясь онкогенным вирусом) и модулировать свойства опухоли в сторону появления инвазивных свойств и способности ее к метастазированию, тем самым оказывая онкомодулирующий эффект [35]. Для реализации такого эффекта необходима длительная персистенция вируса в организме. При этом ЦМВ не способен инициировать подобные изменения в неопухолевых клетках. Высокие титры IgG к ЦМВ у больных раком мочевого пузыря, особенно рецидивным, свидетельствуют о длительной персистенции этого вируса и периодической его активации.

Заключение. Несмотря на массу молекулярно-генетических маркеров рака мочевого пузыря, попытки спрогнозировать поведение опухоли мочевого пузыря, вероятность ее рецидивирования и способность к метастазированию не увенчались успехом. Единого онкомаркера не найдено. Инфицированность населения планеты герпес-вирусами достигает максимума уже в детском возрасте, длительная персистенция вируса приводит к иммуносупрессии, что является одним из важных факторов онкогенеза. В настоящее время имеет место тенденция к росту заболеваемости мононуклеозом у взрослых. Кроме того, ряд вирусов обладает онкогенными свойствами. H. Hausen указывает на 18,6% вирусассоциированных опухолей (рак шейки матки, назофарингеальная карцинома, рак желудка, лимфомы, гепатоцеллюлярная карцинома) среди всех онкологических заболеваний. При этом у женщин преобладающим вирусом является ВПЧ (51,5%), у мужчин – вирусы гепатитов В и С (34,5%). Вирус Эпштейна–Барр среди вирусассоциированных опухолей выявляется у женщин в 7,6% случаев, тогда как у мужчин – в 14,2% [36].

В отличие от других инфекционных заболеваний (холера, дифтерия, туберкулез и т.д.), при которых возможно смоделировать инфекционный процесс на животных и доказать их непосредственную этиологическую роль, вирусные инфекции отличаются длительным персистированием, начиная от первичных проявлений инфекционного процесса и заканчивая появлением опухоли. Латентный период может длиться несколько десятилетий, и доказать прямую этиологическую связь между вирусной инфекцией и онкогенезом очень трудно. Потенцирование онкогенных свойств одних вирусов на фоне инфицирования другими опосредованно приводит к индукции опухолевого роста даже на фоне абортивной инфекции. Именно белки латенции приводят к снижению иммунного статуса макроорганизма, его несостоятельности и формированию опухолей различной локализации.

Таким образом, несмотря на многолетнее изучение связи с опухолями человека, вопрос о роли вирусов в их возникновении до конца не изучен. Раскрытие механизма злокачественной трансформации вирусами, персистирующими в латентном состоянии более чем у 90% населения планеты, – задача чрезвычайно сложная. Какое влияние, в частности, герпес-вирусы оказывают на канцерогенез рака мочевого пузыря – не ясно. Обладают ли они прямым онкогенным действием на клетки уротелия или лишь опосредованно влияют на иммунную систему организма человека, либо активация вирусов происходит на фоне уже сниженного иммунитета вследствие опухолевого процесса? Требуются исследования с включением большого числа пациентов и более детальным изучением этой проблемы.