Появление симптомов, обусловленных поражением нижних мочевыводящих путей (СНМП), и хронической тазовой боли (ХТБ) у мужчин вследствие заболеваний предстательной железы всегда приводит к значительному снижению качества их жизни. Эпидемиологические исследования показывают, что распространенность СНМП, связанных с заболеваниями предстательной железы, сравнима с показателями встречаемости ишемической болезни сердца и сахарного диабета. По данным [1], в 2013 г. зарегистрированы 1 335 188 больных с заболеваниями предстательной железы, при этом у 276 039 диагноз был установлен впервые в жизни: на 100 тыс. взрослого мужского населения пришлось 525,4 нового случая заболевания. В 2014 г. зарегистрированы 1 365 538 больных, в 275 228 случаях диагноз был установлен впервые в жизни, отмечено 517,0 новых случаев на 100 тыс. взрослого мужского населения. Количество больных в 2014 г. в Центральном федеральном округе составило 425 322, в Северо-Западном – 147 030, в Южном – 57 423, в Северо-Кавказском – 25 194, в Приволжском – 207 729, в Уральском – 82 675, в Сибирском – 188 698, в Дальневосточном – 30 643, в Крымском – 7276. По результатам эпидемиологического исследования EpiLUTS, проведенного в США, Великобритании и Швеции, установлено, что 72,3% мужчин старше 40 лет отмечали СНМП «иногда» и 47,9% «часто». Симптомы, связанные с воспалением в предстательной железе, отечественные и зарубежные авторы выявляли в разные периоды жизни у 35–50% мужчин [2–7]. Согласно статистическим данным Национального института здоровья США, хронический простатит (ХП) занимает 5-е место среди 20 основных диагнозов, с которыми обращаются к врачам-урологам. Хронический простатит, развивающийся у мужчин молодого и среднего возраста, ведущих активную половую жизнь, нередко осложняется нарушением копулятивной и генеративной функций. В последнее время ХП, в том числе в сочетании с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ), все чаще выявляется у пожилых мужчин. Опубликованы результаты исследований, указывающие на возможную связь воспаления в предстательной железе с развитием в ней рака. Очевидно не только медицинское, но и социальное значение проблемы повышения эффективности диагностики и лечения ХП [26–30].

Классификация простатита учитывает клиническую картину заболевания, наличие в простатическом секрете лейкоцитов и бактерий. В зависимости от продолжительности симптомов простатит считают острым или хроническим (более 3 мес). Согласно классификации Национального института здоровья США (NIH, 1995), различают бактериальный простатит (острый и хронический), синдром хронической тазовой боли (ХП/СХТБ) и абактериальный простатит. Антимикробная терапия показана только при остром простатите и хроническом бактериальном простатите (ХБП) [8, 9].

Хронический бактериальный простатит и ХП/СХТБ являются состояниями с гетерогенными клиническими проявлениями, обусловленными различными причинами: инфекционными, анатомическими, генетическими, эндокринными, нейромышечными, иммунологическими, психологическими.

Хронический бактериальный простатит характеризуется двумя основными признаками: рецидивирующими инфекциями мочевыводящих путей (МВП) и персистенцией преимущественно грамотрицательных бактерий в секрете предстательной железы. Бактериальный простатит – прежде всего бактериологический диагноз, основанный на результатах бактериологических исследований. Диагноз ХБП ставят при обнаружении патогенных бактерий в простатическом секрете гнойного характера в отсутствие других заболеваний МВП или выраженных системных симптомов, свидетельствующих в пользу острого бактериального простатита.

Среди возбудителей хронического бактериального простатита основную роль играет E. coli, гораздо реже встречаются другие представители семейства Enterobacteriaceae и Pseudomonas sрp. Роль грамположительных кокков, Ureaplasma urealyticum и Chlamydia trachomatis до сих пор подвергается сомнению, так как только на основании обнаружения специфического иммунного ответа можно считать выделенный микроорганизм непосредственным патогеном [10].

Диагноз ХБП при использовании стандартных методов диагностики подтверждается лишь у 5–10% пациентов с подозрением на эту патологию. Среди 2680 больных простатитом, наблюдавшихся в течение 10 лет в урологической клинике МГМСУ им. А. И. Евдокимова, острый бактериальный простатит имел место у 5,9% пациентов, ХБП – у 6,8% и хронический абактериальный простатит – у 87,3% [11].

Проблемы терапии бактериального простатита связаны с биологическим статусом микроорганизма, с одной стороны, и с барьером, препятствующим проникновению многих антибиотиков, с другой. Только некоторые препараты в достаточной мере способны проникать в секрет предстательной железы [9–11].

На протяжении многих лет идет изучение влияния фиброза предстательной железы на ее функцию, мужскую фертильность и расстройства мочеиспускания у мужчин. Фиброз ткани железы является результатом не только хронического воспаления в ней, но и гипоксии, оксидативного стресса и хронической ишемии [12]. Морфологические исследования ткани предстательной железы при различных формах ХП показывают, что воспалительный процесс проходит ряд стадий: альтеративную, эксудативную и пролиферативную. Завершение продуктивной фазы воспаления сопровождается формированием очага склероза [13]. Наблюдается развитие фиброза предстательной железы у отдельных категорий больных. Комплексный патоморфологический анализ биоптатов простаты рабочих химического производства, страдавших хроническим абактериальным простатитом, выявил принципиальные отличия морфологических проявлений от таковых, наблюдаемых при других формах ХП. Среди них преобладание дистрофически атрофических изменений железистых компонентов с наличием очагов простой и мелкоацинарной атрофии, редукция сосудов микроциркулярного русла, прогрессирующий фиброз стромы с феноменами перигландулярного и периваскулярного склероза, как правило, в отсутствие воспалительно-клеточной инфильтрации. Данные ультразвуковой допплерографии свидетельствовали об изменениях гемодинамики, сопровождавшихся уменьшением кровообращения в предстательной железе [14].

Вопросы патогенеза и профилактики фиброза предстательной железы требуют дальнейшего изучения, поскольку этот процесс – один из основных факторов в патогенезе развития нарушений мочеиспускания (СНМП). В эпидемиологических исследованиях доказано, что избыточное отложение коллагена и фиброз предстательной железы нарушают функцию уретры у мужчин и приводят к появлению СНМП. E. Bercovich и соавт. [15] впервые выявили обратную корреляцию результатов урофлоуметрии с фиброзом простаты и выраженностью симптомов у пациентов с ДГПЖ/СНМП. Более позднее исследование J. Ma и соавт. [16] продемонстрировало, что ткань биоптатов предстательной железы у мужчин с умеренными/выраженными СНМП имеет большую механическую ригидность и значительно более высокое содержание коллагена, чем у мужчин с отсутствием или легкими СНМП. Позднее показано более высокое содержание коллагена в ткани предстательной железы при ее воспалении по сравнению с контрольной группой [17].

Бактериальное воспаление в предстательной железе связано с усиленным синтезом коллагена, что подтверждается повышением экспрессии его генов и определением содержания введенного 3H-hydroxyproline [18]. L. Wong и соавт. [19] в эксперименте показали, что повышение содержания 3H-hydroxyproline в инфицированной простате наблюдается через день после последнего определения. Это отражает синтез коллагена de novo. Коллаген, синтезированный в инфицированной E. coli простате, имеет период полураспада 13,7 дня, т.е. он относительно менее стабилен и характеризуется тенденцией к быстрой трансформации. Разрешение хронического бактериального воспаления в простате на фоне антибактериальной терапии приводит к снижению содержания 3H-hydroxyproline, однако его уровень не полностью достигает исходных величин. Депонирование коллагена, индуцированное хроническим бактериальным воспалением в предстательной железе, частично регрессирует после купирования воспалительного процесса. Развитие фиброза в результате чрезмерного депонирования коллагена традиционно рассматривается как прогрессирующее, необратимое состояние и терминальная стадия воспалительного заболевания; однако экспериментальными и клиническими исследованиями была доказана потенциальная возможность регресса фиброзного процесса при устранении причины заболевания и ферментативного воздействия на этот процесс с помощью коллагеназ, способствующих деградации коллагена. Эти данные подтверждают необходимость обоснованного терапевтического подхода к профилактике и лечению фиброза в предстательной железе у мужчин [19].

Известно, что склеротический, т.е. продуктивный, процесс в соединительной ткани чаще всего является следствием иммунного воспаления по типу реакции гиперчувствительности замедленного типа. Одним из ключевых звеньев в формировании продуктивного процесса воспаления в соединительной ткани является стимуляция функции фибробластов макрофагальными цитокинами. Следовательно, очевидно, что для лечения склеротического процесса в простате необходимо комплексное воздействие как на сформировавшуюся соединительную ткань, так и на иммунновоспалительный процесс, вызывающий ее формирование.

Недостаточное проникновение препаратов в предстательную железу, очаг воспаления у больных ХП отрицательно сказывается на результатах лечения. Причины этого феномена связывают с персистенцией экссудативной и пролиферативной фаз воспаления, что ведет к гиперплазии соединительной ткани на фоне склерозирования. Пролиферация соединительной ткани при ХП ограничивает доступ лекарственных препаратов к тканям предстательной железы. Попытка организма изолировать очаг воспаления становится препятствием на пути проникновения лекарственных средств туда, где они больше всего нужны.

Взаимосвязь между ХП и нарушением фертильности остается вопросом, требующим дальнейшего изучения. Имеются доказательства негативного влияния ХП и инфекций урогенитального тракта на качество эякулята [20]. Хроническое воспаление обусловливает увеличение выраженности перекисного окисления липидов, снижение антиоксидантной функции (возрастает уровень диеновых конъюгат, малонового диальдегида, снижается активность каталазы и супероксиддисмутазы) и как результат – формирование оксидативного стресса, что вызывает снижение фертильности [21]. Хроническая генитальная инфекция может также способствовать выработке антиспермальных антител – еще одного фактора бесплодия. Здоровая семенная плазма обладает выраженным противовоспалительным эффектом, в первую очередь обусловленным высоким содержанием лизоцима, поэтому при простатите и везикулите пиоспермия носит транзиторный характер, для ее выявления необходимы повторные исследования [22]. Наиболее сильное отрицательное влияние на оплодотворяющую способность эякулята оказывают инфекции, передаваемые половым путем, а также туберкулез [23].

В многоцентровом исследовании [24] были проанализированы клинико-анамнестические и микробиологические факторы риска снижения фертильности у 3174 мужчин с ХП в возрасте от 20 до 45 лет, состоявших в гетеросексуальных брачных отношениях и живших регулярной половой жизнью. Обследование пары и исследование спермы проведены в соответствии с требованиями ВОЗ. Лейкоцитоспермия имела место у 19% мужчин из бесплодных пар. Хронический простатит при этом в 54% случаев ассоциировался с аэробной бактериальной инфекцией, в 9% – с хламидийной, в 12% – с уреа- и микоплазменной. Установлено, что концентрация спермальных лейкоцитов и выраженность клинических симптомов (боль и дизурия) не являются независимыми факторами риска развития бесплодия. Для бесплодных мужчин характерно увеличение частоты встречаемости E. coli и появление бактериальных ассоциаций на фоне снижения антибактериальной резистентности спермальной плазмы. Факторами риска снижения фертильности при ХП также являются продолжительность анамнеза и частота обострений, наличие фиброза и простатолитов, функциональная обструкция простатовезикулярного комплекса [24].

Этиология рака предстательной железы (РПЖ) мультифакториальна, имеют значение возраст, диета, раса и семейный анамнез. Вместе с тем известно, что длительные воспалительные процессы связаны с риском развития рака и предстательная железа, по мнению ряда экспертов, не является исключением. Проведен ряд преклинических клинических морфологических клеточных и молекулярных исследований, направленных на уточнение роли ХП в этиологии и патогенезе РПЖ [25–27]. Сообщалось, что средняя продолжительность периода между эпизодом острого бактериального простатита и выявлением РПЖ составила 12,2 года [28].

В течение 5 лет наблюдения в 20% случаев у больных ХП и у 6% больных без хронического воспаления в предстательной железе по данным биопсии простаты был диагностирован рак [29]. По результатам морфологического и иммуногистохимического исследования ткани предстательной железы, удаленной при радикальной простатэктомии, показано, что все зоны пролиферативной воспалительной атрофии (proliferative inflammatory atrophy, PIA) были пролиферативными в результате воспаления и часто пролиферирующие клетки относились к фенотипу незрелых секреторных клеток [30]. Пролиферирующие атрофические клетки (PIA) могут быть незащищенными против генотоксического воздействия свободных радикалов, возрастающего числа мутаций и хромосомных аберраций, в конечном счете приводящих к неопластическому процессу и его прогрессированию, хотя с этим утверждением согласны не все исследователи [31]. J. Konig и соавт. [32], изучив ткани после трансуретральной резекции предстательной железы, выявили различия в экспрессии хемокинов, хемокиновых рецепторов, Toll-like-рецепторов и энзима COX-2 в тканях ДГПЖ и РПЖ, что подтверждает роль различных воспалительных каскадов в развитии этих заболеваний [32].

Данные литературы последних 10 лет подтверждают, что хроническое воспаление в предстательной железе может участвовать в развитии и прогрессировании хронических заболеваний предстательной железы, таких как ДГПЖ и РПЖ, хотя доказательств этой причинно-следственной связи пока не получено. Воспаление должно рассматриваться в качестве нового домена в фундаментальных и клинических исследованиях с участием больных ДГПЖ и РПЖ [27, 33]. Комплексная терапия ХП и своевременное начало медикаментозного лечения ДГПЖ, имеющей прогрессирующий характер, служат ключом к успеху в контроле над СНМП [34].

Ряд исследований последних лет указывает на роль фиброза в предстательной железе и парауретрального фиброза в нарушении проходимости везикоуретрального анастомоза (ВУА) после радикальной простатэктомии, в том числе высокотехнологичной робот-ассистированной операции [35]. М.Б. Чибичян и соавт. [36] представили результаты исследования, проведенного с целью выявления причин возникновения стенозирующего процесса в зоне ВУА после радикальной простатэктомии (РПЭ). Установлено, что в группе пациентов, у которых после РПЭ развился стеноз ВУА, имелась более выраженная воспалительная реакция в простате с экстракапсуляризацией процесса и вовлечением мышечнотканных перипростатических структур, следовательно, данный феномен является фактором риска развития стенотических осложнений в зоне везикоуретрального сегмента после РПЭ [36].

Предпринимались попытки подавлять воспаление и препятствовать формированию рубцов глюкокортикоидами, а размягчать очаги склероза с помощью энзимотерапии. Однако применение глюкокортикоидов чревато развитием тяжелых осложнений. Ферментные же препараты непросто доставить в очаг воспаления и обеспечить там стабильность их энзиматической активности. Так, казалось бы, патогенетическая терапия классическими препаратами гиалуронидазы (лидаза, ронидаза, hyalidasa и т.д.) оказалась малоэффективной по причине быстрой инактивации, их действия лишь на завершающих стадиях образования соединительной ткани. Решение проблемы эффективного воздействия на фиброзный процесс лежит на пути стабилизации фермента гиалуронидазы и подавления синтеза макрофагами фибробластстимулирующих факторов (цитокинов) при их высоком уровне в организме.

Более 10 лет в клинической практике в России с целью профилактики и лечения фиброза различной локализации успешно применяется отечественный комплексный лекарственный препарат Лонгидаза (ООО «НПО Петровакс Фарм»), представляющий собой коньюгат гиалуронидазы с высокомолекулярным носителем. Лонгидаза – комплексное лекарственное средство, обладающее ферментативной (гиалуронидазной) активностью пролонгированного действия. Лонгидаза обладает всем спектром фармакологических свойств, присущих лекарственным средствам с гиалуронидазной активностью, но ее терапевтический эффект как ферментного препарата значительно выше благодаря пролонгированному действию, стабилизации фермента, повышению устойчивости к действию ингибиторов, наличию других фармакологических свойств, привнесенных в препарат носителем: противовоспалительных (складывающихся из антирадикальных, антиоксидантных и хелатирующих свойств) и проводниковых.

В 2004–2005 гг. в урологической клинике МГМСУ им. А. И. Евдокимова было проведено слепое плацебо-контролируемое рандомизированное клинические исследование по оценке безопасности, переносимости и эффективности Лонгидазы (ЛОНГИДАЗА® лиофилизат) в комплексной терапии больных ХП (II фаза) [37].

В исследование были включены 56 больных хроническим неспецифическим простатитом, случайным образом разделенных на две группы по 28 человек, сопоставимых по основным прогностическим признакам: основную и контрольную. Все пациенты получали стандартную терапию в соответствии с тяжестью основного заболевания (в том числе антимикробную). Возраст пациентов варьировался от 19 до 48 лет (средний – 38,4 года). В основной группе (6 пациентов с ХБП [категория II] и 22 – с хроническим абактериальным простатитом [категория III A]) пациенты наряду со стандартной терапией получали Лонгидазу 3000 МЕ для инъекций. Лечение данным препаратом продолжалось в течение 50 дней (одна инъекция внутримышечно в 2 мл 0,5%-ного раствора новокаина через 5 дней, № 10). Пациенты контрольной группы получали стандартную терапию и плацебо. Пациенты, участвовавшие в исследовании, не получали других ферментных препаратов.

Об эффективности лечения судили по динамике клинических и лабораторных показателей, а также ультрасонографической картины. Для оценки клинической картины была применена шкала суммарной оценки симптомов ХП (СОС-ХП, О. Б. Лоран, А. С. Сегал, 2001) [38]. В результате лечения наблюдалась существенная положительная динамика среднего суммарного индекса симптоматики и индекса качества жизни у пациентов основной группы: клинический индекс ХП (КИ-ХП) в основной группе снизился на 25 баллов, в контрольной – на 14, индекс симптомов ХП (ИС-ХП) – на 18 и 10 баллов соответственно. Количество лейкоцитов в секрете уменьшилось в основной группе с 1,8±0,5 до 0,9±0,7 млн/мл, в контрольной – с 1,7±0,6 до 1,3±0,5 млн/мл. Эффективность лечения в группе, получавшей Лонгидазу, в зависимости от активности воспалительного процесса составила от 76 до 84% (82,1%), в контрольной группе – 71,4% (см. таблицу). При применении препарата не отмечено местных и общих побочных, а также аллергических реакций. Лонгидаза повышает эффективность комплексной терапии больных ХП (в сочетании с антибиотиками или после устранения микробного агента) и абактериальном простатите с целью достижения регресса воспалительных изменений, положительно влияя на клинико-лабораторные и ультрасонографические показатели [37, 39].

В. П. Авдошин и соавт. [40] провели сравнительное рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое исследование по применению Лонгидазы (ЛОНГИДАЗА® суппозитории) больными ХП. Основная группа (n=25) помимо стандартной терапии получала Лонгидазу 3000 МЕ в виде ректальных свечей в количестве 20 свечей на курс (по 1 свече через день, № 10, затем по 1 свече через 2 дня, № 10), который составил 49 дней. Клинический индекс ХП в основной группе снизился с 27±9 до 13±6 балла, в группе сравнения – с 25±8 до 19±6. В группе, получавшей антисклеротическую терапию, отмечено уменьшение фиброза предстательной железы, обогащение сосудистого рисунка (сосудистая плотность до лечения – 0,92±0,03 см2, после – 1,49±0,04), повышение скорости потока крови в сосудах предстательной железы по данным допплерографического УЗИ (средняя линейная скорость до лечения – 5,87±0,41 см/с, после – 7,21±0,43).

Достигнутый эффект применения препарата в комплексном лечении ХП можно связать с противовоспалительной активностью ЛОНГИДАЗЫ® на всех этапах гиперплазии соединительной ткани и формирования рубца, а также облегчением проникновения антибактериальных средств в пораженную ткань. В 2015 г. ВОЗ присвоила препарату Лонгидаза международное непатентованное наименование (МНН) – бовгиалуронидаза азоксимер (bovhyaluronidase azoximer) [41].

Медикаментозное лечение ХП должно быть мультимодальным с применением препаратов разных фармакологических групп, имеющих разные механизмы действия. При бактериальном простатите сохраняется роль антибактериальных препаратов, однако в настоящее время клиницисты сталкиваются с растущей резистентностью микроорганизмов к антибиотикам, которые не одинаково проникают в ткань предстательной железы. В то же время антибактериальная терапия не приводит к полному регрессу процесса депонирования коллагена, индуцированного хроническим бактериальным воспалением в предстательной железе. Клинически важным направлением в комплексном лечении ХП является раннее назначение ферментных препаратов с целью профилактики и лечения фиброза в предстательной железе. Развитие фиброза усиливает выраженность СНМП у больных как ХП, так и ДГПЖ и РПЖ, оказывая неблагоприятное воздействие на результаты оперативных вмешательств при этих заболеваниях. Наличие фиброза относится к факторам риска снижения фертильности при ХП.

Использование Лонгидазы на фоне стандартной терапии способствует исчезновению или уменьшению симптомов ХП, регрессу воспалительно-пролиферативных изменений в предстательной железе и снижает частоту рецидивов.

С учетом современного понимания патогенеза и патоморфологии ХП целесообразно применять Лонгидазу не только в терапии этого заболевания, но и с целью профилактики фиброзных изменений в предстательной железе.