Введение. Отчеты ВОЗ демонстрируют неизменный рост заболеваемости туберкулезом, смертности и коморбидности с инфекцией вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) [1]. В 2015 г. в мире туберкулезом заболели 10,4 млн человек, умерли от него 1,8 млн, из них 0,4 млн были ВИЧ-инфицированными [1]. Эпидемическая ситуация по туберкулезу в целом тщательно анализируется в регионах и экспертами ВОЗ, однако эпидемиологические показатели по внелегочному, в частности мочеполовому, туберкулезу (МПТ) остаются алогично парадоксальными [2–12], что объясняется как сложностью диагностики и нехваткой специалистов, так и разночтением основных понятий и классификаций [3, 9, 11]. Неоптимальная эмпирическая терапия, проводимая больным циститом и/или пиелонефритом, делает невозможным патоморфологическую верификацию МПТ, а также резко снижает эффективность бактериологических методов выделения возбудителя туберкулеза [13–25].

Туберкулиновые пробы – внутрикожная с 2 ТЕ (проба Манту) и подкожная провокационная с 20–50–100 ТЕ (проба Коха) – долгое время считались базовыми в диагностике туберкулеза любых локализаций. Появление в 2011 г. отечественной разработки – аллерген туберкулезный рекомбинантный – диаскинтеста (ДСТ) позволило дифференцировать поствакцинную и инфекционную аллергию у детей; ДСТ показал хорошие результаты как скрининговый метод при туберкулезе органов дыхания и широко используется во фтизиатрии и фтизиопедиатрии [26–29].

После расшифровки в 1998 г. генома M. tuberculosis появилась возможность использовать отдельные специфичные для этой бактерии белки для диагностики туберкулеза. Interferon-gamma release assay (IGRA)-тесты (QuantiFERON-TBGold, TB.SPOT.test) – современные методы выявления латентной туберкулезной инфекции, положительные результаты которых ассоциированы с процессом активного размножения M. tuberculosis. TB.SPOT.test основан на количественной оценке сенсибилизированных Т-лимфоцитов в ответ на стимуляцию пептидными антигенами, которые присутствуют в нуклеотидной последовательности M. tuberculosis, но при этом отсутствуют у всех штаммов BCG и большинства нетуберкулезных микобактерий [30–32]. Подчеркиваем, IGRA-тесты показывают только наличие в организме M. tuberculosis, т.е. инфицирование, но отнюдь не говорят о развитии заболевания, тем более о какой-либо локальной форме туберкулеза (например, мочеполовом). Широкое использование IGRA-тестов ограничивает их высокая стоимость, многократно превышающая таковую ДСТ. Разумеется, скриниговый метод должен быть доступен всем слоям населения, поэтому фармакоэкономическая составляющая также важна.

Мы поставили цель изучить возможность применения ДСТ в качестве скрининга у фтизиоурологических больных.

Материалы и методы. В исследование были включены 197 пациентов, поступивших с целью дифференциальной диагностики в отделение внелегочных форм туберкулеза Новосибирского научно-исследовательского института туберкулеза в 2014–2016 гг.

Все больные были госпитализированы по направлению противотуберкулезных диспансеров. В отделении пациентам проводили комплексное фтизиоурологическое обследование, на основании которого МПТ подтверждали либо исключали. Диагностическую кожную пробу с аллергеном туберкулезным рекомбинантным выполняли на догоспитальном этапе.

Среди обследованных были 102 (51,8%) женщины и 95 (48,2%) мужчин. Средний возраст пациентов составил 46,7±1,3 года.

По результатам проведенного обследования больные были распределены в две группы:

• 1-я группа – больные активным МПТ – 72 (36,6%) человека;
• 2-я группа – больные хроническими заболеваниями органов мочеполовой системы, госпитализированные в отделение с подозрением на МПТ, у которых после комплексного фтизиоурологического обследования диагноз был исключен – 125 (63,4%) человек.

В большинстве (48; 66,7%) случаев диагноз активного МПТ был установлен на основании совокупности данных анамнеза, клинико-рентгенологических и лабораторных исследований. Бактериологически МПТ был верифицирован у 20 (27,8%) пациентов.

В 4 (5,5%) случаях диагноз подтвержден результатами патоморфологического исследования.

Все статистические расчеты выполнены в программе Statistica 8. Для сопоставления соотношений между положительными и отрицательными реакциями пробы Коха и ДСТ использовали критерий χ2; различия считали статистически значимыми при p<0,05.

Результаты. Среди 72 больных активным МПТ были 39 (54,2%) женщин и 33 (45,8%) мужчины. У 59 (81,9%) обследованных заболевание было выявлено впервые, обострение диагностировано в 9 (12,5%) наблюдениях, рецидив МПТ был зарегистрирован у 4 (5,6%) пациентов.

Согласно классификации МПТ, у 35 (48,6%) больных выявлен туберкулез мочевой системы, у 21 (29,2%) – туберкулез половых органов. У мужчин генитальный туберкулез регистрировали чаще, чем у женщин, – в 13 (61,9%) и 8 (38,1%) наблюдениях соответственно. Генерализованный МПТ (одновременное поражение органов мочевой и половой систем) установлен у 16 (22,2%) обследованных.

Тест с аллергеном туберкулезным рекомбинантным в 1-й группе был выполнен 58 (80,5%) пациентам. У 37 (63,8%) человек результат был положительным, у 21 (36,2%) – отрицательным.

Подкожная провокационная проба Коха была проведена 51 (70,8%) пациенту с активным МПТ. В 41 (80,4%) наблюдении зарегистрирована положительная реакция на подкожное введение 50 ТЕ туберкулина, в 7 (13,7%) – сомнительная и только в 3 (5,9%) – отрицательная.

Таким образом, чувствительность ДСТ у больных активным МПТ составила 63,8%. Результат чувствительности подкожной провокационной туберкулиновой пробы оказался выше – 80,4%, на уровне отчетливой тенденции (χ2=3,67; p=0,055).

По техническим причинам не удалось всем больным активным МПТ выполнить одновременно ДСТ и пробу Коха; такое совокупное обследование проведено 38 пациентам. Положительный результат ДСТ был зарегистрирован у 25 человек, пробы Коха – у 31. Соответственно, чувствительность диагностических тестов у этих пациентов практически коррелировала с результатами группы активного МПТ в целом и составила 65,8% у ДСТ и 81,6% у пробы Коха (χ2=2,44; p=0,118).

Среди пациентов 2-й группы были 69 (55,2%) женщин и 56 (44,8%) мужчин. В этой группе преимущественно были диагностированы неспецифические инфекционно-воспалительные заболевания органов мочеполовой системы – 105 (84%) пациентов. Из них каждому третьему больному был установлен диагноз «пиелонефрит» – 38 (36,2%) человек.

Диаскинтест во 2-й группе был выполнен в 72 (57,6%) случаях, из них в 45 (62,5%) результат оказался ложноположительным, что свидетельствует о низкой специфичности ДСТ в отношении МПТ у взрослых.

Подкожная провокационная туберкулиновая проба проведена 106 пациентам данной группы. В 97 (91,5 %) случаях результат расценен как отрицательный, в 9 (8,5%) – как сомнительный.

Соответственно, специфичность пробы Коха составила 91,5%, что свидетельствует о высокой диагностической ценности данного метода по сравнению с ДСТ – 37,5% (χ2=88,67; p<0,0001).

Так же как и в 1-й группе, дополнительно проанализированы результаты провокационных тестов у пациентов, которым при дифференциально-диагностическом обследовании выполнили обе пробы. Такое совокупное обследование проведено 63 больным. У 24 из них результат ДСТ был отрицательным, у 39 – положительным.

Проба Коха вновь продемонстрировала большую специфичность: отрицательный результат был зарегистрирован у 58 больных, положительный – лишь у 5.

Специфичность внутрикожной пробы с туберкулезным рекомбинантным аллергеном составила 38,1%; специфичность пробы Коха оказалась в 2,5 раза выше – 92,1% (χ2=40,37; p<0,0001).

Обсуждение. Сопоставление чувствительности ДСТ и подкожной провокационной туберкулиновой пробы Коха у взрослых больных активным МПТ выявило большую информативность традиционного метода диагностики: чувствительность пробы Коха составила 80,4%, ДСТ – 63,8%.

Специфичность пробы Коха составила 91,5%, что позволяет по-прежнему считать подкожную провокационную туберкулиновую пробу важной в дифференциальной диагностике МПТ и неспецифических урогенитальных инфекций.

Высокий процент положительных результатов ДСТ у больных хроническими инфекционно-воспалительными заболеваниями мочеполовой системы обусловил низкую специфичность теста – 37,5%. Известно, что аллерген туберкулезный рекомбинантный в стандартном разведении продуцируется генетически модифицированной культурой E. coli BL21(DE3)/pCFP-ESAT. Поскольку E. coli играет ведущую роль в развитии инфекций мочевыводящих путей, можно предположить, что положительные результаты обусловлены перекрестным иммунологическим ответом организма на антигены E. coli, которые могут присутствовать в составе ДСТ; эта гипотеза требует дальнейшего изучения.

Статистически значимых отличий в результатах определения информативности диагностических тестов при одновременном их выполнении у одного пациента или в целом в когорте не выявлено.

Заключение. Диаскинтест может быть использован в скрининге мочеполового туберкулеза, однако положительный его результат не может служить основанием для установления диагноза, а только служит поводом для углубленного фтизиоурологического обследования с использованием дополнительных провокационных проб, в частности пробы Коха, которая показала высокую диагностическую ценность.