Введение. В настоящее время хронический простатит/синдром хронической тазовой боли (ХП/СХТБ) рассматривается как мультидисциплинарная проблема [1, 2]. Показано, что клиническая картина этой нозологии разворачивается на фоне системного метаболического дисбаланса, включающего нарушения энергетического, углеводного, липидного обменов, развитие окислительного стресса и т.д. [3, 4]. Частный случай ХП/СХТБ, невоспалительная форма хронического абактериального простатита (ХАП III Б), протекает с более интенсивными болями и более выраженными нарушениями метаболизма, чем воспалительная форма ХАП (ХАП III А). Предположено, что одной из возможных причин болей у пациентов с ХАП III Б является хроническая ишемия предстательной железы, обусловленная обеднением артериального кровотока [5].

Как показали исследования, эндотелиальная дисфункция (ЭД), являясь системным патологическим состоянием, связана с нарушением микроструктуры и секреторной функции эндотелиальных клеток, одной из наиболее значимых тканевых систем сосудистого русла. Свои эффекты эндотелий реализует посредством выделения вазоактивных веществ, вазодилататоров (оксид азота, простациклин, брадикинин) и вазоконстрикторов (эндотелин, свободные радикалы кислорода, тромбоксан А2, ангиотензин II) [6]. Местом генерации и секреции этих вазоактивных молекул в сосудах являются клетки эндотелия, пограничное расположение которых обеспечивает им ключевую роль в регуляции сосудистого тонуса и реологии крови. На люминальной мембране эндотелиальных клеток находятся специфические механорецепторы сдвига, реагирующие на изменение скорости кровотока, и хеморецепторы ацетилхолина, брадикинина, ангиотензина, цитокинов и др. Выделяясь через базальную и люминальную мембраны, вазоактивные вещества прямо взаимодействуют с эффекторными клетками интимы и медии сосудов, с клетками крови, чем и определяется их регулирующее влияние на тонус гладких мышц и структуру сосудистой стенки, соответственно, на локальную и системную гемодинамику [6]. Таким образом, ЭД является одним из основных факторов, обусловливающих гипоксию на клеточном и тканевом уровнях. Помимо этого в регуляции гемостаза,
тонуса сосудов и кровяного давления принимают участие важнейшие протеолитические системы
крови — калликреин-кининовая (ККС) и ренинангиотензиновая (РАС), регулирующие синтез и
деградацию брадикинина и ангиотензина II [7, 8]. Тем не менее до сих пор остается неясным: нарушение каких метаболических путей, протеолитических и медиаторных каскадов приводит к
дисфункции эндотелия?

Целью нашего исследования стала оценка молекулярных механизмов развития ЭД у пациентов с невоспалительной формой ХАП.

Материалы и методы. В исследование включены 32 пациента с ХАП III Б. Возраст больных варьировался от 18 до 50 лет, длительность заболевания — от 5 до 14 лет. Диагноз устанавливали стандартными методами, рекомендованными Европейской ассоциацией урологов [9]. Контрольную группу составили 30 практически здоровых мужчин.

Эндотелиальную вазомоторную функцию оценивали по данным, полученным при выполнении
окклюзионной брахиальной пробы (ОБП). По степени изменения диаметра плечевой артерии и
скорости кровотока в условиях окклюзии судили о состоянии эндотелийзависимой вазодилатации
(ЭЗВД) [10].

До и после выполнения ОБП в сыворотке крови определили основные показатели протеолитических систем крови: активность калликреина и содержание прекалликреина после отделения от других сериновых протеиназ с помощью ионообменной хроматографии на диатиламиноэтил-сефадексе А-50 по скорости гидролиза N-бензоил-1-аргинин этилового эфира [11]; общую аргининэстеразную
активность (ОАЭА) по отношению к N-бензоил1-аргинин этиловому эфиру, характеризующую активность трипсиноподобных протеиназ [12]; ингибиторную активность α2-макроглобулина (α2-МГ) и α1-протеиназного ингибитора (α1-ПИ) унифицированным энзиматическим методом [13]; общую эластазоподобную активность (ОЭА) по скорости гидролиза N-третбутоксикарбонил-аланин-р-нитрофенилового эфира [14] и активность лейкоцитарной эластазы (ЛЭ) [15]; активность ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) с использованием в качестве субстрата фурилакрилоилфенилаланилглицилглицина [16].

Обработка полученных данных проведена общепринятыми методами медицинской статистики
с использованием U-критерия Манна–Уитни и пакета прикладных программ Statistica 6.1.
Статистически достоверными считали отличия, соответствующие оценке ошибки вероятности р <
0,05 [17].

Результаты. По результатам ОБП все пациенты были разделены на две группы. В 1-ю группу
(n=11) включены пациенты с сохранной сосудодвигательной функцией эндотелия, во 2-ю (n=21) –
пациенты с признаками ЭД.

Результаты исследования показали, что до выполнения ОБП исследуемые показатели протеолитической активности крови достоверно различались как между группами, так и по сравнению с контролем (см. таблицу).

Таблица. Основные показатели протеолитических систем крови до и после выполнения ОБП (M±m).

Нарушение ЭЗВД у больных с ХАП III Б сопровождалось увеличением в сыворотке крови активности калликреина (+64,7%) и снижением содержания прекалликреина (-16,3%) по сравнению с аналогичными показателями больных 1-й группы. Кроме того, у них отмечено снижение активности
ЛЭ (-51,4%) и АПФ (-56,6%) по сравнению с таковым у больных с ХАП III Б, без ЭД. Остальные
показатели протеолитических систем крови у больных 1-й и 2-й групп были сопоставимыми.

Диаметр сосуда больных 1-й группы после окклюзии увеличился на 17,1% (p<0,05). При этом
отмечено увеличение активности калликреина (+81,1%) и содержания прекалликреина (+20,1%) на фоне снижения активности АПФ (-41,5%) по сравнению с соответствующими показателями до окклюзии. Остальные изучаемые показатели после ОБП не менялись (см. таблицу).

У пациентов 2-й группы после пробы с реактивной гиперемией диаметр плечевой артерии по сравнению с таковым до окклюзии не изменился. При этом активность калликреина не изменилась, а активность АПФ, напротив, увеличилась (+80,7%) по сравнению с таковой до ОБП, что свидетельствует о накоплении ангиотензина II и снижении содержания брадикинина, а следовательно, о преобладании вазоконстрикторов. Обращает на себя внимание снижение суммарной активности
трипсиноподобных протеиназ (-29,5%) и увеличение активности ЛЭ (+36%).

Обсуждение. Вазоактивные системы крови (ККС и РАС) играют ведущую роль в реализации молекулярных механизмов гомеостаза при патологических состояниях разного генеза [18, 19]. Анализ
резервных возможностей ККС и РАС на основе определения главных показателей этих систем до
и после ОБП позволяет оценивать адаптивные возможности ведущих протеолитических систем крови и устанавливать роль отдельных белков и ферментов в развитии ЭД. Полученные нами результаты свидетельствуют о наличии дисфункции эндотелия при ХАП III Б, проявляющейся интенсивным калликреинообразованием, которое, как известно, приводит к накоплению вазодилататора брадикинина – медиатора боли и воспаления. По существующим представлениям, следствием этого процесса является инициация комплекса патофизиологических нарушений: боль, расстройства гемодинамики, нарушения микроциркуляции, увеличение сосудистой проницаемости [20].

В нашем исследовании активность ЛЭ в 1-й группе была выше, чем во 2-й, что является отражением, возможно, повреждения эндотелия и развития гемодинамических нарушений, поскольку этот фермент способен повреждать тканевые и плазменные белки, в том числе факторы свертывания, фибринолиза, комплемента и ККС [21].

В контрольной группе результаты ОБП показали отсутствие признаков нарушения функций
эндотелия: реакция сосудов на временное ограничение кровотока выражалась в увеличении на
13,2% диаметра плечевой артерии относительно исходного уровня. В физиологических условиях факторы, обеспечивающие дилатацию и констрикцию, находятся в состоянии динамического
равновесия. В ответ на механическое воздействие на сосуд это равновесие нарушается в сторону увеличения активности факторов дилатации, что подтверждается достоверным повышением активности калликреина (+29%) при одновременном достоверном снижении активности его специфического ингибитора – α2-МГ (-21,4%) – в контрольной группе по сравнению с соответствующими показателями до ОБП. Остальные показатели ККС после ОБП не изменялись. Активность ключевого фермента, регулирующего давление, – АПФ после ОБП достоверно снижалась на 30%.

Таким образом, физиологическая реакция на окклюзию характеризуется увеличением активности калликреина – фермента, освобождающего из высокомолекулярного кининогена вазоактивный нонапептид брадикинин, снижением контроля над активностью этого фермента со стороны пула ингибиторов (α2-МГ и α1-ПИ). Кроме того, после окклюзии активность АПФ, разрушающего брадикинин и освобождающего ангиотензин II, также снижается. Как следствие – физиологическое равновесие между вазоконстрикторными и вазодилатационными факторами смещается в пользу последних, поскольку после окклюзионной пробы в крови, по-видимому, увеличивается содержание брадикинина – мощного вазодилататора, и снижается содержание ангиотензина II – мощного вазоконстриктора.

Подобная реакция отмечена и в 1-й группе пациентов. В ответ на действие прессорного фактора у
больных с невоспалительной формой СХТБ III Б, не осложненной нарушением функций эндотелия, выявлена активация калликреинообразования и мобилизация неактивного предшественника – прекалликреина – из сосудистого эндотелия и тканевых депо, а также снижение активности АПФ.

Напротив, во 2-й группе после окклюзионной пробы отмечено увеличение активности АПФ и
лейкоцитарной эластазы, что ограничило активное кининообразование в ответ на окклюзию
и как следствие – стало причиной прогрессирующего ухудшении эндотелийзависимого расслабления сосудов при невоспалительной форме СХТБ, осложненной развитием дисфункции эндотелия.

В норме функция эндотелия определяется балансом противоположно действующих начал: усиление–ослабление сосудистого тонуса, агрегация–дезагрегация клеток крови, увеличение–уменьшение числа сосудистых клеток. В сосуде с “нормальным” эндотелием этот баланс сдвинут в сторону поддержания вазодилатации, однако при длительном воздействии повреждающих факторов (гипоксия, интоксикация, воспаление, гемодинамическая перегрузка и др.) происходит постепенное истощение и извращение компенсаторной “дилатирующей” способности эндотелия, преимущественным ответом эндотелиальных клеток на обычные стимулы становится вазоконстрикция и пролиферация.

У 65,6% пациентов с ХАП III Б отмечено развитие эндотелиальной дисфункции. Высокая частота ЭД при ХАП III Б может являться одним из важнейших патогенетических механизмов нарушения артериального кровотока. С учетом весьма небольшого диаметра артериальных внутриорганных сосудов малого таза, в частности в простате, можно предположить, что ЭД является одним из причинных факторов гипоксии органа и в конечном итоге – боли.

В ранее опубликованных нами работах было показано значительное снижение систолической
скорости артериального интрапростатического кровотока у пациентов с ХАП III Б, диагностируемое с достаточно высокой частотой [22, 23]. Новые данные, полученные нами об ЭД у этих пациентов, дополняют друг друга и позволяют с большей основательностью утверждать о возможной роли системных сосудистых патологических изменений в развитии СХТБ, ассоциированной с
простатой.

Для 34,4% пациентов с ХАП III Б развитие синдрома хронической тазовой боли реализуется через
механизмы, не связанные с нарушением функций эндотелия сосудов.

Заключение. Резюмируя вышеизложенное, можно предположить, что ЭД при невоспалительной форме ХАП простатита, вероятнее всего, связана с истощением адаптивного потенциала ККС
и РАС крови, что может в определенной мере влиять на развитие гемодинамических и гипоксических изменений в простате.

Хотя к настоящему времени нет четкого обоснования взаимосвязи нарушений локального и системного кровотоков при ХАП III Б, можно предполагать, что дисфункция сосудистого эндотелия опосредованно влияет на обеспечение адекватного кровоснабжения простаты, а ее развитие может быть одним из звеньев патогенеза ХАП III Б.