Определение и стадирование

Инцидентальный рак простаты (ИРП) – рак, выявленный при морфологическом исследовании ткани предстательной железы, удаленной во время трансуретральной резекции (ТУР) или открытой аденомэктомии, в случаях когда результаты предоперационной биопсии простаты не позволили выявить рак предстательной железы (РПЖ). По классификации TNM ИРП соответствуют две стадии: T1a и T1b. Стадия Т1а ставится в случае, если рак занимает менее 5% удаленной ткани, Т1b – более 5% [1].

Введение в диагностику определения уровня простатспецифического антигена (ПСА) в 1987 г. позволило выявлять большинство случаев РПЖ на ранней стадии. Так, наиболее часто (40–50%) в настоящее время диагностируют стадию Т1с, при которой РПЖ выявляется по результатам биопсии простаты, выполненной по поводу повышения уровня ПСА [2]. Стоит отметить, что с внедрением в практику определения содержания ПСА частота обнаружения ИРП снизилась в 3 раза [3].

Выявляемость ИРП

По различным данным, частота выявления ИРП колеблется от 3,3 до 12,0%. A. Argyropoulos и соавт. [4] среди 786 человек, которым была выполнена ТУР по поводу аденомы простаты, у 34 (4,3%) пациентов выявили ИРП. В исследовании [5] из 218 пациентов после ТУР у 13 (6,2%) был выявлен ИРП, причем у 8 пациентов – стадии Т1а и у 5 – Т1b. В работе [6] среди 392 прооперированных больных аденомой предстательной железы у 15 (4%) был обнаружен РПЖ. B. Tombal и соавт. [7] по результатам операций, проведенных 1648 пациентам с диагнозом «аденома предстательной железы», ИРП выявили у 182 (11%). По данным [8], среди 202 пациентов ИРП был диагностирован у 23 (11,38%), причем стадия T1a у 10 пациентов и T1b у 13. В исследовании [9] ИРП выявлен у 82 (12%) пациентов из 683. Количество пациентов со стадией T1a составило 50 (60,98%), стадией T1b – 32 (39,02%). Аналогичные исследования проводились R. Zigeuner и соавт. [10]. Ретроспективный анализ данных ТУР у 72 (6,4%) из 1127 больных аденомой предстательной железы позволил выявить ИРП. По данным H. Kanno и соавт. [11], ИРП стадии T1a был обнаружен у 23 (5,3%) из 430 пациентов с аденомой предстательной железы после выполнения ТУР. В работе L. Picurelli Oltra и соавт. [12] у 17 (3,38%) из 503 пациентов был обнаружен ИРП. В работах [13, 14] частота выявления ИРП составила 6 и 4,8% соответственно.

S. Voigt и соавт. [15] среди 1000 пациентов, которым выполнялась ТУР простаты (ПСА не более 20 нг/мл и объем удаленной ткани не менее 10 г) ИРП выявлен в 111 (11,1%) наблюдениях, причем у 34 (30%) пациентов диагностирована стадия T1b. По данным клиники урологии СГМУ с 1993 по 1999 г. среди 1532 пациентов, которым выполнена открытая аденомэктомия, у 117 (7,6%) выявлен ИРП [16].

Прогностические факторы ИРП

Частота выявления РПЖ при пункционной биопсии простаты колеблется от 10 до 50% [17–19]. ИРП зачастую выявляется у пациентов с подозрением на РПЖ, многим из них выполнялась биопсия простаты по поводу повышенного содержания ПСА, но рак не был диагностирован. Однако остается некоторая часть пациентов, у которых уровень ПСА был в пределах нормы. Так, в работе R. Zigeuner и соавт. [20] среди 2422 пациентов, подвергшихся оперативному лечению по поводу аденомы простаты, ИРП выявлен в 13% (314 пациентов) наблюдений, причем у 72 (22%) из них уровень ПСА был в пределах нормы. В исследовании [42] ИРП выявлен у 3,7% пациентов с нормальным уровнем ПСА. В работе A. Herranz и соавт. [21] среди 862 пациентов с гиперплазией простаты у 15% больных, которым выполнялась биопсия предстательной железы, раковых изменений выявлено не было, ИРП обнаружен в 6% наблюдений. Уровень ПСА был статистически выше в группе с обнаруженным РПЖ; кроме того, у пациентов с уровнем ПСА выше 10 нг/мл риск обнаружения РПЖ был выше. Также у пациентов с ранее выполнявшейся биопсией простаты риск обнаружения ИРП выше – 12 против 5% у пациентов, которым биопсия простаты не выполнялась [21]. В исследовании B. Helfandt и соавт. [22] среди 465 пациентов с гиперплазией простаты не было получено значимых различий в предоперационном ПСА у пациентов с ИРП и без него. Наблюдались, однако, отличия в послеоперационном уровне ПСА (2,4 против 1,7 нг/мл при ТУР и 4,1 против 1,1 нг/мл при открытой аденомэктомии) и в плотности ПСА (0,38 против 0,06 нг/мл/см3 после ТУР и 0,47 против 0,13 нг/мл/см3 при открытой аденомэктомии). В работу T. Dellavedova и соавт. [23] были включены 100 пациентов с гиперплазией простаты, у 7 (7%) из них в последующем выявлен ИРП. Средний уровень ПСА составил 7,6 нг/мл (0,72–27,00 нг/мл), у 39% пациентов исходный уровень ПСА был менее 4 нг/мл.

Биопсии простаты подвергались 40% пациентов, причем у 36% из них биопсия простаты выполнялась два и более раз. У 3 пациентов с ИРП уровень ПСА был в пределах нормы, еще 3 пациента характеризовались повышенным содержание ПСА и имели несколько «отрицательных» биопсий в анамнезе. Один пациент имел нормальный уровень ПСА и агрессивный вариант опухоли с баллом по Глисону 7. M. Froehner и соавт. [24] изучали значимость различных дериватов ПСА в качестве предиктора ИРП. В анализ были включены следующие параметры: общий ПСА, индекс ПСА, связанный ПСА, плотность ПСА, плотность связанного ПСА. Среди всех параметров наилучшим для прогноза ИРП стал индекс ПСА (AUC – 0,618 по сравнению с AUC для общего ПСА – 0,494). Также для группы Т1b значимым оказался уровень плотности связанного ПСА (AUC – 0,72 по сравнению с AUC для общего ПСА – 0,548).

Таким образом, имеющиеся данные не позволяют выделить существенных и однозначных прогностических факторов диагностики ИРП. В целом отмечается тенденция к увеличению уровня ПСА у пациентов с ИРП, подтвержденная, однако, не всеми исследованиями. Кроме того, риск выявления ИРП выше у пациентов, которым ранее выполнялись биопсии, что, скорее всего, связано с наличием у них повышенного уровня ПСА.

Прогнозирование прогрессирования ИРП

По данным крупного европейского исследования, проведенного до внедрения в практику определения уровня ПСА, включившего 23 288 пациентов с ИРП, специфическая 10-летняя смертность составила 26,6%, при этом не были представлены данные о стадии процесса (Т1а, Т1b), степени дифференцировки опухоли, уровне ПСА [25]. По данным B. Tombal и соавт. [7], из 182 больных ИРП лишь у 8% опухоли стадии T1a прогрессировали со средним временем наблюдения до установления факта прогрессирования 73 мес и у 29% пациентов опухоли стадии T1b прогрессировали в среднем в срок 17 мес. В другом исследовании, проведенном M. Allue Lopez и соавт. [26], из 40 больных ИРП (T1a – 16 больных, T1b – 24) рост опухоли не был зарегистрирован в группе T1a при среднем времени наблюдения 90 мес. В группе T1b прогрессирование наблюдалось у 12,5% пациентов со средним временем наблюдения до прогрессирования периода 70 мес.

При прогнозировании риска прогрессирования ИРП не уделяется внимания степени дифференцировки удаленной опухоли, которая, без сомнения, влияет на прогноз течения заболевания. U. Capitanio и соавт. [27], проанализировав данные 126 пациентов (уровень ПСА до и после операции, степень дифференцировки по Глисону), разработали прогностическую модель, которая позволяет оценить возможное наличие резидуальной раковой ткани в простате после аденомэктомии. Модель имеет прогностическую точность в отношении наличия резидуальной ткани рака простаты 83,2% и биохимического рецидива 87,5%. Кроме того, в результате анализа значимыми прогностическими факторами оказались лишь уровень ПСА после операции и сумма баллов по Глисону. Таким образом, стадии процесса Т1а и Т1b не оправдали себя в качестве прогностического фактора в отношении прогрессирования ИРП [27].

С учетом вышесказанного вопросы стадирования, ценности использования системы TNM и суммы баллов по Глисону не нашли своего однозначного решения, в связи с чем в настоящее время не существует единой оптимальной тактики определения прогноза развития ИРП.

Методы лечения ИРП

При выявлении у больных ИРП наибольшее распространение при их дальнейшем ведении и лечении получили активное наблюдение и выжидательная тактика, HIFU-терапия, трансуретральная резекция простаты, которую условно можно считать «радикальной», радикальную простатэктомию (РПЭ). Использование дистанционной лучевой терапии и брахитерапии не получило широкого распространения ввиду сравнительно более высокой частоты развития послеоперационных осложнений. Гормональная терапия не обладает преимуществами по сравнению с активным наблюдением и не может быть рекомендована пациентам с ИРП [28].

Активное наблюдение и выжидательная тактика.

С внедрением в широкую клиническую практику определения содержания ПСА на смену используемой в течение многих лет выжидательной тактики пришла стратегия активного наблюдения, когда врач-онкоуролог получил возможность определять тактику лечения в зависимости от уровня ПСА. По данным N. Masue и соавт. [29], после выполнения РПЭ 23 пациентам с ИРП у 12 (53%) рак не был обнаружен, у 10 (43%) пациентов диагностирована стадия pT2 и у 1 (4%) – pT3. В аналогичном исследовании [27] среди 106 пациентов с ИРП 59 (55,7%) стадии T1a и 47 (44,3%) стадии T1b, после радикальной простатэктомии у 20 (18,8%) пациентов не обнаружили опухоли pT0, у 79 (74,6%) обнаружен РПЖ стадии pT2 и у 7 пациентов – pT3. На основании вышесказанного можно заключить, что в 20–50% случаев первичная опухоль не обнаруживается, однако остается определенная вероятность обнаружить злокачественную опухоль вплоть до стадии T3.

По данным S. Ahmad и соавт. [30], в группе из 60 пациентов с ИРП (pT1a – 18 и pT1b – 42) в отношении 51 было избрано активное наблюдение, 10-летняя выживаемость составила 84%, специфическая смертность – 9,7%. В работе [31], посвященной изучению пациентов с опухолями стадии T1a, 10-летняя выживаемость составила 96 и 94% соответственно для новообразований со степенью дифференцировки G1 и G2. Безметастатическая выживаемость составила 92 и 78% соответственно [31]. Аналогичные различия в плане риска прогрессирования опухоли в зависимости от степени дифференцировки отмечены и в других исследованиях [32, 33]. В работе [34] в группе из 47 пациентов, за которыми осуществлялось активное наблюдение, 72,5% оно было продолжено и лишь у 27,5% выявлено прогрессирование опухоли. Средний период наблюдения составил 37 мес. В группе T1a значимыми факторами прогноза стали уровень ПСА после операции и степень дифференцировки опухоли, в группе T1b — лишь уровень ПСА после операции [34]. Таким образом, возможность контроля содержания ПСА позволяет объективно оценивать степень и риск прогрессирования опухоли. Активное наблюдение может использоваться в качестве метода лечения пациентов с ожидаемой продолжительностью жизни менее 10–15 лет, высокой степенью дифференцировки опухоли и низким уровнем ПСА после ТУР простаты [35].

«Радикальная» трансуретральная резекция простаты.

M. Morita и соавт. [36] оценили эффективность «радикальной» ТУР-простаты, которая выполнялась после первичной ТУР, при которой был выявлен ИРП. Среди 51 пациента, у которого был диагностирован ИРП, проводился мониторинг уровня ПСА. Только у 3 пациентов отмечено повышение уровня ПСА. У остальных 48 пациентов ПСА оставался на нормальных значениях – до 0,1 нг/мл в 24 наблюдениях и до 0,4 нг/мл в 3 наблюдениях. Вероятность отсутствия рецидива составила 100% в группе с низким онкологическим риском, 94,7% – с умеренным и 88,2% – с высоким риском.

Таким образом, ТУР может использоваться для лечения больных ИРП. Кроме того, ТУР возможно выполнять повторно больным, которым установлен диагноз «рак простаты», с целью удаления максимального объема ткани простаты. Необходимо проведение дополнительных исследований для оценки потенциала данной методики.

HIFU-терапия. В настоящее время практически в 100% случаев сеансу HIFU-терапии предшествует ТУР простаты, которая выполняется с целью снижения риска острой задержки мочеиспускания, уменьшения размера предстательной железы, что в результате приводит к снижению ПСА до минимального уровня (ПСА надир) и повышению радикальности лечения [37]. К. Шосси и соавт. [37] провели сеанс HIFU-терапии 52 пациентам с диагностированным ИРП. Средний уровень ПСА надир у них равнялся 0,06 нг/мл, что говорит об эффективности проведенного лечения.

Таким образом, HIFU является одним из возможных эффективных методов лечения в случае выявления ИРП.

Радикальная простатэктомия. Выполнение РПЭ после предшествующей ТУР простаты сопряжено с дополнительными техническими трудностями, возникающими при мобилизации простаты, выделении сосудисто-нервного пучка, связанными с выраженными парапростатическими рубцовыми изменениями, изменениями анатомии фасциальных пространств [38, 39]. Однако результаты ряда исследований свидетельствуют о том, что технические трудности не ухудшают функциональных результатов операции. Так, в работе [40] качество мочеиспускания, эректильная функция были сравнимы с таковыми в контрольной группе (стандартная позадилонная РПЭ без предшествующей ТУР простаты). Время между ТУР простаты и РПЭ также не влияло на качество удержания мочи. У 81% (из 62) пациентов, которым была выполнена РПЭ после ТУР, не было необходимости в использовании мужских прокладок уже в течение первого года, в контрольной группе – у 82% (из 62 пациентов). Эффективность нервосберегающей операции в плане возможности осуществить половой акт в основной группе составила 76% (19 из 25), в контрольной – 80% (20 из 25). Продолжительность операции, время нахождения в стационаре, длительность дренирования мочевого пузыря катетером также суще-

ственно не различались. Положительный хирургический край выявлялся чаще в группе ТУР и составил 19 против 13%. По данным R. Colombo и соавт. [39], прооперировавших 109 пациентов (88 ТУР и 21 позадилонная аденомэктомия), выполнение РПЭ было сопряжено с некоторыми техническими трудностями, что в результате привело к увеличению продолжительности операции в среднем на 10 мин. Частота удержания мочи составила 86% (и 96% в контрольной группе РПЭ без предшествующей ТУР простаты), удовлетворительная эректильная функция – в 12%. J. Jaffe и соавт. [41] представили результаты лапароскопической РПЭ после ТУР. Средний объем кровопотери, количество трансфузий, объем простаты, частота повторных операций были одинаковыми в обеих группах. Среднее время пребывания в стационаре в группе ТУР+РПЭ составило 6,5±3,0 дня, в группе РПЭ – 5,29±2,3 дня. Средняя продолжительность операции оказалась выше в группе ТУР+РПЭ – 179±44 против 171±38 мин. Значимые различия имелись в частоте обнаружения положительного хирургического края: 21,8% в группе ТУР+РПЭ против 12,6% в группе РПЭ. В целом осложнения в группе после ТУР встречались чаще – 53 против 29% [41]. Увеличение частоты выявления положительного хирургического края, вероятнее всего, связано с техническими трудностями при выделении простаты. Так, по данным [39], выраженный фиброз наблюдался в 26% наблюдений, что создавало необходимость удаления простаты двумя и более фрагментами. Таким образом, использование открытой и лапароскопической РПЭ обеспечивает высокую эффективность в отношении безрецидивной выживаемости и смертности, сходную с аналогичными показателями при локализованных формах рака простаты, выявленных при биопсии простаты. Выполнение операции сопряжено с некоторыми техническими трудностями и незначительно удлиняет время операции. Данное оперативное пособие должно выполняться опытным хирургом.

Заключение. Частота выявления ИРП составляет 3,3–12,0%. В настоящее время при выявлении ИРП отсутствуют эффективные факторы его прогнозирования. Наиболее значимыми факторами прогнозирования ИРП считаются уровень ПСА более 10 нг/мл, неоднократно выполняемые ранее биопсии простаты, плотность ПСА до операции. Стоит, однако, отметить, что у пациентов с выявляемым ИРП отмечается тенденция к более высокому уровню ПСА по сравнению с пациентами, у которых ИРП не выявлен. ИРП выявляется также и у пациентов с нормальным уровнем ПСА – от 22 до 39% наблюдений. Прогнозирование прогрессирования ИРП основано на стадии процесса T1a или T1b, причем считается, что опухоль стадии T1b в 10-летний период прогрессирует значительно чаще. Некоторые исследования отвергают влияние стадии T1a и T1b на прогрессирование опухоли и считают единственными значимыми факторам уровень ПСА после ТУР и сумму баллов по Глисону удаленной при ТУР опухолевой ткани.

Методы ведения и лечения больных ИРП варьируются от активного наблюдения, которое можно применять в случае выявления высокодифференцированной опухоли стадии T1a, до разнообразных оперативных методик, применяемых при лечении локализованного рака простаты (радикальная простатэктомия, «радикальная» ТУР простаты, HIFU, лучевая терапия и т.д.). Выполнение открытой и лапароскопической радикальной простатэктомии при выявлении ИРП после ТУР может быть сопряжено с дополнительными техническими трудностями, что может незначительно увеличить время операции (в среднем до 10 мин) и также повысить частоту выявления положительного хирургического края до 19–21,8%.