Введение. Криоаблация – это процесс локального замораживания тканей, позволяющий прицельно создавать зону некроза необходимой формы и размера для деструкции пораженной ткани и прилежащих по краю здоровых клеток.

История криотерапии берет свое начало со второй половины XIX в. и тесно связана с разработкой в физике низких температур. В 1845 г. Майкл Фарадей, смешивая жидкий углекислый газ и спирт под вакуумом, достиг температуры -110,5°С. В тот же период английский ученый J. Arnott применил низкие температуры в медицине. Большая часть его работ заключалась в использовании холода в качестве ане-
стезии. В его работах впервые описывается также применение аппликаций из морской воды и льда в лечении раковых заболеваний молочной железы и матки [1, 2]. В результате этих исследований J. Arnott отметил уменьшение болевой симптоматики, а также снижение частоты и интенсивности кровотечений.

В последующем в развитии криотерапии немаловажную роль сыграл эффект Джоуля–Томпсона (1852–1862): изменение температуры при медленном протекании газа под действием постоянного перепада давлений сквозь дроссель (пористую перегородку). Данный эффект – один из методов получения низких температур. Суть эффекта заключается в изменении температуры окружающей среды при расширении некоторых газов. Так, аргон при переходе из состояния высокого давления в низкое способен охлаждаться до -183°С. Криозонд представляет собой закрытый контур, и аргон возвращается в криомашину, откуда выходит в окружающий воздух. Гелий в тех же условиях, наоборот, нагревается до 70°С, позволяя производить активное оттаивание после каждого из циклов заморозки [3]. Так как газы инертны, они не представляют опасности для находящихся в операционной.

Современная криохирургия берет свое начало с работы I. Cooper и соавт. [4], в 1961 г. описавших изобретение криохирургического зонда с вакуумной термоизоляцией для лечения паркинсонизма. Первые попытки применения сверхнизких температур при раке простаты были сделаны в 1960-х гг. W. Soanes [5]. Первая криоаблация предстательной железы (ПЖ) была проведена в 1966 г. 
M. Gonder и соавт. с использованием одной криоиглы 26 Fr, введенной трансуретрально. Авторы использовали этот метод для лечения гиперплазии ПЖ [6]. В 1969 г. Flocks и соавт. из университета Айовы впервые выполнили трансперинеальную криоаблацию ПЖ [7]. В качестве крио-
агента использовали жидкий азот, контроль за абляцией осуществляли через открытый доступ или трансуретрально. В 1974 г. впервые была проведена криоаблация рака почки в эксперименте на животных [8]. Однако ввиду техниче-
ских трудностей – громоздкая конструкция криомашины, толстые криозонды – и отсутствия контроля за проведением процедуры метод не нашел широкого применения в клинической практике. Технический прогресс и появление новых лучевых методов исследования в 1980-х гг. возродили интерес к криохирургии. И уже в 1988 г. G. Onik и соавт. [9] опубликовали данные о контроле за процессом формирования ледяного шара при помощи УЗИ. В 1994 г. английским ученым F. Lee были разработаны и применены температурные сенсоры, которые обеспечивали точное достижение требуемой температуры криоаблации рака ПЖ под УЗ-контролем [10]. И уже в 1995 г. японскими учеными была выполнена чрескожная криоаблация опухоли почки у человека [11]. Разработка криохирургических машин третьего поколения, новых внутритканевых термодатчиков и систем подогрева уретры позволила контролировать и корректировать процесс лечения в режиме реального времени.

Криоаблация уже давно не экспериментальная методика. Американская урологическая ассоциация исключила криоаблацию из списка экспериментальных методов в 1996 г., а в 2009-м то же сделала и Европейская ассоциация урологов.

Аппаратура для выполнения криоаблации подверглась значительным усовершенствованиям. Сейчас используются криомашины 4-го поколения и криозонды диаметром 17G. С целью криоаблации используются газы аргон и гелий. Для того чтобы выполнить криоаблацию ткани опухоли, достаточно достичь температуры -40°С.

Основными эффектами, реализуемыми при воздействии на ткань низкой температуры, служат механический и осмотический, а также клеточная гипоксия. При криоаблации происходят денатурация белка вследствие дегидратации, переход внутриклеточной воды в экстрацеллюлярное пространство и разрыв клеточных мембран из-за образования кристаллов льда. Создается токсическая концентрация внутриклеточных компонентов; после быстрого замораживания и медленного оттаивания наступают термальный шок, сосудистый стаз, усиливается апоптоз [12–17].

В урологической практике криоаблация нашла широкое применение в лечении рака почки и рака ПЖ. Благодаря активному внедрению современных высокотехнологичных лучевых методов исследования выявляемость почечных новообразований возросла почти вдвое, причем выявленные образования у 50–55% больных бессимптомны, а их размеры не превышают 4 см [18]. Согласно современным рекомендациям Европейской ассоциации урологов, «золотым» стандартом при начальной стадии рака почки служит лапароскопическая или открытая резекция почки. Однако за последнее время все большее признание получают минимально инвазивные методы лечения, альтернативные общепринятым. Одним из наиболее эффективных среди них является криоаблация.

Показания к проведению криоаблации почки: небольшой размер опухоли (до 4,0 см); рак единственной почки при невозможности ее резекции; билатеральный рак и сопутствующая патология, которая служит противопоказанием к проведению радикального лечения; отсутствие региональных и отдаленных метастазов; множественные опухоли почек; единственная почка или снижение функции почек, а также двустороннее поражение. Криоаблации могут подлежать пациенты с высоким риском хирургического вмешательства либо пациенты, временно воздерживающиеся от открытого оперативного вмешательства. Криоаблация может также рассматриваться в качестве паллиативного, циторедуктивного лечения при метастатических опухолях почек. Противопоказанием к применению данной методики служат опухоли ворот почки или центральной зоны ввиду близкого расположения сосудов; опухоли, контактирующие с лоханкой или верхней третью мочеточника; наличие метастазов, за исключением случаев, когда криоаблация проводится с паллиативной целью.

Криоаблация может быть выполнена открытым, чрескожным и лапароскопическим доступами. В настоящее время открытый доступ используется редко ввиду своей травматичности [19]. Решение о конкретном виде доступа принимается с учетом локализации опухоли. Лучшие результаты криоаблации получены при экзофитном расположении опухоли, когда более 25% диаметра опухоли находятся в паранефральной клетчатке. Перкутанная криоаблация почки выполняется преимущественно при локализации опухоли по задней поверхности почки. Используется УЗ-контроль, при возможности – КТ-контроль. К безусловным достоинствам данного доступа относится возможность выполнения операции под местной анестезией без анестезиологического пособия. Данная методика имеет также стоимость ниже по сравнению с лапароскопическим доступом. Недостатками чрескожного доступа по сравнению с лапароскопическим служат худшая визуализация, сложность в своевременном обнаружении кровотечения и невозможность мобилизации почки во время операции.

В исследовании, проведенном G. Schmit и соавт. [20], сообщалось о 108 пациентах с опухолью почки более 3 см в диаметре, средний размер образования составлял 4,1 см. Всем пациентам криоаблация была выполнена чрескожным доступом. Средний срок наблюдения, включивший проведение компьютерной томографии с контрастированием и магнитно-резонансной томографии через 3 мес после проведения криодеструкции, составил 15 мес. У 105 (97%) пациентов данных за прогрессирование опухолевого процесса не получено. В 3 (3%) наблюдениях был выявлен рецидив образования, авторы связывали это с большим (более 7,0 см) размером опухоли [20].

В работе [21] 14 пациентам с опухолью единственной почки была выполнена перкутанная криоаблация, которая сопровождалась тремя циклами замораживания и оттаивания. Средний размер опухоли составил 3,1 см. 
Процесс криоаблации проходил под МР-контролем. Продолжительность операции составила в среднем 96,7 мин. 
В послеоперационном периоде осложнений отмечено не было, уровень креатинина оставался неизменным – 70–110 мкмоль/л. Средний период наблюдения составил 17 мес и включил проведение МРТ через 1, 3 и 6 мес, а затем каждые полгода. Трем пациентам потребовался повторный сеанс криоаблации ввиду неполной деструкции опухоли из-за развившегося интраоперационного кровотечения [21]. Как показали результаты этого исследования, криоаблация не влияет на функциональное состояние почки. Подтверждение тому было получено в работе A. Weisbrod и соавт. [22], которые проанализировали влияние чрескожной криоаблации на функциональное состояние един-
ственной почки. Под наблюдением находился 31 пациент с опухолью единственной почки. Десяти (32%) пациентам ранее было выполнено органосохраняющее оперативное пособие на почке. Средний размер образования составил 3 см, продолжительность наблюдения — 14 мес. В 29 (93%) случаях отмечено незначительное увеличение уровня креатинина крови на 0,1 мг/дл и снижение скорости клубочковой фильтрации на 4,7 мл/мин. Ни одному из обследованных пациентов не потребовался диализ. Средний койко-день составил 1 сут [22].

Кроме того, о результатах чрескожной криоаблации можно судить по работе C. Spreafico и соавт. [23]. Они выполнили чрескожную криоаблацию почки 37 пациентам. На 1-е сутки после операции пациентам проводили компьютерную томографию, контроль уровня креатинина крови. В последующем каждые 3 мес в течение первого года пациентам выполнялась МСКТ почек с контрастированием, в течение второго года периодичность наблюдения составила 1 раз в 6 мес. Средний размер опухоли составил 3,5 см. Осложнений во время и после операции не было, уровень креатинина крови не повышался. В 2 (5 %) наблюдениях потребовалось повторное проведение криоаблации ввиду прогрессирования заболевания. У 29 (8 1%) пациентов прогрессирования заболевания в последующие 3 мес после операции отмечено не было [23].

Результаты многолетних исследований позволили определить показания к выбору того или иного доступа при криоаблации почки. При расположении опухоли почки по задней или заднелатеральной поверхности рекомендовано выполнение ретроперитонеоскопической криоаблации, при расположении опухоли на передней и передне-медиальной поверхности более эффективен трансперитонеальный доступ [24]. Данная методика обладает рядом преимуществ: малоинвазивность, высокая точность расположения криозондов, мониторинг процесса замораживания–оттаивания в реальном времени, лучшая визуализация почки, соседних органов и опухоли, низкая частота развития местного рецидива.

По данным [25], лапароскопическая криоаблация наиболее целесообразна для пожилых пациентов с небольшими опухолями почек. Средний возраст пациентов в данном наблюдении составил 68,5 лет, средний размер опухоли – 
2,9 см. Всем 24 пациентам было проведено 2 цикла замораживания–оттаивания, при этом средняя температура внутри опухоли составила -70 °С, а по периферии – -40 °С. После операции провели мониторинг уровня креатинина сыворотки крови, а также компьютерную томографию через 3, 6, 12 и 24 мес, в последующем – ежегодно. В послеоперационном периоде у 1 (4 %) пациента развилась пневмония, еще у 1 (4 %) – некроз кожи в месте введения криозондов. Средний период госпитализации составил 
4 дня. У 21 (87 %) пациента в период наблюдения, который составил 42 мес, не было отмечено прогрессирования заболевания [25].

T. Klatte и соавт. [26] сравнили лапароскопическую криоаблацию и открытую резекцию почки. Местное прогрессирование опухоли констатировали в 8,5 и 1,9 % наблюдений после криоаблации и резекции соответственно. Частота развития осложнений оказалась выше после резекции почки – 23,5 против 17,0% после криоаблации, в частности, серьезных осложнений – 19,2 против 10,2%. При последующем анализе риск развития общих и серьезных осложнений при резекции почки по сравнению с криоаблацией почки был выше в 4,6 и 9,71 раза соответственно. На основании этих данных можно заключить, что криоаблация может быть альтернативой резекции почки пациентов, имеющих отягощенный соматический статус [26]. В другой работе [27] был проведен анализ послеоперационных осложнений, результатов лечения 41 пациента методом лапароскопической криоаблации опухоли почки и 82 пациентов методом открытой резекции почки. При среднем сроке наблюдения 33,6 мес безрецидивная выживаемость после лапароскопической криодеструкции составила 83 против 100%. Скорость клубочковой фильтрации после лапароскопической криоаблации снизилась на 7,8±3,1 мл/мин/1,73 м2, 
после открытой резекции почки — на 9,8±2,3 мл/мин/1,73 м2, 
что статистически значимо не различалось. В результате после трех лет исследования риск развития рецидивов после лапароскопической криоаблации определен на уровне 17% [27]. M. Desai и соавт. [28] сравнили результаты лечения пациентов, которым была выполнена лапароскопическая резекция почки и лапароскопическая криоаблация опухоли почки. Средний размер опухоли в обеих группах 
составил 3 см. Средний возраст пациентов в группе после лапарорезекции составил 60,6 года, в группе криоаблации – 65,6, исходный уровень креатинина – 90,1 против 106 мкмоль/л. В группе больных, перенесших лапароскопическую резекцию почки, осложнения встречались чаще и включали большую степень кровопотери и большую частоту отсроченных осложнений; местный рецидив диагностировали у 0,6% больных, медиана наблюдения составила 5,8 мес. В группе пациентов, перенесших лапароскопическую криоаблацию почки, местный рецидив регистрировали в 3% наблюдений при медиане наблюдения 24,6 мес [28].

Криоаблация рака ПЖ применяется и как первичное лечение, и в качестве спасительной (сальважной) терапии пациентов с локализованной формой заболевания в том случае, если последние не заинтересованы в сохранении эректильной функции. При помощи криоаблации ПЖ также возможно лечение рецидива рака после лучевой терапии. Как правило, криотерапию не проводят раньше, чем через 18 мес после лучевой терапии, а решение о ее начале принимается после выполнения контрольной биопсии ПЖ. Описано также применение криоаблации ПЖ при лечении местных рецидивов опухоли после радикальной простатэктомии, а также у больных местнораспространенным раком, получающих гормональную терапию, для предупреждения инфравезикальной обструкции или геморрагических осложнений.

Согласно Клиническим рекомендациям Европейской ассоциации урологов (2014), криоаблацию ПЖ рекомендуют использовать больным низкого (ПСА<10 нг/мл, клиническая стадия≤Т2а, Глисон≤6) или умеренного (ПСА≥10 нг/мл, или Глисон≥7, или клиническая стадия≥T2b) онкологического риска, которым не показана радиотерапия или радикальная простатэктомия, больным с выраженной сопутствующей патологией, больным неметастатическим РПЖ с ожидаемой продолжительностью жизни более 10 лет, которые, ознакомившись со всеми существующими методами лечения, предпочли именно криотерапию [29].

В США существует самый большой регистр, в который включены все центры криохирургии с их результатами лечения – COLD (Cryo On-Line Database). В 2009 г. Американская урологическая ассоциация опубликовала обновленные результаты первичной полной криоаблации ПЖ 3209 пациентов из 64 центров, входящих в COLD. Все пациенты, подвергшиеся криохирургическому лечению, были распределены согласно классификации риска D’Amico в группы низкого, умеренного и высокого риска. Биохимический рецидив определен согласно оригинальному определению ASTRO и PHOENIX (определение ASTRO биохимического рецидива подразумевает троекратный последовательный подъем уровня ПСА после его нормализации вследствие проведенного лечения; определение PHOENIX – превышение содержания ПСА в 2 раза против нормы). Контрольная биопсия выполнялась на усмотрение врача, однако наиболее часто в случаях, если у пациента отмечен рост ПСА. Недержание определялось как потребность в использовании разного рода прокладок, восстановление половой жизни – как способность к пенетрации с помощью или без. Средний период наблюдения составил 1,5 года. Из 3209 пациентов 806 проведена биопсия ПЖ. Рецидив заболевания констатирован у 120 пациентов (3,7% от общего числа, 15,0% из числа подвергнутых биопсии). У 11 (0,3%) больных отмечено образование кишечного свища в период от 6 нед до 12 мес после вмешательства, у 95 (5,3%) – недержание мочи. Из 548 пациентов, не утративших потенцию до лечения, у 181 (33%) она восстановилась в течение 12 мес после операции [30].

В настоящее время не существует общепризнанных рекомендаций по проведению сальважной (спасительной) криоаблации ПЖ. По мнению R. Babaian и соавт. [31], идеальным кандидатом для сальважной криотерапии служат пациенты с клинической стадией заболевания менее T2c, показателем по шкале Глисона ≤8, ПСА к моменту терапии <4 нг/мл и ПСА <10 нг/мл при выполнении дистанционной лучевой терапии (ДЛТ). Противопоказаниями к данному виду вмешательства служат объем ПЖ более 40 см3 (идеально 20–30 см3), распространение опухоли на семенные пузырьки и трансуретральная резекция (ТУР) ПЖ в анамнезе. В последнем случае криоаблация может приводить к некрозу уретры [31].

M. Ismail [32] провел анализ 100 пациентов, которым была выполнена сальважная криоаблация местного рецидива РПЖ после ДЛТ. До криоаблации 20% пациентов была выполнена лапароскопическая лимфаденоэктомия. Перед криоаблацией антиандрогены принимали 46% больных. Двенадцатимесячная выживаемость без биохимического рецидива составила 83%, через 24 – 72, через 36 мес – 59%. Пятилетняя выживаемость без биохимического рецидива (увеличение уровня ПСА выше 0,5 нг/мл) для групп больных с низким, средним и высоким риском составила 73, 45 и 11,00 % соответственно. Содержание ПСА менее 0,1 нг/мл 
через 3 мес было достигнуто 50% больных [32]. В литературе описаны наблюдения выполнения сальважной криотерапии 15 пациентам после радикальной простатэктомии. 
У 6 (40%) пациентов через 20 мес отмечено снижение уровня ПСА, у 9 (60%) – имело место прогрессирование заболевания (группа неудачного лечения), которая в этом исследовании была определена как повышение уровня ПСА более чем на 0,1 нг/мл от достигнутого уровня [33]. Таким образом, сальважная криоаблация ПЖ показана в случае местного рецидива рака ПЖ после ДЛТ; брахитерапии; HIFU; радикальной простатэктомии, но только в том случае, если местный рецидив виден при трансректальном УЗИ.

Анализ литературы выявил большой интерес к фокальной терапии рака ПЖ. Фокальная криоаблация занимает промежуточное положение между динамическим наблюдением и радикальным лечением рака ПЖ и сопровождается низкой частотой рецидивов и небольшим количеством осложнений [32]. Представлены результаты лечения 120 мужчин, перенесших фокальную криоаблацию в течение 12-летнего периода. После наблюдения в среднем 3,6 года у большинства (112 [93%] человек) из этих пациентов был стабильный уровень ПСА и отсутствовали признаки рака. При этом 72 пациента имели средний и высокий риск рецидива. Количество осложнений также было невелико, потенция сохранилась у 85% из числа тех, у кого она была до начала лечения. Все пациенты, если им ранее не проводилось хирургическое лечение, удерживали мочу. По мнению авторов, фокальная криоаблация по эффективности сравнима с другими методами лечения рака ПЖ, однако менее инвазивна и травматична и не вызывает серьезных осложнений [34].

Ряд клиник России также обладает опытом криоаблации ПЖ. Так, в клинике урологии МГМСУ в 2010 г. проведено лечение 23 пациентов. Средний возраст больных составил 71 год, уровень общего ПСА – 9,4 нг/мл, средний объем простаты – 42 см3, средняя скорость мочеиспускания – 12,2 мл/с, 
сумма баллов по шкале I-PSS – 10. У большинства пациентов диагностирована клиническая стадия T1с и T2, у 3 – 
стадия T3. Кроме того, хирург данной клиники обладают опытом проведения сальважной криоаблации ПЖ после лучевой терапии и брахитерапии. Никто из пациентов не был заинтересован в сохранении сексуальной функции. Одному пациенту отведение мочи осуществлено путем троакарной цистостомии, в 22 случаях мочевой пузырь дренировался катетером Фолея. Последний удаляли в среднем на 7-е сутки после криоаблации ПЖ. Через 6 мес после операции обследованы 12 пациентов. Одиннадцать больных полностью удерживают мочу, 1 пациент отмечает периодически ургентное недержание мочи, 3–4 эпизода в неделю. Средний уровень общего ПСА в крови пациентов после криоаблации составил 0,24 нг/мл. Сумма баллов по шкале I-PSS достоверно не увеличилась, составив 10 и 12 до и после криоаблации соответственно [35].

Наиболее частым осложнением криоаблации ПЖ считается эректильная дисфункция (ЭД), частота которой, по разным данным, превышает 80%. Развитие ЭД объясняется распространением «ледяного шара» за пределы ПЖ – в зону расположения сосудисто-нервных пучков. По данным B. Donnelly [31], через 3 года после криодеструкции ПЖ у 47% пациентов эректильная функция восстанавливается (из них у 13% – без специального лечения). Отхождение струпа слизистой уретры встречается в 3,8–23,0% наблюдений. Лечение данного осложнения заключается в антибио-
тикотерапии и обеспечении адекватного отведения мочи. Иногда катетеризация способствует спонтанному отхождению некротических тканей, но в ряде случаев с этой целью применяется ТУР ПЖ. Стриктура уретры или стеноз шейки мочевого пузыря редко формируется после криоаблации ПЖ при правильном использовании согревающего уретру катетера. Ректоуретральная фистула ранее чаще имела место у больных с рецидивом рака после лучевой терапии (0–3%), тогда как за последние 4–5 лет данное осложнение практически не встречается, что обусловлено высоким качеством изображения современных УЗ-аппаратов, а также рутинным размещением температурных датчиков в области передней стенки прямой кишки. Относительные противопоказания к проведению криодеструкции ПЖ аналогичны таковым при брахитерапии и включают предше-
ствующую ТУР ПЖ с наличием выраженного ТУР-дефекта ткани (значительно повышается риск образования струпа слизистой уретры и острой задержки мочи); наличие выраженной инфравезикальной обструкции, затрудняющей восстановление мочеиспускания; большой объем ПЖ; брюшно-промежностную резекцию прямой кишки по поводу рака в анамнезе, ректальный стеноз или другие серьезные заболевания прямой кишки.

Заключение. Криоаблация является альтернативным минимально инвазивным и достаточно эффективным методом лечения опухолей почек и рака простаты. Обладает высокой эффективностью в сочетании с малым количеством противопоказаний. В настоящее время более доступен перкутанный метод криоаблации опухоли почки. В свою очередь лапароскопическая криоаблация может быть альтернативой резекции почки только для пациентов, имеющих отягощенный соматический статус. Криоаблация ПЖ может применяться как первично, так и в случае рецидива опухоли после ДЛТ, радикальной простатэктомии. Благодаря усовершенствованию аппаратов для трансректального УЗИ, использованию криоигл меньшего диаметра (17 G), катетера для согревания слизистой уретры, а также температурных датчиков, число осложнений криодеструкции ПЖ не превышает такового при других минимально инвазивных видах терапии рака ПЖ. Сальважная криоаблация ПЖ оказывается более эффективной, чем динамическое наблюдение при лечении местных рецидивов, после лучевых методов терапии и сопровождается меньшим количеством осложнений, чем спасительная радикальная простатэктомия и гормонотерапия.