Введение. Гиперактивный мочевой пузырь (ГМП) – это симптомокомплекс, характеризующийся ургентностью, учащенным мочеиспусканием (более 8 раз в сутки) и ноктурией, что в ряде случаев сопровождается ургентным недержанием мочи [1]. Важным условием постановки такого диагноза является отсутствие доказанной инфекции мочеполового тракта или другого явного патологического процесса (эндокринологических, сердечно-сосудистых заболеваний и т.п.).

Современные эпидемиологические данные свидетельствуют о большой социальной значимости данного состояния. Так, в американском исследовании NOBLE – The National Overactive Bladder Evaluation (2003; [n=5204]) признаки ГМП определялись у 16,0% мужчин и 16,9% женщин [2].

Одно из крупнейших международных исследований, EPIC (n=19165), проведенное в пяти странах Европы, позволило выявить, что симптомы ГМП отмечали 10,8% мужчин и 12,8% женщин [3].

Известно также, что ГМП оказывает значительное влияние на качество жизни больных, нарушая ритмы сна и бодрствования, приводя к депрессии и социально дезадаптируя их [4].

Основной медикаментозной линией лечения гиперактивного мочевого пузыря являются М-холиноблокаторы [5]. В ходе ряда мультицентровых рандомизированных плацебо-контролируемых исследований была доказана высокая эффективность препаратов данной фармакологической группы. Одним из наиболее частых побочных эффектов лекарственных средств признается сухость во рту. В связи с этим предпочтение на сегодняшний день отдается селективным М-холиноблокаторам. В ходе доклинического изучения солифенацина сукцинат продемонстрировал высокую избирательность в отношении мускариновых рецепторов мочевого пузыря по сравнению с рецепторами, расположенными в других органах. Однако данных об эффективности и безопасности высоких доз (10 мг в сутки) солифенацина на сегодняшний день накоплено недостаточно.

Целью исследования стала сравнительная оценка эффективности и безопасности применения солифенацина в дозе 5 и 10 мг в сутки.

Материал и методы. В исследовании приняли участие 28 пациентов (17 женщин и 11 мужчин), средний возраст которых составил 41,3±6,7 года. Больные предъявляли жалобы на учащенное дневное и ночное мочеиспускание, ургентные позывы на мочеиспускание и эпизоды ургентного недержания мочи. По данным урофлоуметрии, ни у одного больного не было выявлено признаков инфравезикальной обструкции. Все пациенты были разделены на две группы. В 1-ю вошли 12 больных идиопатическим ГМП, во 2-ю (n=16) – нейрогенным ГМП. В течение 4 нед больные обеих групп получали солифенацин по 5 мг в сутки ежедневно. По окончании этого периода в зависимости от полученного эффекта у ряда больных (3 из 1-й группы и 10 – из 2-й) доза препарата была увеличена до 10 мг в сутки.

В данном режиме пациенты принимали препарат на протяжении 4 нед. В течение 3-го месяца терапии все больные использовали солифенацин в подобранных дозах. Продолжительность курса лечения составила 12 нед (см. рисунок).

Эффективность терапии оценивали по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) и данным 3-дневного дневника мочеиспусканий, заполненного накануне. На всех визитах проводили урофлоуметрию с контролем объема остаточной мочи.

Результаты. Через 4 нед приема солифенацина 5 мг субъективно все больные отметили улучшение своего состояния.

Объективно в 1-й группе через 4 нед лечения среднее число мочеиспусканий в сутки уменьшилось с 13,3±3,3 (9–20) до 11,1±2,0 (8–14). Число ургентных позывов в среднем снизилось с 2,3±0,7 (1–4) до 0,9±0,9 (0–2), число эпизодов ургентного недержания мочи – с 1,3±1,0 (1–3) до 0,3±0,5 (0–1), число эпизодов ноктурии – с 1,9±0,9 (0–3) до 1,3±0,9 (0–2). Выраженность симптомов по ВАШ уменьшилась с 8,5±1,3 (6–10) до 2,6±2,7 (0–7). Среднеэффективный объем мочевого пузыря увеличился с 114,2±37,3 (60–180) до 204,2±44,4 (140–300) мл.

Побочные эффекты в виде сухости во рту (2) и нарушения опорожнения кишечника (1) отмечены у 3 (25%) больных. Данные проявления были квалифицированы как незначительные и не потребовали отмены препарата.

Во 2-й группе через 4 нед лечения среднее число мочеиспусканий в сутки уменьшилось с 14,3±2,8 (9–20) до 12,3±2,1 (9–18). Число ургентных позывов в среднем снизилось с 2,6±1,0 (1–5) до 1,3±1,0 (0–3), число эпизодов ургентного недержания мочи – с 1,9±0,9 (0–4) до 1,1±0,9 (0–1), число эпизодов ноктурии – с 2,6±0,9 (1–4) до 1,7±1,0 (0–3). Оценка по ВАШ в среднем улучшилась с 8,7±1,1 (7–10) до 4,7±3,3 (0–10) балла. Среднеэффективный объем мочевого пузыря вырос с 110,6±31,5 (60–160) до 175,6±38,5 (120–240) мл (табл. 1).

Побочные эффекты в виде сухости во рту отмечены у 3 (18,8%) больных. Данные проявления были квалифицированы как незначительные и не потребовали отмены препарата.

На недостаточный лечебный эффект (по данным ВАШ) указали 3 (25%) больных 1-й группы и 10 (62,5%) – 2-й.

Данные исходных значений симптоматики больных представлены в табл. 2.

Динамика показателей на визитах 3 и 4 в 1-й группе больных, получавших солифенацин 5 мг и не потребовавших увеличения дозировки, представлена в табл. 3.

Изменения показателей пациентов 2-й группы, не потребовавших увеличения дозы, в динамике наблюдения (визит 2–4) представлены в табл. 4.

О побочных эффектах в виде сухости во рту легкой степени сообщили 1 (11,1%) из 9 больных идиопатическим и 2 (33,3%) из 6 пациентов с нейрогенным ГМП. Данные проявления не потребовали отмены препарата.

Динамика показателей на визитах 3 и 4 по сравнению с визитом 2 в 1-й группе больных идиопатическим ГМП, потребовавших увеличения дозировки и получавших солифенацин 10 мг, отражена в табл. 5.

Показатели на визитах 2–4 у больных 2-й группы, потребовавших увеличения дозировки, представлены в табл. 6.

На визите 3 о побочных эффектах в виде сухости во рту легкой степени сообщили 1 (33,3%) из 3 больных идиопатическим и 2 (20%) из 10 пациентов с нейрогенным ГМП. Трое (33,3%) больных 2-й группы отметили сухость во рту средней степени выраженности. Однако все пациенты предпочли продолжить лечение в прежних дозах.

На визите 4 только 2 (20%) из 10 больных с нейрогенным мочевым пузырем отметили сухость во рту легкой степени выраженности.

В ходе исследования мы не выявили ни одного случая появления клинически значимого объема остаточной мочи.

Обсуждение. Солифенацина сукцинат (1-азабицикло[2.2.2.]окт-8-ил (1S)-1-фенил-3,4-дигидро-1H-изоквинолин-2-карбоксилат) является специфическим конкурентным ингибитором мускариновых рецепторов, преимущественно М3-подтипа. В ходе доклинических исследований было установлено, что солифенацин характеризуется низким или полным отсутствием сродства к различным другим рецепторам и ионным каналам [6, 7]. Результаты in vitro показывают, что солифенацин обладает большей, чем толтеродин, оксибутинин, дарифенацин и атропин [6], селективностью к мочевому пузырю по сравнению со слюнной железой.

Эффективность солифенацина в дозах 5 и 10 мг изучена в нескольких двойных слепых рандомизированных контролируемых клинических испытаниях мужчин и женщин с синдромом ГМП.

Так, в исследовании F. Haab и соавт. [8] продолжительностью 1 год у 1633 больных ГМП оценивалась эффективность солифенацина 5 и 10 мг по сравнению с плацебо. Результаты показали безопасность и хорошую переносимость обеих доз препарата. Только 4,7% пациентов прекратили лечение вследствие побочных эффектов. Улучшение основных симптомов ГМП было отмечено у всех пациентов в течение 52 нед терапии. Удовлетворенность переносимостью и эффективностью солифенацина составили 85 и 74% соответственно [8].

В мультицентровом плацебо-контролируемом исследовании (n=634), проведенном японскими учеными, изучалась эффективность и безопасность 10 мг солифенацина для больных ГМП. Так, у 50% больных, получавших активный препарат, исчезли эпизоды ургентного недержания мочи и у 40% – количество мочеиспусканий в сутки не превышало 8 раз. При этом частота возникновения побочных эффектов, таких как сухость во рту и нарушения опорожнения кишечника, была сопоставимой с группой плацебо [9].

Данные, полученные в ходе мультицентрового проекта [10], показали, что 275 (46,5%) из 591 пациента потребовалось увеличение дозы солифенацина. Данная группа была рандомизирована на две подгруппы: в первой (n=140) дозу увеличили до 10 мг, во второй лечение продолжили в прежнем режиме. Уменьшение выраженности симптомов ГМП констатировали у всех пациентов, принимавших 10 мг солифенацина. А изменения по индексу ургентности, количеству микций и эпизодов недержания мочи в сутки достигли статистической значимости. Только 8 (5,7%) человек из первой подгруппы и 1 (0,7%) – из второй сообщили о новых случаях и/или усилении сухости во рту.

Проведенное нами исследование показало, что применение солифенацина 5 мг больными ГМП достоверно уменьшает число ургентных позывов, эпизодов ургентного недержания мочи, увеличивает среднеэффективный объем мочевого пузыря. Однако увеличение дозы потребовалось 3 (25%) больным с идиопатической формой ГМП и 10 (62,5%) – с нейрогенной. При сопоставлении данных оказалось, что пациенты, не удовлетворенные терапией солифенацином в дозе 5 мг в сутки, изначально имели более выраженную симптоматику ГМП, что проявлялось в статистически значимо большем количестве ургентных позывов, эпизодов недержания мочи и ноктурии. Дальнейший анализ выявил, что применение высоких доз солифенацина позволяет увеличивать эффективность лечения. Так, статистически значимая динамика была достигнута по всем оцениваемым симптомам.

Важно отметить, что лечение ГМП предполагает пожизненную терапию. Обязательными условиями для этого служат достижение высокого уровня эффективности и адаптации к возможным побочным явлениям препарата. Необходимо учитывать, что в ряде случаев на начальном этапе повышение дозы может повлечь усиление побочных эффектов. Так, 3 (10,7%) из 28 больных испытывали нежелательные явления на фоне приема 5 мг солифенацина, в то время как на фоне увеличенной дозы препарата 6 (46,2%) из 13 больных сообщили о сухости во рту на визите 3. Тем не менее при продолжительном применении солифенацина 10 мг частота нежелательных явлений имеет тенденцию к снижению. На визите 4 только 2 (15,4%) из 13 больных отмечали побочное действие лекарственного средства.

Заключение. Эффективность применения солифенацина в дозе 5 мг в сутки может быть достигнута 75% больных идиопатическим ГМП. И напротив, 62,5% пациентов с нейрогенным поражением требовались повышенные дозы (до 10 мг) препарата. Прием солифенацина 10 мг позволяет увеличивать эффективность лечения. Нежелательные явления (сухость во рту) могут усиливаться на фоне повышения дозы препарата, однако в течение месяца терапии побочные эффекты в большинстве случаев нивелируются.