Введение. Гиперактивный мочевой пузырь без детрузорной гиперактивности – это форма гиперактивного мочевого пузыря, при которой имеют место симптомы ургентного учащенного мочеиспускания, однако непроизвольные сокращения детрузора при цистометрии наполнения не определяются. По данным разных авторов, распространенность такого состояния среди больных гиперактивным мочевым пузырем составляет от 10 до 30% [1, 2]. Гиперактивный мочевой пузырь без детрузорной гиперактивности – наименее изученная форма заболевания, что, безусловно, отрицательно сказывается на результатах лечения этой категории больных.

За последние годы активно проводятся экспериментальные и клинические исследования, направленные на выяснение этиологии и патогенеза, разработку способов диагностики и лечения гиперактивного мочевого пузыря без детрузорной гиперактивности. Большое внимание уделяется изучению роли уротелия в развитии данного заболевания. Необходимо отметить, что исторически он считался простым барьером между мочой и детрузором. Однако оказалось, что уротелий представляет собой высокоспециализированную структуру, способную к метаболической секреции и участию в рефлексе мочеиспускания [3], обладает функциями, характерными для нервной ткани. В частности, оказалось, что клетки уротелия способны отвечать на механические и химические раздражители, выделяя собственные нейромедиаторы и факторы роста. Эти вещества, с одной стороны, действуют непосредственно на клетки детрузора, вызывая их расслабление, с другой – на чувствительные нервные волокна субуротелиального пространства, что приводит к неминуемому повышению чувствительности нервных волокон и запуску рефлекса мочеиспускания. Одним из таких «активных» веществ служит фактор роста нервов (ФРН, Nerve Growth Factor – NGF). Используя высокочувствительные и специфичные методы, удалось выделить этот белок из мочи. Есть данные, что концентрация ФРН в моче при функциональных нарушениях акта мочеиспускания, в частности при гиперактивном мочевом пузыре, может отличаться от этого показателя в норме [4–6]. Так, изменение уровня ФРН в моче отмечали как у больных гиперактивным мочевым пузырем без детрузорной гиперактивности, так и при наличии последней [7, 8]. Точный ответ на данный вопрос мог бы помочь в диагностике и выборе метода лечения пациентов с различными формами гиперактивного мочевого пузыря.

Целью настоящей работы стало оценить содержание ФРН в моче больных гиперактивным мочевым пузырем с детрузорной гиперактивностью и без нее, проходивших обследование и лечение в стационаре клиники.

Материалы и методы. В исследование были включены 39 пациентов с клинической картиной гиперактивного мочевого пузыря (23 женщины и 16 мужчин). Средний возраст больных составил 50,2 года (от 19 до 75 лет). Больные предъявляли жалобы на ургентные позывы к мочеиспусканию, эпизоды ургентного недержания мочи, на учащенное мочеиспускание в течение всего времени суток.

Обследование включило общий и биохимической анализ крови, микроскопическое и культуральное исследование мочи, УЗИ почек, мочевого пузыря и предстательной железы (у мужчин) с определением объема остаточной мочи, а также комплексное уродинамическое исследование. Последнее выполнено согласно стандартам, рекомендованным Международным обществом по удержанию мочи [9]. Число мочеиспусканий, их объем, число ургентных позывов на мочеиспускание и эпизодов ургентного недержания мочи учитывали, используя дневник мочеиспусканий, за период не менее 72 ч.

На основании данных цистометрии наполнения больные были разделены на две группы. Первую составили 18 больных гиперактивным мочевым пузырем без детрузорной гиперактивности (11 женщин и 7 мужчин), вторую – 21 больной с идиопатической детрузорной гиперактиностью (12 женщин и 9 мужчин). В контрольную группу вошли 11 человек (8 мужчин и 3 женщины) без симптомов патологии нижних мочевыводящих путей, их средний возраст составил 36,8 года (от 25 до 49 лет). Показатели клинических анализов крови и мочи, биохимического анализа мочи в трех группах статистически значимо не различались.

Все пациенты дали информированное согласие на проведение обследования.

Методика определения концентрации ФРН в моче. Концентрация ФРН в моче определена методом иммуноферментного сорбционного анализа (Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay, ELISA) c использованием набора NGF Emax ImmunoAssay System фирмы «Promega» (США), чувствительность определения ФРН – 7,8 пг/мл. Образцы мочи, собранной утром натощак, немедленно помещали в лед, но не замораживали. Охлажденную мочу центрифугировали при 3000g и 4°C в течение 10 мин. Две аликвоты не менее чем по 1 мл надосадочной жидкости поместили в пробирки типа «эппендорф» по 1,5 мл и подвергли шоковой заморозке при температуре не выше -80°C. Хранили замороженные образцы при -35°C. Другая часть мочи, отделенная от осадка, оставлена для определения уровня креатинина в данных образцах.

Замороженные аликвоты мочи разморозили при 4°C и определили в них концентрацию ФРН с помощью ELISA в соответствии с инструкцией к набору. Калибровочную кривую для расчета концентрации ФРН строили с использованием прилагаемого к набору стандартного образца ФРН с известной концентрацией в разведениях и по методике согласно инструкции. Определенную методом ELISA концентрацию ФРН нормализовали путем вычисления ее отношения к уровню креатинина мочи. Показатель ФРН/креатинин сравнили у пациентов всех трех групп.

Статистическая обработка данных проведена на основании критерия Стьюдента с использованием пакета статистических программ Statistica 8.0.

Результаты. У 8 пациентов с симптомами ургентного учащенного мочеиспускания (5 пациентов с идиопатической детрузорной гиперактивностью и 3 – с гиперактивным мочевым пузырем без детрузорной гиперактивности), а также у 1 обследованного контрольной группы выявлены аномально высокие концентрации ФРН в моче (от 167 до 191 пг/мл).

Такие показатели могут быть как симптомом какого-либо заболевания, связанного с аномально высокой продукцией и экскрецией ФРН, так и ошибкой в подготовке образцов. В связи с этим данные этих пациентов были исключены из статистической обработки.

Таким образом, концентрация ФРН в моче проанализирована у 31 пациента (15 с гиперактивным мочевым пузырем без детрузорной гиперактивности [9 женщин и 6 мужчин} и 16 с идиопатической детрузорной гиперактивностью [10 женщин и 6 мужчин], а также у 10 человек контрольной группы (8 мужчин и 2 женщины).

Самые низкие значения отношения ФРН/креатинин в моче были зарегистрированы у обследованных контрольной группы. Его среднее значение составило 0,2±0,06. У больных гиперактивным мочевым пузырем без детрузорной гиперактивности имела место тенденция к повышению показателя ФРН/креатинин на 50% по сравнению с контрольным значением 0,33±0,06, однако это различие было статистически незначимым (р>0,05). Самое высокое среднее значение отношения ФРН/креатинин в моче отмечено у пациентов с идиопатической детрузорной гиперактивностью – 6,04±0,9. Эти значения статистически значимо отличались от показателей представителей двух других групп (р<0,05).

Обсуждение. Фактор роста нервов представляет собой полипептид, относящийся к группе нейротрофинов. Он стимулирует рост симпатических аксонов и во многом определяет наличие или отсутствие симпатической иннервации [10].

За последнее время ФРН рассматривается в качестве медиатора, провоцирующего запуск патологических рефлекторных путей мочеиспускания, в которых принимают участие афферентные немиелинизированные С-волокна. Данная реакция, как известно, приводит к развитию симптомов ургентного и учащенного мочеиспускания [11, 12]. Повышение концентрации ФРН в задних корешках и ганглиях пояснично-крестцового отдела спинного мозга у животных после экспериментальной травмы спинного мозга коррелировало с высоким содержанием ФРН в моче и развитием у них детрузорной гиперактивности [11, 13, 14].

Данное наблюдение подтверждает тот факт, что длительное «пребывание» ФРН в моче каким-то образом провоцирует развитие непроизвольных сокращений детрузора [13–17].

По результатам проведенного нами исследования оказалось, что у пациентов с идиопатической детрузорной гиперактивностью показатель ФРН/креатинин в моче оказался статистически значимо выше, чем в контроле (р<0,05), тогда как в группе больных гиперактивным мочевым пузырем без детрузорной гиперактивности он не отличался от такового (р>0,05).

Полученные нами результаты в отношении уровня ФРН/креатинина у больных с идиопатической детрузорной гиперактивностью согласуются с данными других исследователей [18]. Так, ранее было показано повышение уровня ФРН в моче у больных с детрузорной гиперактивностью вследствие различных неврологических заболеваний и идиопатического характера [19].

В работе [20] авторы исследовали концентрацию ФРН в моче у 23 больных гиперактивным мочевым пузырем вследствие идиопатической детрузорной гиперактивности и сравнили ее с показателями 22 человек контрольной группы. Отмечено статистически значимое превышение показателя ФРН/креатинин в моче больных с детрузорной гиперактивностью.

В литературе представлены лишь отдельные исследования, касающиеся определения уровня ФРН у больных с гиперактивным мочевым пузырем без детрузорной гиперактивности. Так, H. Kuo и соавт. [19] показали, что отношение ФРН/креатинин в моче пациентов с сенсорной ургентностью (прежнее определение гиперактивного мочевого пузыря без детрузорной гиперактивности) (0,033±0,02) было даже ниже, чем в моче пациентов контрольной группы (0,041±0,026).

Принимая во внимание, что показатель ФРН/креатинин имеет низкие значения у больных с гиперактивным мочевым пузырем без детрузорной гиперактивности, можно предположить, что эта категория пациентов обладает иными, отличными от больных детрузорной гиперактивностью, механизмами формирования ургентности. С другой стороны, необходимо учесть тот факт, что ургентность как симптом трудно поддается описанию как врачами, занимающимися проблемой гиперактивного мочевого пузыря, так и пациентами с жалобами на выраженные сильные позывы к акту мочеиспускания, порой заканчивающиеся недержанием мочи. Возможно, пациенты с гиперактивным мочевым пузырем с и без детрузорной гиперактивности по-разному оценивают сильно выраженные позывы к акту мочеиспускания. Так, больные детрузорной гиперактивностью имеют истинную ургентность вследствие непроизвольных сокращений детрузора. В то же время больные без детрузорной гиперактивности имеют сниженный порог рефлекторной возбудимости мочевого пузыря с появлением позыва к акту мочеиспускания, который расценивается ими как ургентность. Нельзя исключить, что такой позыв к акту мочеиспускания не имеет ничего общего с ургентностью, вызванной детрузорной гиперактивностью. Оценивая полученные нами и другими авторами данные, можно также предположить, что ирритативные симптомы у больных с гиперактивным мочевым пузырем без детрузорной гиперактивности не связаны с гиперпродукцией ФРН вегетативными нейронами мочевого пузыря. Иными словами, сегодня мы должны поставить вопрос в отношении пациентов с гиперактивным мочевым пузырем без детрузорной гиперактивно-сти как о пациентах с неизвестным современной медицине состоянием. Возможно, они не имеют ничего общего с пациентами, страдающими детрузорной гиперактивностью.

В пользу такой точки зрения могут свидетельствовать данные ряда исследований, которые наглядно демонстрируют наличие четкой корреляции между концентрацией ФРН в моче и наличием детрузорной гиперактивности. Подтверждением указанной гипотезы служит также положительный эффект таких методов лечения, как применение антихолинергических препаратов, различные виды нейромодуляции и инъекции ботулинического токсина типа А в детрузор [20–22].

Заключение. Принимая во внимание данные литературы и результаты настоящего исследования, можно сделать следующий вывод: измерение концентрации ФРН в моче может быть адекватным и перспективным методом дифференциальной диагностики различных форм гиперактивного мочевого пузыря и маркером эффективности его лечения. Требуются дальнейшие исследования для определения механизма, отвечающего за повышение концентрации ФРН в моче у больных с функциональными нарушениями акта мочеиспускания. Можно надеяться, что, изучив до конца этот процесс, мы сможем по-настоящему раскрыть роль ФРН в формировании ургентных, а возможно, и других форм нарушений акта мочеиспускания.