Урология » Влияние герминальных мутаций в генах BRCA2 и CHEK2 на время до развития кастрационной резистентности у больных метастатическим гормоночувствительным раком предстательной железы

Влияние герминальных мутаций в генах BRCA2 и CHEK2 на время до развития кастрационной резистентности у больных метастатическим гормоночувствительным раком предстательной железы

DOI: https://dx.doi.org/10.18565/urology.2019.5.79-85

В.Б. Матвеев, А.А. Киричек, М.Г. Филиппова, А.В. Савинкова, О.А. Халмурзаев, Л.Н. Любченко
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России; Москва, Россия

Введение. Как показали ранее проведенные исследования, мутации в генах BRCA1/2 и CHEK2 ассоциированы с ухудшением отдаленных результатов радикального лечения пациентов с локализованными формами рака предстательной железы (РПЖ).
Целью настоящего исследования было оценить прогностическую значимость герминальных мутаций в генах BRCA1, BRCA2 и CHEK2 на время до развития кастрационной резистентности (КРРПЖ) у больных метастатическим РПЖ (мРПЖ), получающих гормональную терапию в 1-й линии системного лечения.
Материалы и методы: В проспективный анализ были включены данные 76 пациентов с мРПЖ, которым проводилась гормональная терапия аналогами лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона. Всем пациентам выполнена ДНК-диагностика герминальных мутаций в генах CHEK2, BRCA1/2 с помощью ПЦР в режиме реального времени и секвенирования по Сэнгеру. Также были проанализированы степень дифференцировки опухоли, объем метастатического поражения.
Результаты. Патогенные, вероятно и патогенные герминальные, мутации в генах BRCA2 и CHEK2 выявлены у 19 (25%) пациентов. Случаев мутаций в гене BRCA1 не установлено. Медиана времени до КРРПЖ была достоверно меньше в группе носителей мутаций (7,93 мес., 95% доверительный интервал [ДИ] – 2,62–13,25), чем в группе пациентов без мутаций (48,66 мес., 95% ДИ – 31,05–68,26, p<0,001). Многофакторный анализ Кокса обнаружил три независимых фактора неблагоприятного прогноза.
Обсуждение. Данные нашего исследования и других публикаций подтверждают ограниченную эффективность стандартных подходов к лечению гормоночувствительного мРПЖ у носителей мутаций в генах BRCA2 и CHEK2, однако до настоящего времени основной целью исследований была оценка выживаемости этой категории пациентов на стадии кастрационно резистентного мРПЖ.
Заключение. Результаты нашего исследования показывают, что герминальные мутации в генах BRCA2 и CHEK2 служат независимым фактором неблагоприятного прогноза для больных мРПЖ, ассоциированным со снижением времени до развития кастрационной резистентности (ОР=3,04, 95% ДИ – 1,63–5,66, р<0,001), в том числе у больных с минимальной степенью распространенности метастатического поражения (ОР=4,59, 95% ДИ – 2,06–10,22, р<0,001). Оценка прогностического значения мутаций в других генах репарации ДНК требует дополнительных исследований.

Ключевые слова: CHEK2, BRCA2, гены репарации ДНК, время до кастрационной резистентности, фактор прогноза, гормональная терапия, рак предстательной железы, биомаркер

Полный текст статьи доступен
в "Библиотеке Врача"

Литература

1. Bray F., Ferlay J., Soerjomataram I., et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2018:68(6):394–424. Doi: 10.3322/caac.21492.

2. Cornford P., Bellmunt J., Bolla M. et al. EAU-ESTRO-SIOG guidelines on prostate cancer. Part II: Treatment of relapsing, metastatic, and castration-resistant prostate cancer. Eur Urol. 2017;71(4):630–642. Doi: 10.1016/j.euuro.2016.08.002.

3. Harris W.P., Mostaghel E.A., Nelson P.S., et al. Androgen deprivation therapy: progress in understanding mechanisms of resistance and optimizing androgen depletion. Nat Clin Pract Urol. 2009;6(2):76–85. Doi: 10.1038/ncpuro1296.

4. Wu J.N., Fish K.M., Evans C.P. et al. No improvements noted in overall or causespecific survival in patients presented with metastatic prostate cancer over a 20-year period. Cancer 2014;120(6):818–23. Doi: 10.1002/cncr.28485.

5. Siegel R.L., Miller K.D., Jemal A. Cancer Statistics, 2017. CA Cancer J Clin. 2017;67(1):7–30.

6. Glass T.R., Tangen C.M., Crawford E.D., Thompson I. Metastatic carcinoma of the prostate: identifying prognostic groups using recursive partitioning. J Urol. 2003;169(1):164–169. Doi: 10.1097/01.ju.0000042482.18153.30.

7. Киричек А.А., Камолов Б.Ш., Матвеев В.Б. Обзор материалов конгресса Европейского общества медицинской онкологии (ESMO) 2017 г. Онкоурология. 2017;13(4):133–140. https://doi.org/10.17650/1726-9776-2017-13-4-133-140

8. Vale C.L., Burdett S., Rydzewska L.H., et al. Addition of docetaxel or bisphosphonates to standard of care in men with localised or metastatic, hormone-sensitive prostate cancer: a systematic review and meta-analyses of aggregate data. Lancet Oncol. 2016;17(2):243-56. Doi: 10.1016/S1470-2045(15)00489-1.

9. Rydzewska, L.H.M., Burdett S., Vale C.L., et al. Adding abiraterone to androgen deprivation therapy in men with metastatic hormone-sensitive prostate cancer: A systematic review and meta-analysis. Eur J Cancer. 2017;84:88-101. Doi: 10.1016/j.ejca.2017.07.003.

10. Алексеев Б.Я., Андрианов А.Н., Каприн А.Д. Современные подходы к выбору терапии 1-й линии больных метастатическим гормоночувствительным раком предстательной железы. Онкоурология. 2017;13(4):85-90. https://doi.org/10.17650/1726-9776-2017-13-4-85-90 [Alekseev B.Y., Andrianov A.N., Kaprin A.D. Current approaches to selection of the 1st line therapy in patients with metastatic hormone-sensitive prostate cancer. Cancer Urology. 2017;13(4):85–90. (In Russ.) https://doi.org/10.17650/1726-9776-2017-13-4-85-90

11. Sweeney C., Chen Y., Liu G., et al. Long term efficacy and QOL data of chemohormonal therapy (C-HT) in low and high volume hormone naïve metastatic prostate cancer (PrCa). Ann Oncol 2016;27(6):243–265.

12. De Bono J.S., Ashworth A. Translating cancer research into targeted therapeutics. Nature. 2010;467(7315):543-9. DOI: 10.1038/nature09339.

13. Castro E., Goh C., Olmos D., et al. Germline BRCA mutations are associated with higher risk of nodal involvement, distant metastasis, and poor survival outcomes in prostate cancer. J Clin Oncol. 2013;31(14):1748–1757.

14. Alanee S.R., Glogowski E.A., Schrader K.A., et al. Clinical features and management of BRCA1 and BRCA2-associated prostate cancer. Front Biosci (Elite Ed). 2014;6:15–30.

15. Castro E., Goh C., Leongamornlert D., et al. Effect of BRCA mutations on metastatic relapse and cause-specific survival after radical treatment for localized prostate cancer. Eur Urol. 2015;68(2):186–193.

16. Матвеев В.Б., Киричек А.А., Савинкова А.В. и др. Влияние герминальных мутаций в гене CHEK2 на выживаемость до биохимического рецидива и безметастатическую выживаемость после радикального лечения у больных раком предстательной железы. Онкоурология. 2018;14(4):53–67. https://doi.org/10.17650/1726-9776-2018-14-4-53-67

17. Киричек А.А., Камолов Б.Ш., Савёлов Н.А., Матвеев В.Б. О стадировании онкоурологических заболеваний по обновленной TNM-классификации 8-го издания. Онкоурология. 2018;14(1):166-172.https://doi.org/10.17650/1726-9776-2018-14-1-166-172

18. Mateo J., Boysen G., Barbieri C.E., et al. DNA repair in prostate cancer: biology and clinical implications. Eur Urol. 2017;71(3):417–425. Doi: 10.1016/j.eururo.2016.08.037

19. Pritchard C.C., Mateo J., Walsh M.F., et al. Inherited DNA-repair gene mutations in men with metastatic prostate cancer. N Engl J Med. 2016;375(5):443-53. Doi: 10.1056/NEJMoa1603144.

20. Annala M., Struss W.J., Warner E.W., et al. Treatment outcomes and tumor loss of heterozygocity in germline DNA repair-deficient prostate cancer. Eur Urol. 2017;72(1):34–42. Doi: 10.1016/j.eururo.2017.02.023.

21. Antonarakis E.S., Lu C., Luber B., et al. Germline DNA-repair gene mutations and outcome in men with metastatic castration-resistant prostate cancer receiving first-line abiraterone and enzalutamide. Eur Urol. 2018;74(2):218–225. Doi: 10.1016/j.eururo.2018.01.035.

22. Antonarakis E.S., Shaukat F., Isaacsson Velho P., et al. Clinical features and therapeutic outcomes in men with advanced prostate cancer and DNA mismatch repair gene mutations. Eur Urol. 2018; S0302-2838(18)30750-4. Doi: 10.1016/j.eururo.2018.10.009. PMID: 30337059.

23. Castro E.M., Romero Laorden N., Piulats Rodriguez J.M., et al. LBA32 PROREPAIR-B: a prospective cohort study of DNA repair defects in metastatic castration resistant prostate cancer (mCRPC). Ann Oncol 2017:28, http://dx.doi.org/10.1093/annonc/mdx440.025.

24. Ma Y., He L., Hyang Q., et al. Response to olaparib in metastatic castration-resistant prostate cancer with germline BRCA2 mutation: a case report. BMC Med Genet. 2018:19(1):185. Doi: 10.1186/s12881-018-0703-9.

25. Gongora A.B.L., Canedo F.S.N.A., de Melo A.L.A., et al. Tumor lysis syndrome after platinum-based chemotherapy in castration-resistance prostate cancer with a BRCA2 mutation: a case report. Clin Genitourin Cancer. 2019;17(1):e61-e64. Doi: 10.1016/j.clgc.2018.09.001.

26. Purshouse K., Schuh A., Fairfax B.P., et al. Whole-genome sequencing identifies homozygous BRCA2 deletion guiding treatment in dedifferentiated prostate cancer. Cold Spring Harb Mol Case Stud. 2017;3(3):a001362. Doi: 10.1101/mcs.a001362.

27. Ramos J.D., Mostaghel E.A., Pritchard C.C., Yu E.Y. DNA repair pathway in metastatic castration-resistant prostate cancer responders to radium-223. Clin Genitourin Cancer. 2018;16(2):106-110. Doi: 10.1016/j.clgc.2017.11.009.

Об авторах / Для корреспонденции

А в т о р д л я с в я з и: А. А. Киричек – аспирант отделения урологии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России, Москва, Россия; e-mail: akirdoctor@gmail.com

Литература

Об авторах / Для корреспонденции

Похожие статьи