Актуальные вопросы терапии альфа1-адреноблокаторами: интеграция фармакологического подхода и клинического опыта


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/urology.2022.3.166-175

А.Г. Мартов, А.С. Духанин, А.Н. Берников

1) ИППО ФГБУ ГНЦ ФМБЦ им. А. И. Бурназяна ФМБА, Москва, Россия; 2) ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н. И. Пирогова» Минздрава России, Москва, Россия; 3) ФГБОУ ВО МГМСУ им. А. И. Евдокимова Минздрава России, Москва, Россия
В статье рассмотрены четыре последовательных этапа в действии системного препарата альфа1-адреноблокатора (α1-АБ, ААБ). При описании фармацевтического и фармакокинетического этапов обсуждаются особенности абсорбции, биодоступности и распределения трех ААБ: алфузозина, тамсулозина и силодозина. С практической точки зрения важно, что способность к абсорбции у алфузозина и тамсулозина будет возрастать по мере продвижения по ЖКТ, а значит, лекарственные формы пролонгированного высвобождения имеют преимущества (Алфупрост® МР) перед таблетками с кинетикой немедленного высвобождения. Максимально высокое в ряду ААБ значение объема распределения (Vd) имеет алфузозин (2,5 л/кг), что указывает на его максимальный по сравнению с другими ААБ индекс простатотропности. Клиническая уроселективность ААБ напрямую зависит от его фармакологического профиля – в соответствии с химическим строением и фармакологическими свойствами. Клиническая уроселективность препарата алфузозина обеспечивается в основном уникальными фармакокинетическими/функциональными свойствами (объем распределения, простатотропность), в то время как у тамсулозина и силодозина доминирует рецепторный/фармакодинамический компонент. В контролируемых исследованиях показано, что ААБ снижают показатель IPSS примерно на 30– 40% и увеличивают Qмакс примерно на 20–25%. Оценка безопасности применения ААБ включает мониторирование побочных эффектов при приеме ААБ: астению, головокружение и (ортостатическую) гипотензию. По данным мета-анализа, вазодилатирующее влияние наиболее выраженно при применении доксазозина и теразозина, но встречается гораздо реже и сопоставимо при приеме алфузозина и тамсулозина. Персонализированный подход к выбору препарата ААБ для медикаментозной терапии СНМП при ДГПЖ учитывает, с одной стороны, индивидуальные особенности пациента (наличие сопутствующих патологий: артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет), с другой – индивидуальный фармакологический профиль ААБ, риск развития нежелательных лекарственных взаимодействий. По результатам обширного клинического опыта, в том числе данных современных клинических исследований, препарат Алфупрост® МР (алфузозин 10 мг в форме таблеток с пролонгированным высвобождением) продемонстрировал выраженную клиническую уроселективность: высокую эффективность купирования СНМП и кардиоваскулярную безопасность использования коморбидными пациентами, в том числе с сердечно-сосудистыми заболеваниями.
Ключевые слова: рецепторная селективность, простатотропные свойства, алфузозин, СНМП, ДГПЖ, силодозин, тамсулозин, лекарственная форма, фармакокинетика
Полный текст статьи доступен
в "Библиотеке Врача"

Литература

1. Graham-Smith D.G., Aronson D.K. Oxford Handbook of Clinical Pharmacology and Pharmacotherapy. M.: Medicine, 2000. 744 p. Russian (Грэхам-Смит Д.Г., Аронсон Д.К. Оксфордский справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии. М.: Медицина, 2000. 744 с.).


2. Trame, Mirjam N., Biliouris, Konstantinos, Lesko, Lawrence J., Mettetal, Jerome T., Systems pharmacology to predict drug safety in drug development. 2016, Doi: 10.1016/j.ejps.2016.05.027


3. Dugger, S., Platt, A. & Goldstein, D. Drug development in the era of precision medicine. Nat Rev Drug Discov 2018;17:183–196.


4. Kiriiri, G.K., Njogu, P.M. & Mwangi, A.N. Exploring different approaches to improve the success of drug discovery and development projects: a review. Futur J Pharm Sci. 2020;6:27. https://doi.org/10.1186/s43094-020-00047-9


5. Sinisa Vukovic, David J. Huggins. Quantitative metrics for drug–target ligandability. Drug Discovery Today. 2018; 23(6):1258–1266.


6. Lepor H. Medical treatment of benign prostatic hyperplasia. Rev Urol. 2011;13(1):20-33.


7. Andersson K.-E. The Concept of Uroselectivity. Eur Urol. 1998;33(2):7–11.


8. Roehrborn C.G. Alfuzosin: overview of pharmacokinetics, safety, and efficacy of a clinically uroselective alfa-blocker. Urology. 2001; 58 (Suppl 6A):55–64.


9. Spring S.K. Silodosin is a new drug of the group of selective α1-blockers. Experimental and clinical urology. 2012. Russian (Яровой СК. Силодозин – новый препарат группы селективных α1-адреноблокаторов. Экспериментальная и клиническая урология. 2012; 3).


10. Электронный ресурс: https://go.drugbank.com/. Russian (Электронный ресурс: https://go.drugbank.com/)


11. Sanki U.K., Mandal B.K. In vitro-in vivo correlation evaluation of generic alfuzosin modified release tablets. ISRN Toxicol. 2012; 2012:813-836.


12. Vinarov Z., Abdallah M., Agundez J.A.G. et. al. Impact of gastrointestinal tract variability on oral drug absorption and pharmacokinetics: An UNGAP review. European Journal of Pharmaceutical Sciences. 2021; 162 https:// doi.org/10.1016/j.ejps.2021.105812


13. Alhayali A., Vuddanda P.R., Velaga S. Silodosin oral films: Development, physico-mechanical properties and in vitro dissolution studies in simulated saliva. J Drug Deliv Sci Technol. 2019;53:101122.


14. White C.W., da Silva Junior E.D., Lim L., Ventura S. What makes the α(1A)-adrenoceptor gene product assume an α(1L) -adrenoceptor phenotype? Br J Pharmacol. 2019;176(14):2358–2365.


15. Roehrborn С., Rosen R. Medical therapy options for aging men with benign prostatic hyperplasia: focus on alfuzosin 10 mg once daily. Clinical interventions in aging. 2008;3(3):511–524.


16. Martin D.J., Lluel P., Pouyet T., Rauch-Desanti C., Angel I. Relationship between the effects of alfuzosin on rat urethral and blood pressures and its tissue concentrations. Life Sci. 1998;63(3):169–176.


17. Eckert R.E. Prostate selectivity of alpha-1-adrenoreceptor blockers. J Urol. 1999;161(4):233.


18. Пушкарь Д.Ю., Раснер П.И. Терапия α-адреноблокаторами у больных ДГПЖ. Лечащий врач. 2007;4:4–10.


19. Yoo T.K., Cho H.J. Benign prostatic hyperplasia: from bench to clinic. Korean J Urol. 2012;53(3):139–148.


20. Yuan .J, Liu Y., Yang Z., Qin X., Yang K., Mao C. The efficacy and safety of alpha-1 blockers for benign prostatic hyperplasia: an overview of 15 systematic reviews. Curr Med Res Opin. 2013;29(3):279–287.


21. Chapple C.R. Alpha adrenoceptor antagonists in the year 2000: is there anything new? Curr Opin Urol 2001; 11:9–16.


22. Archer M., Dogra N., Dovey Z. et al. Role of α- and β-adrenergic signaling in phenotypic targeting: significance in benign and malignant urologic disease. Cell Commun Signal. 2021;19(78). https://doi.org/10.1186/s12964-021-00755-6


23. Wade C.A., Goodwin J., Preston D, Kyprianou N. Impact of α-adrenoceptor antagonists on prostate cancer development, progression and prevention. Am J Clin Exp Urol. 2019;7(1):46–60.


24. Michel M.C. The forefront for novel therapeutic agents based on the pathophysiology of lower urinary tract dysfunction: alpha-blockers in the treatment of male voiding dysfunction—how do they work and why do they differ in tolerability? J Pharmacol Sci. 2010;112(2):151–157.


25. Patent WO 2004/037228 A1. Russian (патент WO 2004/037228 A1). https://patentimages.storage.googleapis.com/86/bc/a3/11f640bd555ea8/ WO2004037228A1.pdf


26. Calogero A.E. et al. Epidemiology and risk factors of lower urinary tract symptoms/benign prostatic hyperplasia and erectile dysfunction. The Aging Male. 2019;22(1):12–19.


27. Apolikhin O.I., Sivkov A.V., Beshliev D.A. Analysis of urological morbidity in the Russian Federation in 2002–2009 according to official statistics/ Experimental and clinical urology. 2011;1:4–10. Russian (Аполихин О.И., Сивков А.В., Бешлиев Д.А. Анализ урологической заболеваемости в Российской Федерации в 2002–2009 гг. по данным официальной статистики/ Экспериментальная и клиническая урология. 2011;1:4–10).


28. Prosyannikov M.Yu., Tsoi A.A., Madykin Yu.Yu. Organization of a three-level system of medical care in urology. Moscow: Uromedia Publishing House, 2017. 122 p. Russian (Просянников М.Ю., Цой А.А., Мадыкин Ю.Ю. Организация трёхуровневой системы медицинской помощи в урологии. М.: Издательство «Уромедиа», 2017. 122 c.)


29. Shpilenya E.S., Burlaka O.O., Peshekhonov K.S., Shabuldov K.V. Emergency care for acute urinary retention in men. Modern therapeutic tactics, contradictions and prospects. Emergency medical care. 2019;20(1):69–79. Russian (Шпиленя Е.С., Бурлака О.О., Пешехонов К.С., Шабулдов К.В. Оказание неотложной помощи при острой задержке мочеиспускания у мужчин. Современная лечебная тактика, противоречия и перспективы. Скорая медицинская помощь. 2019;20(1):69–79).


30. Naumov A.V., Alekseev I.D., Budylev S.A. Diseases of aging men: the prostate gland is in focus. An ambulance doctor. 2011;6:31–39. Russian (Наумов А.В., Алексеев И.Д., Будылев С.А. Болезни стареющих мужчин: в фокусе предстательная железа. Врач скорой помощи. 2011;6:31–39).


31. Jacobsen S.J., Jacobson D.J., Girman C.J., Roberts R.O., Rhodes T., Guess H.A., Lieber M.M. Natural History of Prostatism: Risk Factors for Acute Urinary Retention. The Journal of Urology. 1997;158(2):481–487. Doi: 10.1016/s0022-5347(01)64508-7.


32. EAU Guidelines on Management of Non-Neurogenic Male Lower Urinary Tract Symptoms (LUTS), 2022. https://uroweb.org/guidelines/ management-of-non-neurogenic-male-luts entry date 20.04.2022.


33. Djavan B. et al. State of the art on the efficacy and tolerability of alpha1-adrenoceptor antagonists in patients with lower urinary tract symptoms suggestive of benign prostatic hyperplasia. Urology. 2004. 64:1081. https:// www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15596173


34. Barendrecht M.M., et al. Do alpha1-adrenoceptor antagonists improve lower urinary tract symptoms by reducing bladder outlet esistance? Neurourol Urodyn. 2008;27:226. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17638312


35. Djavan B. et al. Longitudinal study of men with mild symptoms of bladder outlet obstruction treated with watchful waiting fo four years. Urology. 2004;64:1144. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15596187


36. Michel M.C. et al. Comparison of tamsulosin effi cacy in subgroups of patients with lower urinary tract symptoms. Prostate Cancer Prostatic Dis. 1998;1:332. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12496876


37. McConnell J.D. et al. Th e long-term eff ect of doxazosin, fi nasteride, and combination therapy on the clinical progression of benign prostatic hyperplasia. N Engl J Med. 2003;349:2387. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/14681504


38. Boyle P. et al. Meta-analysis of randomized trials of terazosin in the treatment of benign prostatic hyperplasia. Urology. 2001;58:717. https:// www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11711348


39. Roehrborn C.G. Three months’ treatment with the alpha1-blocker alfuzosin does not affect total or transition zone volume of the prostate. Prostate Cancer Prostatic Dis. 2006;9:121. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/16304557


40. Roehrborn C.G. et al. The effects of dutasteride, tamsulosin and combination therapy on lower urinary tract symptoms in men with benign prostatic hyperplasia and prostatic enlargement: 2-year results from the CombAT study. J Urol. 2008;179:616. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/18082216


41. Roehrborn C.G. et al. The effects of combination therapy with dutasteride and tamsulosin on clinical outcomes in men with symptomatic benign prostatic hyperplasia: 4-year results from the CombAT study. Eur Urol. 2010;57:123. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19825505


42. Manjunatha R., Pundarikaksha H.P., Madhusudhana H.R., Amarkumar J., Hanumantharaju B.K., Manjunatha R., et al. A randomized, comparative, open-label study of efficacy and tolerability of alfuzosin, tamsulosin and silodosin in benign prostatic hyperplasia. Indian J Pharmacol. 201648(2):134–140. Doi: 10.4103/0253-7613.178825.]


43. Mari A., Antonelli A., Cindolo L. et al. Alfuzosin for the medical treatment of benign prostatic hyperplasia and lower urinary tract symptoms: a systematic review of the literature and narrative synthesis. Ther Adv Urol. 2021;13:1756287221993283.


44. Roehrborn C.G., Van Kerrebroeck P., Nordling J. Safety and efficacy of alfuzosin 10 mg once-daily in the treatment of lower urinary tract symptoms and clinical benign prostatic hyperplasia: a pooled analysis of three double-blind, placebo-controlled studies. BJU International. 2003;92(3):257–261. Doi: 10.1046/j.1464-410x.2003.04309.x.


45. Elhilali M., Emberton M., Matzkin H., et al. Longterm efficacy and safety of alfuzosin 10 mg once daily: a 2-year experience in “real-life” practice. BJU Int. 2006;97:513–519.


46. Nickel J.C., et al. A meta-analysis of the vascular-related safety profi le and efficacy of alphaadrenergic blockers for symptoms related to benign prostatic hyperplasia. Int J Clin Pract. 2008;62:1547. https://www.ncbi. nlm.nih.gov/pubmed/18822025


47. Barendrecht M.M. et al. Treatment of lower urinary tract symptoms suggestive of benign prostatic hyperplasia: the cardiovascular system. BJU Int. 2005;95(Suppl. 4):19. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15871732


48. Welk B. et al. Th e risk of fall and fracture with the initiation of a prostate-selective alpha antagonist: a population based cohort study. BMJ. 2015;351:h5398. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26502947


49. Abrams P.H., Feneley R.C.L. The Significance of the Symptoms Associated with Bladder Outflow Obstruction. Urologia Internationalis. 1978;33(1-3):171–174. Doi: 10.1159/000280194.


50. Officers A. Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group: The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA. 2002;288(23):2981–2997.


51. Mondaini N., Giubilei G., Ungar A., et al. Alfuzosin (10 mg) does not affect blood pressure in young healthy men. Eur Urol. 2006;50:1292–1298.


52. Sánchez-Chapado M., Guil M., Alfaro V., Badiella L., Fernández-Hernando N. Safety and Efficacy of Sustained–Release Alfuzosin on Lower Urinary Tract Symptoms Suggestive of Benign Prostatic Hyperplasia in 3,095 Spanish Patients Evaluated during General Practice. European Urology. 2000;37(4):421–427. Doi: 10.1159/000020163.


53. HartungR.,MatzkinH.,AlcarazA.,EmbertonM.,HarvingN.,vanMoorselaarJ., Vallancien G. Age, Comorbidity and Hypertensive Co-Medication do Not Affect Cardiovascular Tolerability of 10 Mg Alfuzosin Once Daily. The Journal of Urology. 2006;175(2):624–628. Doi: 10.1016/s0022-5347(05)00155-2.


54. Kuzmenko A.V., Kuzmenko V.V., Guriev T.A. Modern possibilities of therapy of a urological patient with concomitant diseases of the cardiovascular system. Urologiia. 2021;6:78–84. Russian (Кузьменко А.В., Кузьменко В.В., Гяургиев Т.А. Современные возможности терапии урологического пациента с сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы. Урология 2021;6:78–84). Doi: https: // dx.doi.org/10.18565/urology.2021.6.78-84.


Об авторах / Для корреспонденции

А в т о р д л я с в я з и: А. С. Духанин – д.м.н., профессор, профессор кафедры молекулярной фармакологии ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н. И. Пирогова», Москва, Россия; e-mail: das03@rambler.ru


Похожие статьи

К содержанию номера

Бионика Медиа