Введение. По прогнозам ООН, к 2025 г. на нашей планете будут проживать 8,3–8,5 млрд человек. По тем же данным, к 2050 г. число пожилых людей составит уже около 1,5 млрд, что будет соответствовать 14,7% общей популяции [1]. Увеличение продолжительности жизни и старение населения приводят к росту числа пациентов с расстройствами мочеиспускания. Большинство из них
— больные аденомой предстательной железы (АПЖ). В крупных популяционных исследованиях было изучено естественное течение АПЖ. Клинически данное заболевание проявляется различными симптомами, связанными с нарушением пассажа мочи по нижним мочевыводящим путям. Установлено, что приблизительно у половины таких пациентов развиваются характерные расстройства мочеиспускания, которые классифицируются по шкале вопросника IPSS как легкие (от 1 до 8 баллов), средние (от 9 до 19 баллов) или тяжелые (более 19 баллов) [2]. Эти симптомы существенно влияют на социальную активность мужчин и снижают качество их жизни. Кроме ухудшения самого процесса мочеиспускания большое значение приобретает ноктурия – основная причина расстройства сна у
мужчин старше 50 лет [3].

Медикаментозная терапия за последнее десятилетие стала стандартом лечения пациентов с симптоматической АПЖ в отсутствие абсолютных показаний к оперативному вмешательству. Согласно последним рекомендациям Европейской ассоциации урологов (EAU), α-адреноблокаторы должны быть рекомендованы пациентам с симптоматической АПЖ в качестве препаратов первого выбора [4]. В качестве иллюстрации актуальности того или иного метода лечения больных АПЖ можно обратиться к результатам исследования TRIUMPH, проведенного в 6 европейских странах в формате реальной клинической практики и объединившего всех пациентов, обращавшихся с диагнозом АПЖ в течение года. Наиболее объективный анализ можно сделать на основании данных по 2351 пациенту, который за время исследования впервые в жизни обратился за специализированной урологической помощью.
Среди них 23,8% пациентов нуждались лишь в динамическом наблюдении, медикаментозная терапия была рекомендована в 72,5% наблюдений, а оперативное вмешательство выполнено лишь 2,7% больных. Эти данные как нельзя лучше отражают современные тенденции к сужению показаний к оперативному вмешательству и все большей популяризации медикаментозных методов коррекции расстройств мочеиспускания. Интересен тот факт, что среди всех средств, применявшихся в консервативной терапии больных АПЖ, доля α-адреноблокаторов составила 80% [5].

Альфузозин, производное хиназолина, является специфическим и уроселективным постсинаптическим
α1-адреноблокатором с преимущественной тропностью к гладкой мускулатуре нижних отделов мочевыводящих путей [6]. Эффективность альфузозина в качестве препарата, уменьшающего выраженность расстройств мочеиспускания, доказана во многих плацебо-контролируемых и открытых исследованиях начиная с 1991 г. [7]. Изначально альфузозин назначали в дозировках 2,5 мг

3 раза в день и 5 мг 2 раза в день. Лекарственная форма с длительным высвобождением (дальфаз® СР 10 мг) сокращает кратность назначения до 1 раза в сутки и была специально разработана для удобства приема. Препарат не требует подбора доз, и его действие заметно уже через 8 ч после приема первой дозы [8].

Обращает на себя внимание тот факт, что, несмотря на множество исследований эффективности применения α-адреноблокаторов больными с расстройствами мочеиспускания, общим для всех работ недостатком стала небольшая продолжительность периода наблюдения. Большинство исследователей сообщают о 3- или 6-месячном опыте применения того или иного препарата. Может создаться впечатление, будто те самые пресловутые 3 мес – достаточный по продолжительности курс, тогда как причиной, заставляющей многих исследователей ограничиваться этим коротким курсом, заключается в знании о стабилизации достигнутых после 3 мес результатов на долгий период времени. Подтверждение этой сентенции можно найти в немногих доступных публикациях с более длительным
периодом наблюдения. В большинстве статей сообщается о результатах GCP-исследований (принципы
Good Clinical Practice – качественной клинической практики), в которых критерии включения/исключения формулируются очень жестко, делая выборку пациентов, далекой от реальной. Эти ограничения зачастую оставляют за рамками анализа пациентов с несколькими сопутствующими заболеваниями, принимающих различные лекарственные препараты одновременно с исследуемым. Очевидно, что в реальной практике таких пациентов оказывается абсолютное большинство. Лишь
немногие авторы знакомят нас с результатами исследований, выполненных в формате ”реальной клинической практики” [9–12]. Тем больший интерес, по нашему мнению, представляет данная работа, предлагающая вашему вниманию результаты оценки эффективности и безопасности 12-месячного курса непрерывной терапии альфузозином в формате реальной клинической практики в России.

Материалы и методы. Работа была проведена в формате открытого несравнительного многоцентрового исследования (Dalfaz SR Utilisation in Real Life). Набор больных осуществлялся 40 центрами различных регионов Российской Федерации с 01.05.08 по 01.11.09. Продолжительность исследования составила 12 мес. Дизайн исследования подразумевал непрерывный прием альфузозина (дальфаза СР) в течение 12 мес. Первичной целью исследования стала оценка эффективности и безопасности лечения больных АПЖ с расстройствами мочеиспускания, в том числе с ноктурией,
препаратом дальфаз СР 10 мг на протяжении 12 мес в формате реальной клинической практики в России. Были сформулированы нижеследующие критерии оценки эффективности: динамика суммарного балла по шкалам IPSS и качества жизни (QoL), изменение общего количества мочеиспусканий в сутки и уровень субъективной удовлетворенности пациентов результатами лечения. Для оценки безопасности регистрировали частоту и выраженность нежелательных эффектов.

В общей сложности в исследовании приняли участие 190 пациентов, средний возраст которых составил 62,3±9,7 года. По социальному статусу распределение пациентов было следующим: служащие – 90 (47,4%), рабочие – 30 (15,8%), неработающие – 64 (33,7%) и инвалиды – 6 (3,2%). На момент включения в исследование курильщиками являлись 80 (42,1%) пациентов. Среднее количество алкоголя в год, которое употребляли пациенты, составило 74±93 единицы, где единица определялась как 50 г водки или других крепких напитков или 1 бутылка пива. Средняя продолжительность болезни на момент начала исследования составила 57,2±49,4 мес.

Критерии включения/исключения были стандартными для такого рода исследований и формулировались следующим образом.

Критерии включения: пациенты мужского пола в возрасте 45 лет и старше с уже установленным (не
менее чем за 6 мес до включения в регистр) диагнозом симптоматической АПЖ и ноктурией, состояние
которых соответствовало 8–19 баллам по шкале IPSS, подписавшие согласие на участие в исследовании, которые затем принимали альфузозин (дальфаз СР) 10 мг ежедневно в течение 12 мес.

Критерии исключения: индивидуальная непереносимость препарата, комбинация с другими
α1-адреноблокатерами, нестабильная стенокардия, тяжелая почечная недостаточность, постуральная гипотензия и обмороки в анамнезе, любые сопутствующие заболевания, не позволяющие оценить результаты проводимого исследования. В данном протоколе не принимали участия больные, ранее включенные в другие научные проекты или клинические исследования.

Хотя бы одно сопутствующее заболевание в анамнезе имели 129 (67,9%) из 190 пациентов. Наиболее частыми из них были артериальная гипертензия — 57 (30%) больных, ишемическая болезнь сердца — 31 (16,3%), гастрит — 16 (8,4%) и атеросклероз коронарных артерий — 8 (4,2%) пациентов. Ограничений по сопутствующей терапии в исследовании не было. Различные препараты в связи с сопутствующими заболеваниями принимали 48 (25,3%) больных. Самыми распространенными из них были селективные β-блокаторы, которые получали 18 (9,5%) пациентов, ингибиторы АПФ – 14 (7,4%), сульфонамиды – 4 (2,1%) пациента. Процедуры исследования и периодичность их выполнения приведены в табл. 1.

Таблица 1. График посещений и периодичность регистрации контролируемых показателей.

Любой пациент имел право покинуть исследование в любой фазе по своему желанию. В этом случае лечащий врач регистрировал причину отказа от продолжения лечения. Исследование было проведено в соответствии с последней версией Хельсинкской декларации всемирной медицинской ассоциации, Европейским руководством по правилам проведения клинических исследований, Руководством ICH по проведению клинических исследований, действующим российским законодательством.

Для описания количественных переменных использовали следующие статистические характеристики: число пациентов, среднее значение, стандартное отклонение, медиану, экстремальные значения. Для описания качественных переменных использовали частоты и проценты. Результаты. На фоне проводимой терапии дальфазом СР наблюдалось прогрессивное уменьшение суммарного балла по шкале IPSS. Так, на первом визите средняя оценка составила 16,4±4,8 балла, к финальному визиту
она снизилась до 7,7±2,6 балла (p<0,001; рис. 1).

Оценку качества жизни на фоне терапии проводили с помощью вопросника QoL, средний балл по которому снижался прогрессивно на протяжении всего периода наблюдения – с 3,9±1,1 на первом визите до 1,3±0,7 к окончанию исследования (p<0,001; рис. 2).

Анализ динамики частоты мочеиспусканий за сутки показал, что на втором визите данный показатель составил 14,7±21,5 раза и к финальному визиту уменьшился до 6,5±10,2 раза, т.е. на 56%.

Одним из дополнительных критериев оценки эффективности терапии была динамика частоты эпизодов ургентного недержания мочи, имевшего место у 10 (5,3%) пациентов. Среднее число эпизодов ургентного недержания мочи на момент начала лечения составило 3,6±1,5 раза. На финальном визите эпизоды ургентного недержания мочи наблюдались лишь у 3 (1,6%) пациентов, а
число их эпизодов снизилось до 1,3±0,6 раза в сутки. Общую эффективность оценивали на основании субъективной оценки пациентами полученных в ходе лечения результатов. По окончании курса лечения был проведен опрос пациентов, результаты обработки которого приведены в табл. 2. Эффект терапии был оценен как “значительное улучшение”, “улучшение” 179 (94,2%) пациентами.
Безопасность лечения оценивали на основании данных анализа характера, частоты и выраженности нежелательных эффектов. За 12 мес наблюдения летальных исходов и других серьезных нежелательных эффектов зафиксировано не было. У 1 (0,5%) пациента в возрасте 56 лет
развились связанные, по мнению врача, с приемом препарата слабость, недомогание и головокружение, не потребовавшие назначения дополнительной терапии. Через 4 сут вышеуказанные симптомы регрессировали и более не повторялись. Представляется важным тот факт, что ни у одного из пациентов на фоне лечения не развилась задержка мочеиспускания и не возникло необходимости
в оперативном вмешательстве.

Всего из исследования выбыли 8 (4,2%) пациентов, прекративших принимать исследуемый препарат досрочно по финансовым причинам.

Обсуждение. Данное исследование по длительному применению селективного α-адреноблокатора альфузозина (дальфаз СР 10 мг) пациентами с расстройствами мочеиспускания на почве АПЖ в течение 12 мес продемонстрировало высокую эффективность терапии при низкой частоте побочных эффектов. Эффективность лечения была подтверждена субъективными и объективными критериями. Положительно оценили достигнутый результат 94,2% пациентов. В ходе исследования наблюдалась существенная положительная динамика в виде прогрессивного снижения среднего балла по шкале
IPSS на 55% и среднего балла по вопроснику QoL на 67%. Важным представляется нам и существенное уменьшение количества мочеиспусканий — в сутки почти на 56%.

Эти результаты позволяют сделать вывод о высокой долгосрочной эффективности терапии дальфазом СР при назначении его ежедневно в течение длительного периода времени. Высокий уровень удовлетворенности результатами лечения свидетельствует о том, что пациентов не тяготит необходимость ежедневного приема препарата. Более того, по мнению многих опрошенных
нами пациентов, такая схема дает уверенность в стабильности достигнутых результатов и хороших перспективах дальнейшего лечения.

Подобные положительные изменения симптоматики были зафиксированы и в других продолжительных исследованиях. Так, в протоколе ALFORTI [13] 311 пациентов принимали дальфаз СР на протяжении 9 мес. За это время суммарный балл по шкале IPSS уменьшился на 45,6%, а индекс качества жизни — на 36,4%. Нежелательные эффекты, вероятно связанные с исследуемым препаратом, возникли у 4,4%. В другой статье тех же авторов приводятся результаты трех аналогичных по дизайну исследований безопасности и эффективности дальфаза СР. Уменьшение суммарного балла по шкале IPSS составило
32%, а индекса качества жизни по шкале QoL – 27,8% [14]. При анализе приведенных выше данных различных авторов становится очевидным, что результаты оценки эффективности применения альфузозина сходны в большинстве исследований.

Одним из немногих и самым продолжительным остается исследование G. Vallancien [10], сравнимое с нашим по дизайну, но превышающее его по продолжительности. В нем проведен анализ результатов 3-летнего курса терапии альфузозином в режиме реальной клинической практики. Авторы зафиксировали снижение выраженности симптоматики по вопроснику IPSS на 33,4% по сравнению с исходными значениями. На 25,5% уменьшилась выраженность ноктурии и на 40,7% улучшилось качество жизни по вопроснику QoL. Острая задержка мочеиспускания была зарегистрирована у 2,6% пациентов, а необходимость в оперативном вмешательстве возникла в 5,7% случаев. Частота нежелательных эффектов, возможно связанных с вазодилатацией, составила 4,5%. Подобные
результаты были получены в исследовании Alf-ONE [11].

По результатам настоящей работы дальфаз СР зарекомендовал себя как безопасное и высокоэффективное средство пролонгированной лекарственной терапии больных АПЖ. Особо следует отметить высокую долю пациентов, продолжавших прием препарата в течение 12 мес, что свидетельствует о хорошей переносимости дальфаза СР и высокой приверженности пациентов терапии. Накопленный опыт позволяет поставить дальфаз СР в ряд первоочередных препаратов для медикаментозной коррекции расстройств мочеиспускания у больных АПЖ в России.