Перспективы применения стволовых клеток из жировой ткани в лечении эректильной дисфункции


М.Е. Чалый, П.В. Глыбочко, М.В. Епифанова, А.О. Краснов

НИИ уронефрологии и репродуктивного здоровья человека Первого МГМУ им. И. М. Сеченова; кафедра урологии Первого МГМУ им. И. М. Сеченова
Несмотря на то что ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа являются препаратами первой линии терапии ЭД, остаются пациенты, для которых любая фармакотерапия оказывается неэффективной. На сегодняшний день применение стволовых клеток рассматривается как новый способ лечения эректильной дисфункции. Правомочность этого предположения была экспериментально доказана в доклинических и клинических исследованиях. Основное внимание приковано к стволовым клеткам, получаемым из жировой ткани, в связи с преимуществами в сравнении с другими источниками получения.

Эректильная дисфункция (ЭД) – важная проблема мужского здоровья, обусловливающая значительное снижение качества жизни и расстройство отношений с партнершей [1]. Определено, что 20% мужчин старше 40 лет страдают ЭД, при этом с возрастом распространенность данной патологии увеличивается. Так, мужчины в возрасте 61–70 лет в 2 раза чаще страдают ЭД по сравнению с мужчинами в возрасте 51–60 лет [2]. В РФ, по данным эпидемиологического исследования, проведенного профессором Д. Ю. Пушкарем путем анкетирования 1225 мужчин, признаки ЭД отсутствовали только у 10,1% опрошенных, симптомы ЭД присутствовали у 1101 респондента [3].

В лечении ЭД используют три линии терапии: ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ-5), вакуумную терапию, интракавернозные инъекции ПГE1 и протезирование полового члена [4]. Среди данных методов лечения самым распространенным и успешно применяемым остается прием ингибиторов ФДЭ-5. Это объясняется удобным способом введения (пероральный путь) и высокой эффективностью. Однако существуют ограничения для данного метода. Во-первых, ингибиторы ФДЭ-5 нельзя назначать пациентам, принимающим нитраты. Во-вторых, некоторые пациенты отказываются принимать ингибиторы в связи с непереносимостью побочных эффектов, связанных с их приемом. И в-третьих, есть категория мужчин, на которых данные препараты не действуют [5]. Кроме того, терапия ингибиторами ФДЭ-5 симптоматическая и не предполагает устранения причины. В связи с вышеизложенным представляется оправданным рост интереса к разработке патогенетических способов лечения ЭД. Одним из таких многообещающих и перспективных способов лечения является клеточная терапия стволовыми клетками (СК).

Стволовые клетки

Стволовые клетки – это недифференцированные клетки, способные к делению, самоподдержанию и продукции большого числа дифференцированных и функциональных клеток для обновления и восстановления тканей [6].

Дифференцировка (специализация) клетки начинается с первой стадии эмбрионального развития. В течение первых делений зиготы (2–3 деления у млекопитающих) ее клетки-потомки (бластомеры) одинаковы по своим свойствам. Однако в ходе последующих делений зиготы клетки начинают отличаться друг от друга. Под действием комбинации внешних и внутренних сигналов в клетке происходят изменения, которые приводят к формированию групп, различающихся по возможностям дифференцировки. Так, клетка, становящаяся плацентой, уже не способна участвовать в формировании тканей эмбриона, и, наоборот, ткани эмбриона не образуют плаценту. В течение эмбрионального развития дифференцировка функциональной специализации происходит многократно. Процесс дифференцировки необратим и знаменуется прекращением клеточных делений. Например, образование скелетных мышц сопровождается слиянием отдельных клеток – миобластов в миофибриллы и формированием единого сократительного аппарата. При этом деление миобластов прекращается. Такой процесс называется терминальной дифференцировкой. Он необходим для приобретения клеткой специфических функций и характерен для специализированных тканей (кость, хрящ, кожа, периферическая кровь, мышечная и нервная ткань и др.).

Типы стволовых клеток

В зависимости от возможностей дифференцировки СК разделяют на тотипотентные, плюрипотентные, мультипотентные и унипотентные [7]. Зигота дает начало всему организму, отчего получила название тотипотентной (от лат. totus – весь, целый и potentia – сила, возможность) [8].

В процессе дальнейшего формирования организма происходит сужение выбора возможных направлений специализации СК. Бластоциста представляет собой полый шар, состоящий из 150–200 клеток. Внутри бластоцисты находится небольшая группа клеток – клетки внутренней массы, из которых впоследствии формируются все ткани и органы. Эти клетки называются плюрипотентными (от лат. pluralis – множественный), или эмбриональными, СК [9]. В развивающемся эмбрионе на клетки внутренней массы действует множество факторов, стимулирующих их специализацию в том или ином направлении, поэтому их плюрипотентность быстро утрачивается. Считается, что плюрипотентные СК сохраняются в эмбрионе только на стадии гаструлы (следующей стадии развития после бластоцисты). В уже сформированном организме спектр возможностей дифференцировки СК ограничен, как правило, типами клеток, присущими данной ткани. Данное направление специализации тканеспецифичных СК уже предопределено, поэтому их называют мультипотентными [8].

Мультипотентные СК обнаружены в тканях, нуждающихся в постоянном восполнении клеточного состава (кровь, кожа, выстилка кишечника и др.). В тканях они располагаются в так называемых нишах – специальном микроокружении, которое состоит из клеток и внеклеточного матрикса [10]. Как правило, ниши со СК анатомически локализуются в глубоких участках ткани. Например, в эпителии кишечника они находятся в глубине крипт. При этом СК находятся в тесной связи с клетками ниши и внеклеточным матриксом. В отсутствие сигнала активации клетки, формирующие нишу, оказывают паракринные эффекты, поддерживая СК в состоянии покоя. Компоненты внеклеточного матрикса образуют трехмерную структуру, создающую градиент факторов, регулирующих запуск миграции, пролиферации и дифференцировки. Стволовые клетки имеют систему рецепторов, которые в норме удерживают их в состоянии покоя, а под действием внешнего сигнала способны быстро активизировать их миграцию в зону повреждения и последующее деление [11].

Процесс активации представляет собой цепь последовательных событий, в которых участвуют факторы роста, клетки ниши и компоненты внеклеточного матрикса. Деление СК в нише находится под контролем факторов роста и цитокинов. В результате асимметрического деления дифференцирующейся клетки образуется две клетки. Одна из них – стволовая, которая остается связанной со своим микроокружением в нише, а в другой запускается программа дифференцировки в функциональную специализированную клетку. Это еще одно главное свойство СК – способность к самообновлению.

Таким образом, у взрослого организма возможен забор и получение мультипотентных СК для трансплантации в другой участок организма с целью регенерации. Одним из доступных типов источников для получения мультипотентных СК являются мезенхимальные СК [12]. Мезенхимальные СК – ключевой участник ответа на повреждение. Это особый тип СК, которые были обнаружены во многих тканях. Они располагаются в стенке кровеносных сосудов и являются источником факторов роста, стимулирующих обновление ткани [13]. Комбинация провоспалительных факторов и цитокинов, появляющихся на первых этапах заживления, активирует миграцию мезенхимальных СК в зону повреждения. Здесь они экспрессируют факторы, обусловливающие тропизм и дифференцировку мультипотентных СК.

В свою очередь мезенхимальные СК формируют внеклеточный матрикс, образуют контакты с дифференцированными клетками, реализуют трофическую и антиапоптотическую функцию, а также стимулируют образование новых сосудов и нервов. Именно эти эффекты используются при разработке технологий клеточной терапии.

Клеточная терапия ЭД

Клеточная терапия предполагает трансплантацию живых клеток в организм человека с целью регенерации. В отличие от трансплантации органов при клеточной терапии переносят отдельные клетки, которые в некоторых случаях для повышения жизнеспособности помещают на подложку, гранулы или в гель из биологически совместимых полимеров [14]. Одновременно с трансплантацией клеток при клеточной терапии в поврежденную ткань попадает комплекс факторов, которые синтезируют СК. При этом продуцируемые в зоне повреждения факторы роста стимулируют собственные репаративные процессы и формируется сложная система взаимодействия между клетками донора и реципиента.

В настоящее время изучаются возможности применения как мультипотентных, так и эмбриональных СК в качестве источника различных типов клеток.

Самыми перспективными и широко используемыми являются СК из жировой ткани. Это связано с доступностью и простотой забора жировой ткани. Выделяют два типа популяции СК, происходящих из жировой ткани: стромально-васкулярную фракцию (СВФ), получаемую после центрифугирования гомогенизированной фракции жировой ткани, и СК, получаемые из СВФ при культивировании и размножении на питательных средах [15]. Установлено, что 1 г жировой ткани содержит около 250 тыс. клеток СВФ и только около 2% составляют СК [16]. Для получения СВФ разработаны автоматизированные технологии, позволяющие без культивирования клеток применять СВФ в клинической практике, что делает данный способ безопасным и доступным.

В исследованиях in vitro и in vivo было доказано, что применение СВФ способствует улучшению ангиогенеза. Данный эффект был обусловлен механизмом дифференцировки в эндотелиальные клетки и паракринным действием факторов роста [17, 18]. Результаты этих работ послужили поводом для изучения эффективности и безопасности СВФ в лечении ЭД.

Первый опыт лечения ЭД был представлен в 2004 г. С тех пор до 2015 г. было проведено 40 доклинических исследований, 1 клиническое исследование и зарегистрировано 6 клинических исследований в национальной базе здравоохранения США (clinicaltrial.gov; см. таблицу). В период с 2004 по 2011 г. было опубликовано 15 статей, в то время как в последующие 4 года выполнено 25 доклинических и 6 клинических исследований. В данных работах были смоделированы все причины ЭД – сахарный диабет, повреждение кавернозного нерва, гиперлипидемия, болезнь Пейрони. Использовали несколько типов СК: культивированные СК из костного мозга, жировой ткани, скелетно-мышечные клетки, пуповины, эндотелиальные прогениторные клетки и СВФ, полученную из жировой ткани (см. таблицу). При этом наиболее удобными и эффективными оказались СК из жировой ткани ввиду доступности и простоты забора жировой ткани [19].

M. Garcia и соавт. изучали способность СК из жировой ткани восстанавливать эректильную функцию при нарушениях, вызванных сахарным диабетом [20]. Моделями служили 22 крысы (ZDF), которых разделили на две группы: контрольную и экспериментальную, в которой крысам интракавернозно вводили 1 млн СК. Эффективность оценивали по результатам электростимуляции кавернозного нерва и данным иммуногистохимического исследования срезов кавернозных тел через 3 нед. после инъекции. Для подтверждения присутствия вводимых СК их помечали 5-бром-2-дезоксиуридином. Спустя 3 нед. в экспериментальной группе было отмечено значительное увеличение интракавернозного давления в ответ на электростимуляцию кавернозного нерва, по данным иммуногистохимического исследования срезов кавернозных тел возросло количество нейрональной синтазы оксида азота (nNOS) в дорсальном нерве и эндотелиальных клеток в кавернозных телах.

После подтверждения эффективности культивируемых СК из жировой ткани X. Qiu и соавт. решили оценить способность некультивируемых СК влиять на эректильную функцию, а также сравнивать результаты немедленного и отсроченного введения [17]. Для работы было отобрано 89 крыс (Sprague Dawley), которых разделили на 4 группы. Моделью ЭД стало повреждение кавернозного нерва – аналог радикальной простатэктомии у мужчин. В 1-й группе (n=23) сразу после повреждения кавернозного нерва интракавернозно вводили физиологический раствор, во 2-й (n=17) группе СВФ вводили немедленно после повреждения кавернозного нерва, в 3-й (n=23) – через 4 нед. после повреждения, а 4-я группа (n=26) была контрольной. Оценка эффективности проводилась на основании результатов электрической стимуляции кавернозного нерва и изучения иммуногистохимических срезов кавернозных тел. В группах с немедленным и отсроченным введением СВФ (2-я и 3-я) констатировали существенное улучшение показателей эректильной функции. Подтверждением являлось повышение интракавернозного давления в ответ на электрическую стимуляцию кавернозного нерва, увеличение экспрессии nNOS, количества нейрофиламентов в дорсальном половом нерве и восстановление соотношения гладкой мускулатуры и коллагена. Таким образом, улучшение эректильной функции было обусловлено стимуляцией нервной регенерации и предотвращением фиброза кавернозных тел.

В 2015 г. D. You и соавт. [21] опубликовали работу, в которой сравнили эффективность культивируемых СК и СВФ в лечении ЭД после повреждения кавернозного нерва. Сорок крыс были разделены на 4 группы. Первая группа служила контролем, второй группе интракавернозно вводили 0,9%-ный физиологический раствор, третьей – СВФ, четвертой – культивируемые СК. Эффективность оценивали через 4 нед. так же, как и в работе [17]. Результаты показали, что СВФ и культивируемые клетки равно эффективны в восстановлении эректильной функции. На поперечных срезах кавернозных тел определялось восстановление соотношения гладкой мускулатуры и коллагена, увеличение количества нейрональных синтетаз оксида азота позитивных нейрофиламентов и экспрессии фактора фон Виллебранда.

К настоящему вермени опубликована только 1 клиническая работа, в которой для лечения ЭД использовали СК. J. Bahk и соавт. [22] интракавернозно вводили СК, полученные из пуповинной крови, пациентам с ЭД, основной причиной которой стал сахарный диабет 2 типа. В исследовании участвовали 7 мужчин, средний возраст которых составил 69,5 (57–87) года. Ни один из пациентов не ответил ни на один из видов фармакотерапии. Результатом лечения стало появление утренних эрекций у 3 пациентов в течение 1 мес. и еще у 3 пациентов к концу 3-го месяца. Утренние эрекции сохранялись на протяжении более 6 мес. При монотерапии СК не удалось достичь достаточной для пенетрации ригидности полового члена, однако прием ингибитора ФДЭ-5 позволил достичь пенетрации 2 пациентам и поддерживать такое состояние на протяжении более 6 мес. Все мужчины, за исключением 1 пациента, отметили увеличение полового влечения в течение 11-месячного наблюдения. Двум пациентам выполнено протезирование полового члена, 4 пациента вернулись к исходному состоянию, у 1 пациента наблюдалась достаточно адекватная эректильная функция.

В мире продолжается поиск новых подходов с применением клеточной терапии. Так, во Франции проводится исследование, в котором интракавернозно вводят мезенхимальные СК, полученные из костного мозга, пациентам с ЭД после простатэктомии (Identifier: NCT01089387, clinicaltrials.gov); в США для лечения пациентов с ЭД васкулогенной и нейрогенной природой используют СВФ из жировой ткани (Identifier: NCT01601353, clinicaltrials.gov).

В России также начато клиническое исследование (Identifier: NCT02472431, clinicaltrials.gov) в НИИ уронефрологии и репродуктивного здоровья человека Первого МГМУ им. И. М. Сеченова по оценке эффективности и безопасности интракавернозного введения аутологичных регенеративных клеток жировой ткани для лечения ЭД органического генеза.

Таким образом, результаты как доклинических (преимущественно), так и клинических исследований по применению СК из жировой ткани дают основание надеяться, что изучаемый метод может стать эффективным способом лечения ЭД.

Разработка и внедрение новых методов лечения ЭД с применением СК из жировой ткани и СВФ являются перспективными направлениями регенеративной медицины.


Литература


1. Sánchez-Cruz J.J., Cabrera-León A., Martı́n-Morales A., Fernández A., Burgos R., Rejas J. Male erectile dysfunction and health-related quality of life. Eur. Urol. 2003;44:245–253.

2. Laumann E.O., West S., Glasser D., Carson C., Rosen R., Kang J.-h. Prevalence and correlates of erectile dysfunction by race and ethnicity among men aged 40 or older in the United States: from the male attitudes regarding sexual health survey. J. Sex. Med. 2007;4:57–65.

3. Пушкарь Д.Ю. Эпидемиологическое исследование распространенности эректильной дисфункции в РФ ХII съезд Российского общества урологов. М., 2012.

4. Глыбочко П.В., Аляев Ю.Г., Чалый М.Е., Ахвледиани Н.Д. Половые расстройства у мужчин. М. ГЭОТАР-Медиа. 2012.

5. Carvalheira A.A., Pereira N.M., Maroco J., Forjaz V. Dropout in the treatment of erectile dysfunction with PDE5: a study on predictors and a qualitative analysis of reasons for discontinuation. J. Sex. Med. 2012;9:2361–2369.

6. Zhang H., Albersen M., Jin X., Lin G. Stem cells. Novel players in the treatment of erectile dysfunction. Asian J. Androl. 2011;14:145–155.

7. Keller G. Embryonic stem cell differentiation: emergence of a new era in biology and medicine. Genes Dev. 2005;19:1129–1155.

8. Becker C., Jakse G. Stem cells for regeneration of urological structures. Eur Urol. 2007;51:1217–1228.

9. Evans M.J., Kaufman M.H. Establishment in culture of pluripotential cells from mouse embryos. Nature. 1981;292:154–156.

10. Kiefer J.C. Primer and interviews: the dynamic stem cell niche. Dev. Dyn. 2011;240:737–743.

11. Voog J., Jones D.L. Stem cells and the niche: a dynamic duo. Cell Stem Cell. 2010;6:103–115.

12. Albersen M., Kendirci M. Multipotent stromal cell therapy for cavernous nerve injury-induced erectile dysfunction. J. Sex. Med. 2012;9:385–403.

13. Baraniak P.R., McDevitt T.C. Stem cell paracrine actions and tissue regeneration. Regener. Med. 2010;5:121–143.

14. Piao S., Kim I.G., Lee J.Y., Hong S.H., Kim S.W., Hwang T.K., Oh S.H., Lee J.H., Ra J.C., Lee J.Y. Therapeutic effect of adipose-derived stem cells and BDNF-immobilized PLGA membrane in a rat model of cavernous nerve injury. J. Sex. Med. 2012;9:1968–1979.

15. Lin C.S., Xin Z.C., Deng C.H., Ning H., Lin G., Lue T.F. Defining adipose tissue-derived stem cells in tissue and in culture. Histol. Histopathol. 2010;25:807–815.

16. Strem B.M., Hicok K.C., Zhu M., Wulur I., Alfonso Z., Schreiber R.E., Fraser J.K., Hedrick M.H. Multipotential differentiation of adipose tissuederived stem cells. Keio J. Med. 2005;54:132–141.

17. Qiu X., Fandel T.M., Ferretti L., Albersen M. Both immediate and delayed intracavernous injection of autologous adipose-derived stromal vascular fraction enhances recovery of erectile function in a rat model of cavernous nerve injury. Eur. Urol. 2012;62:720–727.

18. Ryu J.-K., Tumurbaatar M., Jin H.-R., Kim W.J., Kwon M.-H., Piao S., Choi M.J. Intracavernous delivery of freshly isolated stromal vascular fraction rescues erectile function by enhancing endothelial regeneration in the streptozotocin-induced diabetic mouse. J. Sex. Med. 2012;9:3051–3065.

19. Varma M.J., Breuls R.G.M., Schouten T.E., Jurgens W.J.F.M., Van Ham S.M., Van Milligen F.J. Phenotypical and functional characterization of freshly isolated adipose tissue-derived stem cells. Stem Cells Dev. 2007;16:91–104.

20. Garcia M.M., Fandel T.M., Lin G., Shindel A.W., Banie L., Lin C.-S., Lue T.F. Treatment of erectile dysfunction in the obese Type 2 diabetic ZDF rat with adipose tissuederived stem cells. J. Sex. Med. 2010;7:89–98.

21. You D., Jang M. J. Comparative Study of Autologous Stromal Vascular Fraction and Adipose-Derived Stem Cells for Erectile Function Recovery in a Rat Model of Cavernous Nerve Injury. Stem Cells Trans Med. 2015;351–358.

22. Bahk J.Y., Jung J.H, Han H., Min S.K., Lee Y.S. Treatment of diabetic impotence with umbilical cord blood stem cell intracavernosal transplant: preliminary report of 7 cases. Exp. Clin. Transplant. 2010;8:150–160.

23. Bochinski D., Lin G.T., Nunes L., Carrion R., Rahman N., Lin C.S., Lue T.F. The effect of neural embryonic stem cell therapy in a rat model of cavernosal nerve injury. BJU Int. 2004;94:904–909.

24. Kim Y., deMiguel F., Usiene I., Kwon D., Yoshimura N., Huard J., Chancellor M.B. Injection of skeletal muscle-derived cells into the penis improves erectile function. Int. J. Impot. Res. 2006;18:329–334.

25. Fall P.A., Izikki M., Tu L., Swieb S., Giuliano F., Bernabe J., Souktani R., Abbou C., Adnot S., Eddahibi S., Yiou R. Apoptosis and effects of intracavernous bone marrow cell injection in a rat model of postprostatectomy erectile dysfunction. Eur. Urol. 2009;56:716–726.

26. Albersen M., Fandel T.M., Lin G., Wang G., Banie L., Lin C.-S., Lue T.F. Injections of adipose tissue-derived stem cells and stem cell lysate improve recovery of erectile function in a rat model of cavernous nerve injury. J. Sex.Med. 2010;7:3331–3340.

27. Kendirci M., Trost L., Bakondi B., Whitney M.J., Hellstrom W.J.G., Spees J.L. Transplantation of nonhematopoietic adult bone marrow stem progenitor cells isolated by p75 nerve growth factor receptor into the penis rescues erectile function in a rat model of cavernous nerve injury. J. Urol. 2010;184:1560–1566.

28. Lin G., Albersen M., Harraz A.M., Fandel T.M., GarciaM., McGrath M.H., Konety B.R., Lue T.F., Lin C.-S. Cavernous nerve repair with allogenic adipose matrix and autologous adipose-derived stem cells. Urology. 2011;77:1501–1509.

29. Woo J.C., Bae W.J., Kim S.J., Kim S.D., Sohn D.W., Hong S.H., Lee J.Y., Hwang T.-K., Sung Y.C., Kim S.W. Transplantation of muscle-derived stem cells into the corpus cavernosumrestores erectile function in a rat model of cavernous nerve injury. Korean J. Urol. 2011;52:359–363.

30. Kovanecz I., Rivera S., Nolazco G., Vernet D., Segura D. Separate or combined treatments with daily sildenafil, molsidomine, or muscle-derived stem cells prevent erectile dysfunction in a rat model of cavernosal nerve damage. J. Sex. Med. 2012;9:2814–2826.

31. Kim S.J., Choi S.W., Lee J.Y., Hwang T-K., Kim S.W. Synergistic effect of mesenchymal stem cells infected with recombinant adenovirus expressing human BDNF on erectile function in a rat model of cavernous nerve injury. Korean J. Urol. 2012;53:726–732.

32. Fandel T.M., Albersen M., Lin G., Qiu X., Ning H., Banie L., Lue T.F., Lin C.-S. Recruitment of intracavernously injected adipose-derived stem cells to the major pelvic ganglion improves erectile function in a rat model of cavernous nerve injury. Eur. Urol. 2012;61:201–210.

33. Piao S., Kim I.G., Lee J.Y. Therapeutic effect of adipose-derived stem cells and BDNF-immobilized PLGA membrane in a rat model of cavernous nerve injury. J. Sex. Med. 2012;9:1968–1979.

34. Jeong H.H., Piao S., Ha J.N., Lee J.Y. Combined therapeutic effect of udenafil and adipose-derived stem cell (ADSC) brain-derived neurotrophic factor (BDNF)-membrane system in a rat model of cavernous nerve injury. Urology. 2013;81:1108.e1107–1108.e1114.

35. Kim I.G., Piao S. Effect of an adipose-derived stemcell and nerve growth factor-incorporated hydrogel on recovery of erectile function in a rat model of cavernous nerve injury. Tissue Eng. A. 2013;19:14–23.

36. You D., Jang M.J., Lee J., Jeong I.G. Periprostatic implantation of human bone marrow-derived mesenchymal stem cells potentiates recovery of erectile function by intracavernosal injection in a rat model of cavernous nerve injury. Urology. 2013;81:104–110.

37. You D., Jang M.J., Lee J., Suh N. Comparative analysis of periprostatic implantation and intracavernosal injection of human adipose tissue-derived stem cells for erectile function recovery in a rat model of cavernous nerve injury. Prostate. 2013;73:278–286.

38. Choi W.Y., Jeon H.G., Chung Y. Isolation and characterization of novel highly proliferative human CD34/CD73-double-positive testis-derived stem cells for cell therapy. Stem Cells Dev. 2013;22:2158–2173.

39. Ying C., Yang M., Zheng X., Hu W., Wang X. Effects of intracavernous injection of adipose-derived stem cells on cavernous nerve regeneration in a rat model. Cell. Mol. Neurobiol. 2013;33:233–240.

40. Ying C., Hu W., Cheng B., Yang M., Zheng X., Wang X. Erectile function restoration after repair of resected cavernous nerves by adipose-derived stem cells combined with autologous vein graft in rats. Cell. Mol. Neurobiol. 2014;34:393–402.

41. Hwan L.S., Gul K.I. Combined effects of brain-derived neurotrophic factor immobilized poly-lactic-co-glycolic acidmembrane with human adipose-derived stemcells and basic fibroblast growth factor hydrogel on recovery of erectile dysfunction. Tissue Eng. A. 2014;20:2446–2454.

42. Ryu J.-K., Kim D.-H. Intracavernous delivery of clonal mesenchymal stem cells restores erectile function in a mouse model of cavernous nerve injury. J. Sex. Med. 2014;11:411–423.

43. Qiu X., Villalta J., Ferretti L. Effects of intravenous injection of adiposederived stem cells in a rat model of radiation therapy-induced erectile dysfunction. J. Sex. Med. 2012;9:1834–1841.

44. Bivalacqua T.J., Deng W., Kendirci M. Mesenchymal stem cells alone or ex vivo gene modified with endothelial nitric oxide synthase reverse age-associated erectile dysfunctio. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2007;292:1278–1290.

45. Nolazco G., Kovanecz I., Vernet D., Gelfand R.A., Tsao J., Ferrini M.G., Magee T., Rajfer J., Gonzalez-Cadavid N.F. Effect of muscle-derived stem cells on the restoration of corpora cavernosa smooth muscle and erectile function in the aged rat. BJU Int. 2008;101:1156–1164.

46. Abdel Aziz M.T., El-Haggar S., Mostafa T., Atta H., Fouad H., Mahfouz S., Rashed L., Sabry D., Senbel A., Ali G.A. Effect ofmesenchymal stemcell penile transplantation on erectile signaling of aged rats. Andrologia. 2010;42:187–192.

47. Gou X., He W.Y., Xiao M.Z., Qiu M., Wang M., Deng Y.Z., Liu C.D., Tang Z.B., Li J., Chen Y. Transplantation of endothelial progenitor cells transfected with VEGF165 to restore erectile function in diabetic rats. Asian J. Androl. 2011;13:332–338.

48. Qiu X., Lin H., Wang Y., Yu W., Chen Y., Wang R., Dai Y. Intracavernous transplantation of bone marrow-derived mesenchymal stem cells restores erectile function of streptozocin-induced diabetic rats. J. Sex. Med. 2011;8:427–436.

49. Qiu X., Sun C., Yu W., Lin H. Combined strategy of mesenchymal stem cell injection with vascular endothelial growth factor gene therapy for the treatment of diabetes-associated erectile dysfunction. J. Androl. 2012;33:37–44.

50. Sun C., Lin H., Yu W., Neurotrophic effect of bone marrow mesenchymal stem cells for erectile dysfunction in diabetic rats. Int. J. Androl. 2012;35:601–607.

51. Nishimatsu H., Suzuki E., Kumano S. Adrenomedullin mediates adipose tissue-derived stem cell-induced restoration of erectile function in diabetic rats. J. Sex. Med. 2012;9:482–493.

52. He Y., He W., Qin G., Luo J., Xiao M. Transplantation KCNMA1 modified bone marrow-mesenchymal stem cell therapy for diabetes mellitus-induced erectile dysfunction. Andrologia. 2013:479–486.

53. Liu G., Sun X., Bian J. Correction of diabetic erectile dysfunction with adipose derived stem cells modified with the vascular endothelial growth factor gene in a rodent diabetic model. PLoS ONE. 2013:8 с.

54. Ouyang B., Sun X., Han D. Human urine-derived stem cells alone or genetically-modified with FGF2 improve type 2 diabetic erectile dysfunction in a rat model. PLoS ONE. 2014;3:92825 e.

55. Ryu J.-K., Tumurbaatar M., Jin H.-R. Intracavernous delivery of freshly isolated stromal vascular fraction rescues erectile function by enhancing endothelial regeneration in the streptozotocin-induced diabetic mouse. J. Sex. Med. 2012;9:3051–3065.

56. Das N.D., Song K.-M. Xenogenic transplantation of human breast adiposederived stromal vascular fraction enhances recovery of erectile function in diabetic mice. Biol. Reprod. 2014:90.

57. Huang Y.-C., Ning H. The effect of intracavernous injection of adipose tissue-derived stem cells on hyperlipidemia-associated erectile dysfunction in a ratmodel. J. Sex.Med. 2010:7.

58. Ma L., Yang Y., Sikka S.C. Adipose tissue-derived stem cell-seeded small intestinal submucosa for tunica albuginea grafting and reconstruction. Proc. Natl. Acad. Sci. 2012;109:2090–2095.

59. Castiglione F., Hedlund P., Van der Aa F. Intratunical injection of human adipose tissue- derived stem cells prevents fibrosis and is associated with improved erectile function in a rat model of Peyronie's disease. Eur. Urol. 2013;63:551–560.

60. Gokce A., Abd Elmageed Z.Y., Lasker G.F. Adipose tissue-derived stem cell therapy for prevention and treatment of erectile dysfunction in a rat model of Peyronie's disease. Andrology. 2014;2:244–251.


Об авторах / Для корреспонденции


Автор для связи: М. В. Епифанова – научный сотрудник НИИ уронефрологии и репродуктивного здоровья человека Первого МГМУ им. И. М. Сеченова; e-mail: Epifanova_maya@mail.ru


Похожие статьи


Бионика Медиа