Рак предстательной железы (РПЖ) представляет собой одну из наиболее распространенных форм рака у мужчин, на данный момент уступая лишь еще одной форме «некожного» рака – раку легких [1].

Встречаемость РПЖ в европейских странах составляет 214 случаев на 1000 мужчин [2].

По данным статистики, в Российской Федерации число зарегистрированных случаев РПЖ в 2013 г. составило 31 569, тогда как в 2003 г. – 13 881 [3].

В настоящее время РПЖ занимает второе место по смертности среди онкологических больных [4]. Неуклонный рост числа пациентов с выявленным РПЖ, возможно, обусловлен двумя причинами: распространением самой патологии, а также возросшим уровнем диагностики [5].

За последнее десятилетие повысился уровень осведомленности населения о широко применяемом и доступном скрининг-тесте РПЖ – определении содержания простатспецифического антигена (ПСА) в сыворотке крови, который позволяет как на ранних, так и на поздних этапах диагностировать патологию [6]. Кроме того, недавно появились новые комбинации методов диагностики: определение ПСА крови c трансректальным ультразвуковым исследованием (ТРУЗИ) и биопсией железы, измерение концентрации ПСА3 в осадке мочи [7] и выявление химерного гена TMPRSS2-ERG [8], применение которых позволяет начинать лечение на ранней стадии заболевания [9, 10].

Стремительно развиваются и методы лечения РПЖ. К новым технологиям относят криоаблацию и аблацию предстательной железы (ПЖ) с помощью высокоинтенсивного сфокусированного ультразвука (HIFU), робот-ассистированную операцию, брахитерапию, дистанционную лучевую терапию. При этом ведущим способом лечения локализованного РПЖ (стадии Т1–Т2, Nx–N0, M0) остается радикальная простатэктомия (РПЭ). Данную процедуру относят к оптимальному и рекомендованному методу хирургического лечения, обеспечивающему ожидаемую продолжительность жизни более 10 лет [11].

Несмотря на все преимущества современных малоинвазивных методов лечения РПЖ, до 68–70% пациентов после проведенной терапии отмечают значительное снижение качества жизни, во многом акцентируя внимание на сексуальной дисфункции [12, 13], которая беспокоит даже больше, чем другая немаловажная проблема – недержание мочи [14].

Широко распространенный термин «переживший рак» («cancer survivor»), довольно часто упоминающийся в западной литературе, в последнее время заменяется другим, который в большей степени способен охарактеризовать состояние больных РПЖ, – «жертва рака» («cancer victim»). Новый термин отражает тот факт, что пациенты не только живут с раком, но и должны быть готовыми к возможным будущим проблемам, необходимости долгосрочного наблюдения у врача, ограничению привычных для пациента физической, когнитивной, сексуальной активности [15].

В настоящее время существует несколько предположений, объясняющих развитие эректильной дисфункции (ЭД) после РПЭ. К ним относятся повреждение кавернозных нервов, расположенных достаточно близко к капсуле предстательной железы; травма сосудов (например, лигирование добавочной срамной артерии); повреждение близлежащих структур; местные воспалительные процессы, обусловленные хирургическими манипуляциями или являющиеся следствием лучевой терапии. В конечном итоге нарастающая гипоксия кавернозной гладкомышечной ткани ведет к ее фиброзу и апоптозу клеток [1].

Однако стоит признать, что даже при сохранении нервов после проведения нервосберегающей РПЭ эректильная дисфункция развивается у большинства пациентов в течение последующих 18–24 мес. [16]. За это время происходит регенерация кавернозных нервов, сосудов, эпителия, которые в ходе манипуляций были подвергнуты комбинированному повреждению из-за растяжения, электротравм и других воздействий. Наряду с регенеративными процессами в нервных волокнах реализуется и каскад дегенеративных реакций в области повреждения, именуемых Валлеровой дегенерацией, которая начинается спустя небольшой промежуток времени после операции и представляет собой дегенерацию аксоплазмы и аксолеммы до формирования аксональных и миелиновых «отломков» [17]. Образующийся клеточный дебрис фагоцитируется не только Шванновскими клетками, но и макрофагами, которые мигрируют к месту повреждения в результате воспалительной реакции, координируемой резидентными макрофагами. В результате запуска воспалительных каскадных сигналов происходит выброс массы хемоаттрактантов как в месте повреждения, так и в телах нейронов поврежденных волокон в соответствующих ганглиях [18]. Эта реакция вовлекает весь нерв и тем самым причиняет вред изначально здоровым волокнам [17, 19].

Второй возможной причиной ЭД после проведения нервосберегающей операции является нейропраксис кавернозного нерва – это состояние, при котором происходит снижение нейрональной проводимости в отсутствие структурных изменений. В результате запускается каскад дегенеративных изменений, приводящий к снижению артериального кровотока в половом члене, а хроническое отсутствие эрекции индуцирует долгосрочную интракорпоральную гипоксию, что обусловливает апоптоз корпоральных гладкомышечных клеток и усиленное отложение коллагеновых волокон в межклеточном пространстве. Дисбаланс между числом корпоральных гладкомышечных клеток и волокон коллагена приводит к облитерирующей дисфункции полового члена и увеличению венозной утечки у таких пациентов [20].

Для изучения механизмов возникновения ЭД после операции разработано несколько животных моделей повреждения кавернозных нервов (перерезка, заморозка, разрыв или демиелинизация) [21]. Самой распространенной и общепризнанной моделью для изучения ЭД после РПЭ на текущий момент является непосредственное повреждение кавернозного нерва [22, 23].

Среди специалистов не существует единого мнения об идеальной схеме реабилитации пациентов с ЭД после РПЭ. При этом многие эксперты сексуального здоровья мужчин сходятся в одном: лечение необходимо начинать как можно раньше, чтобы защитить и/или предотвратить повреждение эндотелия и гладкой мускулатуры [5].

В настоящее время препаратом первой линии терапии для лечения ЭД после нервосберегающей РПЭ являются ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ-5). Следует отметить, что ингибиторы ФДЭ-5 имеют высокую себестоимость, а терапия проводится в течение длительного времени, в результате чего большинство пациентов отказываются от дальнейшего приема препаратов. Главной причиной отказа от использования ингибиторов ФДЭ-5 служит отсутствие эффекта у 74–83% мужчин [24].

Следующим этапом лечения служит интракавернозное введение вазоактивных лекарственных средств (синтетические аналоги естественного простагландина Е1 [ПГЕ1]) в качестве монотерапии или в комбинации с папаверином и/или фентоламином, а также использование вакуумных устройств для эрекции. Несмотря на эффективность вазоактивных препаратов, которая достигает 65–70%, большая часть пациентов отказываются от данного способа из-за неудобств, связанных с введением лекарственного препарата, страха от самой процедуры, возможных осложнений [25]. Вакуумные устройства для эрекции эффективны при раннем использовании в послеоперационном периоде, так как способствуют сохранению длины и формы полового члена. В то же время длительное применение подобных устройств может спровоцировать фиброз/склероз гладкой мускулатуры из-за ишемии, ацидоза и отсутствия миорелаксации [26].

При низкой эффективности всех вышеперечисленных методов фармакотерапии и/или в случае предпочтения пациентом решения проблемы на длительный срок рассматривается хирургическая имплантация протезов полового члена. Однако некоторые пациенты отказываются от нее по ряду причин: высокая стоимость, риск поломки из-за сложности используемых современных моделей, отсутствие тумесценции головки полового члена [27].

Таким образом, в связи с описанными выше недостатками известных методов восстановления ЭД у пациентов после РПЭ поиск новых подходов к лечению остается весьма актуальной и злободневной проблемой.

За последние десять лет наблюдается значительный интерес к совершенно новому направлению – применению технологий регенеративной медицины, основанных на использовании различных клеточных продуктов [28, 29].

Самым известным и хорошо изученным типом клеток, используемых в урологии, являются мультипотентные мезенхимальные стромальные клетки костного мозга (МСК) [30].

Подкожная жировая клетчатка рассматривается как альтернатива костному мозгу, так как тоже служит источником стволовых клеток. При этом жировую ткань просто получить в больших количествах при помощи стандартной процедуры липосакции [31]. Методика получения МСК жировой ткани, называемых стволовыми клетками жировой ткани (Adipose-derived stem cells – ADSC), хорошо известна. Выделенные клетки могут быть размножены в культуре и в последующем использованы в качестве аллогенного или аутогенного клеточного продукта [32].

В отличие от костного мозга жировая ткань содержит не только большее количество МСК на единицу объема, но и другие типы клеток (эндотелиальные клетки, перициты, фибробласты, макрофаги, лимфоциты, гладкомышечные клетки) [33]. Гетерогенную фракцию, выделенную из липоаспирата с использованием ферментативной обработки коллагеназой и очищенную от стромы и адипоцитов, называют регенеративными клетками жировой ткани (Adipose-Derived Regenerative Cell – ADRC), или стромально-васкулярной фракцией (СВФ) [34]. Стромально-васкулярная фракция обладает мощным регенераторным потенциалом, нейропротективным и противовоспалительным эффектами [33]. В исследованиях in vitro установлено, что МСК, входящие в состав СВФ, могут дифференцироваться не только в клетки мезодермального происхождения (адипоциты, фиброциты, миоциты, остеоциты, хондроциты) но и, например, в нейроны, кардиомиоциты, гепатоциты, эндокринные панкреатические и эндотелиальные клетки [34]. Также клетки СВФ синтезируют массу факторов роста: сосудистый эндотелиальный фактор роста (vascular endothelial growth factor – VEGF), трансформирующий фактор роста (transforming growth factor – TGF), фактор роста гепатоцитов (hepatocyte growth factor/scatter factor – HGF) [35], тромбоцитарный фактор роста (platelet-derived growth factor – PDGF), фактор роста плаценты (placental growth factor – PlGF) и основной фактор роста фибробластов (basic fibroblast growth factor – bFGF) в высоких концентрациях. Таким образом, СВФ представляет собой идеальный материал для стимуляции регенерации тканей, особенно ишемизированных [36].

К сожалению, в нашей стране и за рубежом проводится мало исследований, посвященных изучению возможности использования клеточных технологий для восстановления эректильной функции после РПЭ.

В 2015 г. в Южной Корее выполнено доклиническое исследование на 40 самцах крыс. В трех группах проведено моделирование ЭД путем двустороннего повреждения кавернозных нервов (как при РПЭ), после чего животным однократно интракавернозно вводили фосфатно-солевой буфер (контроль), СВФ или ADSC. Четвертой группе выполняли ложную операцию: лапаротомию без повреждения нервов. Данное исследование позволило не только оценить эффективность и безопасность аутогенных ADSC, но и сравнить действие СВФ с ADSC. Главным диагностическим критерием стало отношение максимального интракавернозного давления (ICPmax) к среднему артериальному давлению (MAP). Показано, что введение СВФ (ICPmax/MAP 0,36±0,06; p=0,035) и ADSC (ICPmax/MAP 0,35±0,04, p=0,052) приводило к значительному улучшению эректильной функции по сравнению с контрольной группой (ICPmax/MA 0,18). В группе с ложной операцией отношение ICPmax/MAP составило 0,56 (р<0,001 по сравнению с экспериментальными группами). Следует отметить, что эффект СВФ и ADSC оказался приблизительно равным [37]. Следовательно, во избежание риска контаминации, генетической трансформации и спонтанной дифференцировки клеток приоритет отдается некультивируемому клеточному продукту – аутогенной СВФ как более простому и безопасному способу использования регенеративных клеток и клеток-предшественников, полученных из жировой ткани [31, 37].

Группой ученых из Дании в 2016 г. проведено клиническое исследование. В исследование были отобраны 17 пациентов с эректильной дисфункцией после проведенной РПЭ, кроме того, 6 из них отметили недержание мочи. Оценена безопасность и эффективность применения СВФ при однократном интракавернозном введении. Никаких сообщений о серьезных побочных явлениях и реакциях не было. Два пациента отметили кратковременное покраснение и припухлость полового члена в местах инъекций СВФ; в 1 наблюдении имела место гематома мошонки и полового члена; 2 пациента сообщили о боли в области живота и неприятные ощущения в течение 2–6 дней после липосакции. В результате 8 из 17 мужчин восстановили эректильную функцию и смогли выполнять полноценный половой акт. Были сделаны выводы о возможности восстановления спонтанной эрекции без использования лекарственных препаратов и протезирования полового члена. На данный момент группа ученых приступила ко второй фазе клинического исследования [38].

На базе Сеченовского Университета совместно с ФГБУ «ЦКБ с поликлиникой» было проведено клиническое исследование (NCT02472431), в ходе которого были подтверждены безопасность и эффективность применения СВФ в лечении ЭД. В исследовании приняли участие 12 мужчин с васкулогенной ЭД. Стромально-васкулярную фракцию получали на аппарате Celution 800/CRS System («Cytori Therapeutics Inc»). Полученную суспензию клеток в объеме 4,0 вводили однократно интракавернозно. Каких-либо нежелательных явлений и реакций зарегистрировано не было. Через 6 мес. у всех пациентов наблюдалось значительное улучшение эректильной функции [39, 40].

Другим перспективным методом лечения ЭД после РПЭ является использование аутоплазмы, обогащенной тромбоцитарными факторами роста (АОТ). Концентрация тромбоцитов в АОТ выше, чем в периферической крови в физиологических условиях [41].

Сами тромбоциты служат источником факторов роста (TGF-β, эпидермальный фактор роста [EGF], инсулиноподобный фактор роста 1 [IGF-1], HGF); факторов ангиогенеза (тромбоцитарный фактор роста [PDGF], VEGF, фактором роста фибробластов [FGF]); адгезивных белков (фактор фон Виллебранда, фибриноген, тромбоспондин-1, тромбоспондин-2, ламинин-8), хемокинов (CCL5 (RANTES), CCL-3 [MIP-1a], CCL-2 [MCP-1], CCL-7 [MCP-3], CXCL8 [IL-8], CXCL2 [MIP-2], CXCL6 [LIX], CXCL-1 [GRO-a], CXCL5 [ENA-78], CXCL-12 [SDF-1a], CXCL4 [PF4]), факторов свертывания крови и их ингибиторов (фактор V, фактор IX, антитромбин, фактор S, протеаза nexin-1, протеаза nexin-2, ингибитор пути тканевого фактора), интегральных мембранных белков (aIIb3, GPIba-IX-V, GPVI, TLT-1, p-селектин) и иммунных медиаторов (предшественник комплемента C3, предшественник комплемента C4, фактор D, фактор H, ингибитор C1, IgG) [42].

При контакте тромбоцитов с обнаженным эндотелием в ранах или поврежденных тканях происходит высвобождение этих факторов, которые начинают работать в синергизме с механизмами восстановления тканей, такими как хемотаксис, пролиферация клеток, ангиогенез, ремоделирование внеклеточного матрикса [43]. Исходя из этого, была сформулирована гипотеза, будто повышение концентрации тромбоцитов в поврежденной ткани приводит к высвобождению биологически активных факторов и вследствие этого – к улучшению процесса заживления [44].

Одной из привлекательных сторон в применении АОТ являются низкая стоимость и простота ее получения. Для этого требуется оборудование, доступное почти в любой клинике. Однако цена услуги в коммерческих учреждениях увеличивается многократно [45].

Другой положительной стороной АОТ служит безопасность использования. В ряде исследований, направленных на оценку безопасности применения АОТ (в крупномасштабном исследовании на 2000 пациентах в кардиохирургии [46]; в продолжительном 5-летнем наблюдении в стоматологии [47]; в нескольких больших клинических исследованиях по лечению остеоартроза [48, 49]); возникновения нежелательных явлений и реакций зафиксировано не было.

K. San Sebastian и соавт. [50] подтвердили безопасность и эффективность применения АОТ в отношении пациентов с хроническими венозными язвами [50]. Отдельно следует отметить отсутствие влияния АОТ на спаечный процесс в брюшной полости после полостных операций, что было продемонстрировано в исследовании на крысах, в ходе которого интраоперационно при повреждении висцеральной и париетальной брюшины внутрибрюшинно вводили АОТ [51].

Проведен ряд экспериментальных и клинических работ по применению АОТ для восстановления эректильной функции.

C. Wu и соавт. [23] в доклиническом исследовании показали эффективность активированной АОТ при ЭД.

В эксперименте 24 животных были случайным образом разделены на три равные группы: контрольная, с механическим повреждением кавернозного нерва, с механическим повреждением кавернозного нерва и однократным интракавернозным введением активированной АОТ в объеме 200 мкл. Всем крысам была выполнена нижняя срединная лапаротомия. В контрольной группе дополнительных манипуляций не проводилось. Повреждение кавернозного нерва осуществлялось посредством двухминутного наложения зажимов. В результате было показано увеличение количества миелинизированных аксонов и восстановление эректильной функции самцов крыс после введения активированной АОТ.

В 2013 г. Y. Wu и соавт. провели экспериментальное исследование с использованием активированной и оптимизированной АОТ (c наибольшим количеством PDGF-AB) на крысиной модели с двусторонним повреждением кавернозных нервов путем наложения зажимов. После снятия зажимов однократно выполнялись интракавернозные инъекции активированной или оптимизированной АОТ в объеме 200 мкл соответственно. Контрольной группе интракавернозно был введен раствор натрия хлорида. По данным иммуногистохимического исследования, отмечено статистически значимое увеличение числа жизнеспособных нервных волокон в группах АОТ и оптимизированной АОТ по сравнению с контрольной группой (p<0,05). Также установлено достоверное (p<0,05) повышение интракавернозного давления (ICP) по сравнению с группой контроля, после введения АОТ (35±5%) и оптимизированной АОТ (47±3%) [52].

На базе НИИ уронефрологии и репродуктивного здоровья человека в 2013–2015 гг. проведено клиническое исследование по применению АОТ в различных модификациях с оценкой безопасности и эффективности при лечении васкулогенной ЭД. Пациентов (n=75) разделили на три группы по методу лечения: АОТ, активированная 10%-ным раствором хлорида кальция (n=30); активированная АОТ в комбинации с ингибиторами ФДЭ-5 (n=30); неактивированная АОТ (n=15). Инъекции АОТ осуществлялись интракавернозно под белочную оболочку в основание полового члена и в седалищно-пещеристые мышцы. Процедуру проводили 3 раза с интервалом в 1 неделю. Во всех группах пациентов отмечено улучшение эректильной функции [53, 54], что дает основание расширить показания к применению данного метода лечения.

В 2016 г. на базе клиники Мэйо (США) открыт набор пациентов в клиническое исследование по оценке эффективности интраоперационного введения АОТ в нервно-сосудистые пучки во время выполнения РПЭ (NCT02957149). Промежуточные результаты еще не опубликованы [55].

Таким образом, положительные результаты доклинических и клинических исследований по применению аутологичной СВФ и АОТ подтверждают эффективность и безопасность их применения в различных областях медицины. С учетом приведенных данных актуальным представляется применение новых подходов к восстановлению эректильной функции у пациентов после РПЭ. Это позволит расширить арсенал существующих методов лечения и улучшить качество жизни данной группы пациентов.

В перспективе планируется проведение клинического исследования по оценке безопасности и эффективности применения СВФ и АОТ в лечении ЭД у пациентов после радикальной простатэктомии.